華法林抗凝治療的中國專家共識

1、華法林抗凝治療的中國專家共識血栓栓塞性疾病的長期抗凝治療一直是臨床中的重要問題。盡管新型抗凝藥物研發(fā)取得了重要的進展，并已經(jīng)或即將上市，但是華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的一級和二級預(yù)防、心房顫動血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等。1華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，目前全球有數(shù)百萬患者在使用華法林。非瓣膜病心房顫動研究薈萃分析顯示2,華法林可使卒中的相對危險度降低64%,全因死亡率顯著降低26%。但是，華法林在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10%。3導(dǎo)致華法林在臨床中治療率較低的原因包括

2、：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實驗室監(jiān)測等。但是，更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險，而對華法林抗凝作用的重要性認(rèn)識不足。由于特殊的藥理特性使得華法林的使用具有很多特殊性。國內(nèi)臨床醫(yī)生對于如何應(yīng)用華法林存在很多顧慮和誤區(qū)，例如，如何選擇適應(yīng)證、平衡獲益和風(fēng)險、劑量的選擇與調(diào)整、INR異常升高的處理、如何處理與抗血小板聯(lián)合使用以及圍手術(shù)期的處理等實際問題。為此,中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會組織制訂了華法林臨床應(yīng)用的專家共識，以推廣和規(guī)范華法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致殘率。1華法林的藥理作用機制凝血因子n、口、ix、x需經(jīng)過丫-竣化后才能具有生物活性

3、，而這一過程需要維生素K參與。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2,3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用（圖1）。1竣基化能夠促進凝血因子結(jié)合到磷脂表面，進而加速血液凝固。此外，華法林還因可抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的竣化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗。香豆素類藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的竣化作用，可能導(dǎo)致孕期服用華法林的胎兒骨質(zhì)異常。圖1.華法林的作用機制及代謝酶。華法林S異構(gòu)體抑制維生素K氧化還原酶（VKOR,華法林S異構(gòu)體主要通過CYP2C9弋謝。2華法林的藥物動力學(xué)及藥代學(xué)華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)

4、體的混合物（圖1）。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36-42小時，在血液循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），在肝臟中兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。2.1 遺傳因素達(dá)到同一INR水平，白種人和中國人對華法林的耐受劑量明顯不同，主要遺傳因素包括：（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素P4502C9和VKORC某些位點的多態(tài)性可導(dǎo)致對華法林的需求量減少，4,5還可能與副作用增加有關(guān)。2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對肝

5、臟受體的親和力改變有關(guān)。（3）凝血因子的基因突變。2.2 環(huán)境因素藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動力學(xué)。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應(yīng)加強監(jiān)測INR。S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。保泰松、磺口比酮、甲硝吵及磺胺甲氧喀咤抑制S-華法林異構(gòu)體代謝，均可明顯增強華法林對PT的作用。而西咪替丁和奧美拉吵抑制R-華法林異構(gòu)體的清除，僅輕度增強華法林對PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構(gòu)體代謝清除的強抑制劑，可以增強華法林的抗凝作用。增強肝臟對華法林清除的藥物如巴比妥、利福平、卡馬西平可抑制其抗凝作

6、用。長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產(chǎn)生影響。與華法林相互作用的常見藥物和食物見附表1。6飲食中攝入的維生素K是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入，發(fā)生明顯變化時應(yīng)該加強監(jiān)測。服用華法林的患者，應(yīng)避免與非管體抗炎類藥物同時服用，包括環(huán)氧合酶一2選擇性非管體抗炎類藥物和某些抗生素。避免與抗血小板藥物同時服用，除非獲益大于出血危險，如急性冠脈綜合征患者或近期置入支架的患者?？梢杂绊懭A法林作用的疾病包括：長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。3華法

7、林的劑量和監(jiān)測華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（prothrombintime,PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在華法林治療最初幾天內(nèi)，PT主要反映半衰期為6小時的凝血因子VII的減少。隨后，PT主要反映凝血因子X和因子II的減少。華法林抗凝強度的評價采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）,INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過ISI校正后計算得到的。因此，不同實驗室測定的INR可以比較。3.1 抗凝強度華法林最佳的抗凝強度為INR2.0-3.0,此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強度IN

8、R<2.0的抗凝治療。在VTE和心房顫動患者進行的低強度抗凝與標(biāo)準(zhǔn)強度抗凝比較的臨床隨機對照研究很少。大規(guī)模的病例對照研究提示INR<2.0時房顫并發(fā)卒中的危險明顯增加。本文中除特殊說明，華法林的強度均為INR目標(biāo)范圍2.0-3.0。3.2 初始劑量隨華法林劑量不同大約口服27天后出現(xiàn)抗凝作用。美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療指南第9版（ACCP9建議7,對于較為健康的門診患者，華法林初始劑量10mg,兩天后根據(jù)INR調(diào)整劑量，主要來源于VTE的治療研究。與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人。中國人心房顫動的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3m

9、s83.2.1 為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動）而在門診用藥時，由于院外監(jiān)測不方便，為保證安全性，也不建議給負(fù)荷劑量。3.2.2 建議中國人的初始劑量為13mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和3mg）,可在24周達(dá)到目標(biāo)范圍。3.2.3 某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。3.2.4如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2天以上時，停用普通肝素或低分子肝素。國內(nèi)外已經(jīng)將測定

10、華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是P4502C9和VKORC1美國FDA也于2008年對華法林的說明書進行了更新，建議可通過基因多態(tài)性檢測來幫助進行初始劑量的選擇?；蚨鄳B(tài)性只能解釋30-60%的華法林個體差異，9還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來選擇合適的劑量。目前，國外指南還不推薦對所有服用華法林的患者常規(guī)進行基因檢測來決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于華法利劑量的調(diào)整。3.3 劑量調(diào)整3.3.1 治療過程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會使INR波動。3.3.2 如果INR連續(xù)測得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原。3.

11、3.3 華法林劑量調(diào)整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。3.3.4 INR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20%,調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。3.3.5 如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標(biāo)范圍上下0.5,可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR,可數(shù)天或1-2周。3.4 監(jiān)測頻率治療監(jiān)測的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險和醫(yī)療條件。3.4.1住院患者口服華法林2-3天后開始每日或隔日監(jiān)測INR,直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天支1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。3.4.2 門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測一次

12、，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測一次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測頻率直到劑量再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強監(jiān)測。長期服用華法林患者INR的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥藥物、飲食調(diào)整等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測一次INR。103.5 INR異常和/或出血時的處理INR升高超過治療范圍，根據(jù)升高程度及患者出血危險采取不同的方法（表1）。服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強監(jiān)測?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先應(yīng)該立即停藥，輸凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，還需

13、要靜脈注射維生素K1510mg當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機械性心臟瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者）時，長期治療非常困難。可以考慮以下兩種方法：（1）找出并治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來治療導(dǎo)致出血的病因（如積極的抗?jié)冎委煟?，或者在合適的患者改用抗血小板藥物。3.6 不良反應(yīng)3.6.1 出血抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險，因此在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險進行評估，并確定相應(yīng)的治療方案。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華

14、法林目標(biāo)為INR2-3時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.40%至3.40%,顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4%-0.8%。11出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。ATRIA注冊研究中，房顫患者服用華法林顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.58%,未抗凝治療的患者為0.32%。服用華法林患者的出血風(fēng)險與抗凝強度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝和是否監(jiān)測凝血有關(guān)。此外，與患者相關(guān)的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評估方法

15、應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLEW分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評分為02分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分3分時提示患者出血風(fēng)險增高。12值得注意的是，出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證。對于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，并需加強監(jiān)測。服用華法林的患者，應(yīng)該定期綜合評估血栓栓塞的風(fēng)險和出血風(fēng)險。3.6.2 非出血不良反應(yīng)除了出血外，華法林還有罕見的不良反應(yīng)：急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可能與蛋白c和蛋白S缺

16、乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。4抗凝治療的管理雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測都比較繁瑣，但通過專業(yè)門診對病人隨訪和教育并進行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。因此，建議在有條件的醫(yī)院建立專業(yè)門診，加強對長期服用抗凝治療患者的抗凝管理。按要求監(jiān)測INR是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施。目前我國患者的INR檢測主要在醫(yī)院中心實驗室完成，因流程較為復(fù)雜、等候時間較長、需使用靜脈血標(biāo)本，在一定程度上影響了患者的依從性。我國已開始引進INR即時檢測技術(shù)（point-of-caretest,POCT,只需一滴指血，可即時報告檢測結(jié)果，大大簡化了

17、抗凝治療的檢測流程，為INR的門診、急診快速檢測以及患者家庭監(jiān)測提供了便利。臨床研究顯示，與每月進行一次中心實驗室的檢測相比，服用華法林的患者應(yīng)用POCT進行家庭自我監(jiān)測至少同樣安全、有效。13/toc/nejm/363/17/應(yīng)該對患者進行系統(tǒng)的管理，將患者教育、系統(tǒng)INR監(jiān)測、隨訪和與患者良好的溝通融合起來。5華法林的臨床應(yīng)用5.1 預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥預(yù)防深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥的預(yù)防一般均采用起效快、半衰期短的靜脈或皮下注射抗凝藥物，便于圍術(shù)期應(yīng)用，但有些情況需要長期預(yù)防性治療時可以考慮用華法林與肝素或低分子肝素重疊后長期替代。例如，骨科關(guān)節(jié)

18、置換術(shù)后患者需延長預(yù)防，脊髓損傷后康復(fù)階段的患者，長期使用口服華法林抗凝應(yīng)該至少延長到損傷1周后。深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應(yīng)采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或璜達(dá)肝癸鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2天以上。長期治療的時間取決于出血危險和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險。通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個月，如果靜脈血栓栓塞癥的原因不清楚或者危險因素不能消除，則應(yīng)該考慮長期抗凝治療。所有長期抗凝治療的患者都應(yīng)該定期（每年）再評估血栓和出血危險。5.1.1 如果VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過性因素所致，推薦抗凝3個月。5.1.2 首次發(fā)生的VTE

19、,如果出血危險高，也建議抗凝治療3個月。5.1.3 復(fù)發(fā)的VTE,出血危險高的患者，應(yīng)該抗凝治療3個月；出血危險不高，應(yīng)該長期抗凝。5.1.4 首次發(fā)生的沒有原因的VTE,出血危險不高，應(yīng)長期抗凝。5.1.5 VTE合并活動性腫瘤的患者，出血危險不高，應(yīng)長期抗凝。5.1.6有血栓形成傾向和復(fù)發(fā)的患者抗凝治療時間也應(yīng)該延長，例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成，惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者，如因子5Leiden基因型為純合子、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。5.1.7 所有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTPH）患者，應(yīng)華法林終生治療。5.2 心臟瓣膜病心臟瓣膜病合并下列情況時應(yīng)給予華

20、法林抗凝：5.2.1 風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55mn已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者；5.2.2 風(fēng)濕性二尖瓣病合并心房顫動的患者或發(fā)生過栓塞的患者。5.2.3 原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者。5.2.4 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個月。5.2.5 植入人工機械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.0-3.0,而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5-3.5,植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.53.5。5.2.6植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)膜

21、炎的患者，應(yīng)該首先停用華法林，隨后評估患者是否需要進行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定、無禁忌癥和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。5.3 非瓣膜病心房顫動合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，在確定患者是否適于進行抗凝治療前應(yīng)評估其獲益風(fēng)險比，當(dāng)預(yù)防血栓栓塞事件的獲益超過出血性并發(fā)癥的風(fēng)險時方可啟動抗凝治療。非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險與其基線特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對患者進行危險分層是制定正確的抗凝治療策略的基礎(chǔ)7。目前CHADS坪分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具。隨著CHADS坪分

22、的增高，非瓣膜病房顫患者未來發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS坪分2分的房顫患者均應(yīng)進行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS坪分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。5.4 心腔內(nèi)血栓形成前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治療并沒有直接的臨床研究證據(jù)，基于觀察性研究和華法林聯(lián)合阿司匹林的臨床證據(jù)推薦華法林聯(lián)合抗血小板藥物，但是聯(lián)合治療時間應(yīng)該盡量短，即裸金屬支架后1個月，藥物涂層支架3-6個月。前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分?jǐn)?shù)V40%,心尖前壁運動異常）的患者：5.4.1未置入支架：前3個月應(yīng)用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75-100m

23、g/日。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。5.4.2 置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯口比格雷75mg/日）1個月。第2-3個月，應(yīng)用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個月。5.4.3置入藥物洗脫支架（DES：建議三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯口比格雷75mg/日）3至6個月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。6特殊情況下的治療6.1 外科圍手術(shù)期的處理臨床經(jīng)常會遇到長期服用華法林的患者需要進行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)。此時，患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險，應(yīng)綜合評估患者的血栓和出血危險。完全停止抗凝

24、治療將使血栓形成的風(fēng)險增加。正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時停藥，并應(yīng)用肝素進行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5天停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法。6.1.1 血栓栓塞風(fēng)險較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍（INR<1.5）;6.1.2 中度血栓栓塞風(fēng)險的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量UFH5000U皮下注射或預(yù)防劑量的LMW破下注射，術(shù)后再開始低劑量UFH（或LMWH與華法林重疊。6.1.3具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng)INR下降時（術(shù)前2日），開始全劑量U

25、FH或LMWHB療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用UFH至術(shù)前6小時停藥，或皮下注射UFHLMWH術(shù)前24小時停用。6.1.4 進行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2-3天停華法林。6.1.5 若INR>1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K,使INR盡快恢復(fù)正常。術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12-24小時重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72小時再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療，6.2 穩(wěn)定性冠心病口服華法林的患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應(yīng)用華法林進行二級預(yù)防至

26、少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。6.3 急性冠脈綜合征（ACS或冠狀動脈支架植入術(shù)后具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS接受PCI術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯口比格雷及阿司匹林?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險，具有可接受的獲益/風(fēng)險比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。對所有患者首先進行出血危險的評估，并盡量選擇裸金屬支架。當(dāng)華法林與氯口比格雷和或阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)加強凝血功能監(jiān)測，并將INR調(diào)控在6.4 -2.5之間。6.3.1擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4

27、周）進行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療A3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月）。6.3.2ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯口比格雷）。若患者出血風(fēng)險高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險較低而血栓栓塞風(fēng)險較高，三聯(lián)抗栓治療6個月;此后，應(yīng)用華法林與氯口比格雷(75mg,qd)或阿司匹林(75-100mg,qd)治療至1年，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨使用華法林抗凝治療。6.4 妊娠期間抗凝華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎

28、畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費用較高。妊娠期間有三種治療選擇：6.4.1妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；6.4.2 妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；6.4.3 妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。6.4.4 分娩前12小時停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5天，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險很高，應(yīng)該在最初3個月和后3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應(yīng)該控制在2.0-2.5,以減少對胚胎的影響。而對于植入

29、人工機械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林并嚴(yán)密監(jiān)測INR,因為普通肝素和低分子肝素的療效均不確切。歐洲指南認(rèn)為妊娠期間華法林的劑量如果不超過5mg/天，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險很低，可以應(yīng)用華法林直至孕36周。14ACCP9指南建議只有妊娠患者的血栓風(fēng)險極高時全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術(shù)或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6-12周時給予普通肝素或低分子肝素。此期間應(yīng)用華法林應(yīng)該每周監(jiān)測。妊娠期間VTE的預(yù)防和治療應(yīng)該給予LMWH但是分娩后可以給予華法林。6.5 癌癥患者癌癥患者發(fā)生VTE的危險比非腫瘤患者增加6倍，一旦發(fā)生VTE后癌癥患者的生存率明顯降低。癌癥患者發(fā)生

30、VTE的危險因素包括：靜脈血栓病史、不活動、激素治療、血管生長抑制劑治療等。住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術(shù)的危險來決策是否需要預(yù)防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險因素，無需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包括華法林。實體腫瘤伴有VTE危險因素且出血危險不高的患者建議給予預(yù)防劑量的LMWH或肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選LMWHB療,如不能使用LMWH應(yīng)該給予華法林治療。治療時間至少3個月，如果出血危險不高，應(yīng)該更長期治療。6.6 出血性腦卒中后的治療對于有顱內(nèi)出血病史的患者，如果有口服華法林的適應(yīng)證是否能夠安全治療是臨床中難以決策的問題。參考國外指南如下建議：6.6.2 如果患者有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長期應(yīng)用抗栓治療來預(yù)防缺血性卒中，6