核醫(yī)放射性藥品審查基準

1、核醫(yī)放射性藥品審查基準第一章通論為確保上市核醫(yī)放射性藥品的品質(zhì)、安全性及有效性，並使查驗登記檢送資料時有所依據(jù)，特訂定核醫(yī)放射性藥品審查基準。一本基準所稱核醫(yī)放射性藥品係指符合藥事法第六條之藥品定義，以具有放射活度之物質(zhì)使用於人體內(nèi)，經(jīng)體內(nèi)分佈之後，可被用來診斷、監(jiān)測、治療或緩解疾病等具醫(yī)療效能之藥品或生物製劑。二核醫(yī)放射性藥品應符合藥事法及相關規(guī)範之管理，如：優(yōu)良藥品製造規(guī)範、藥品優(yōu)良臨床試驗規(guī)範、藥品非臨床試驗優(yōu)良操作規(guī)範、藥品非臨床試驗安全性規(guī)範等。有關放射性物質(zhì)之輸出入、運送、處理及貯存，應符合國內(nèi)相關主管機關管理法規(guī)。含有放射性物質(zhì)的生物製劑，則並應符合生物製劑相關法規(guī)的要求。三核醫(yī)

2、放射性藥品於查驗登記所檢附的各項資料，應由合乎相關基準的試驗獲得，或參考已發(fā)表的文獻，及由模式推估及數(shù)據(jù)分析等其他方式而獲得。四一般診斷用核醫(yī)放射性藥品之安全性評估，可考慮其不同於一般化學醫(yī)藥品之毒性試驗，但對該藥品輻射劑量(radiation dosimetry)仍應作適當評估。五核醫(yī)放射性藥品品質(zhì)與安定性的評估要項，包括：藥品類屬、藥品技術檔案及藥品安定性試驗報告，另須檢附國外採用證明或處方依據(jù)等相關資料。 (參考本基準第二章 )六診斷用核醫(yī)放射性藥品的非臨床毒理安全性試驗，應依所宣稱的藥品安全性分級來進行。(參考本基準第三章)七核醫(yī)放射性藥品的臨床安全性與有效性，雖然並不完全是針對某一種

3、或某一類特定的疾病，但是仍應針對所宣稱適應癥，提供正確及有效之臨床試驗資料。 (參考本基準第四章 )八申請查驗登記應檢送之文件資料請參考附表，並依資料分類裝訂成冊。第二章核醫(yī)放射性藥品之品質(zhì)與安定性核醫(yī)放射性藥品之品質(zhì)與安定性資料包括：藥品類屬、藥品技術檔案、藥品安定性試驗報告、國外採用證明等。一藥品類屬：(一) 醫(yī)用放射性同位素發(fā)生器：係指放射性同位素母核種與子核種經(jīng)一定分離步驟後，方可提供放射性子核種進行核醫(yī)放射性藥品之調(diào)劑或標識，如： 99mTc 放射性同位素發(fā)生器。(二) 標識前驅(qū)劑：係指製備後，即可提供放射性核種進行核醫(yī)放射性藥品之調(diào)劑或標識，如：111InCl3標識前驅(qū)劑。(三)

4、放射性即用製劑：係指已製備好可立即使用之核醫(yī)放射性藥品，如： 201TlCl 心臟造影劑。(四) 非放射性即用套組：係指該成品經(jīng)放射性同位素之標識及時調(diào)劑後，方為核醫(yī)放射性藥品，如：MDP 骨骼造影劑。(五) 其他類核醫(yī)放射性藥品。二藥品技術檔案：(一) 起源、發(fā)現(xiàn)之經(jīng)過或國外使用情形：係指核醫(yī)放射性藥品的研究背景、參考文獻、使用情形及與其他藥品之比較等。(二) 物理及化學性質(zhì)、檢驗方法及規(guī)格：係指該醫(yī)放射性藥品所使用成份之物理化學的性狀、檢驗規(guī)格方法及檢驗成績書(包括原料及成品) 等資料。同時應對所使用的放射性同位素，註明核種名稱、核種純度、核種能譜、比放射活度等；並對所使用的放射性同位素標

5、識化合物，註明供應者、合成方法、標識方法、純度、標識位置及經(jīng)時安定性等。(三) 與所附成品檢驗成績書同批號之完整批次紀錄，或製造管制標準書。(四) 申請無菌製劑查驗登記，應檢附無菌製劑滅菌及無菌充填確效之書面作業(yè)程序及報告資料。(依本署衛(wèi)署藥字第84023490 號公告 )三 藥品安定性試驗書面作業(yè)程序及其檢驗報告：( 參考本署衛(wèi)署藥字第597181 號公告，或衛(wèi)署藥字第87041838 公告 )(一) 核醫(yī)放射性藥品之藥品安定性試驗報告，一般須包括該藥品之三批次經(jīng)時安定性及有效期限的評估數(shù)據(jù)。(二) 若為短半衰期核種(如：正子放射製劑) 的核醫(yī)放射性藥品，其安定性試驗報告，應以具科學意義並能

6、合理顯示藥品品質(zhì)為均勻穩(wěn)定之評估試驗取代。亦可依據(jù)該藥品製備系統(tǒng)的線上管制紀錄(online control records) 加以分析確認。四國外採用證明：輸入核醫(yī)放射性藥品應依本署衛(wèi)署藥字第87010820 號公告規(guī)定，檢附國外採用證明。第三章診斷用核醫(yī)放射性藥品之毒理與安全性核醫(yī)放射性藥品之毒理及安全性資料，應能作為決定使用劑量及安全性分級之參考。一診斷用核醫(yī)放射性藥品依其組成成分及使用劑量的安全性分為三級：(一) 第一級核醫(yī)放射性藥品：1 該核醫(yī)放射性藥品的組成成分為一般化學物質(zhì)，且其放射活度僅限於示蹤劑量，不足以引起任何明顯的藥理反應。2 該類藥品的劑量範圍試驗(dosing ran

7、ging study) ，一般可以免除；其輻射劑量範圍下限可由數(shù)學或物理的模式推估，上限則以生物體可接受之輻射劑量為依據(jù)。通常不須註明最大耐受劑量。(二) 第二級核醫(yī)放射性藥品：1 該核醫(yī)放射性藥品之放射活度僅限於示蹤劑量，但因其組成成分含有生物物質(zhì)，仍有可能引起過敏或其他免疫反應，故應進行免疫學反應的研究與評估。2 該類藥品因為可能具抗原反應，所以應以具最高放射活度劑量(the highest radioactive dose) 之最低蛋白質(zhì)劑量(the low-est protein dose) ，為適當使用劑量，通常也不須註明最大耐受劑量。(三) 第三級核醫(yī)放射性藥品：1 當核醫(yī)放射性藥

8、品之使用劑量足以產(chǎn)生藥理反應時，應針對該藥品之特殊活性所可能產(chǎn)生之危險進行安全性評估。2 該類藥品以可表現(xiàn)出臨床可觀察之藥理反應的劑量為最高劑量，而以能產(chǎn)生令人滿意影效果的劑量為最低劑量。在第一階段臨床試驗中，須以一定數(shù)目的病人進行廣泛的安全性評估。二 劑量決定的原則：(一) 通常診斷用核醫(yī)放射性藥品的劑量，應該以病人所接受的放射活度與輻射劑量來估計，而不是由藥品所產(chǎn)生的藥理或不良反應的劑量來決定。(二) 要估計診斷用核醫(yī)放射性藥品的劑量，應根據(jù)至少一種動物及一定數(shù)量的人體試驗所蒐集到的生體分佈性資料來推估。職業(yè)上容許的最大暴露劑量，並不適宜用來建立診斷用核醫(yī)放射性藥品的輻射劑量的指標。三毒性

9、試驗：診斷用核醫(yī)放射性藥品的非臨床安全性評估，一般不須進行重覆劑量毒性試驗(如：慢性毒性試驗) 、生殖毒性試驗及致癌性毒性試驗( 或致基因變異性試驗) 。對於第三級的診斷用放射性藥品，可能仍需進行單一劑量毒性試驗(急性毒性試驗 ) 。第四章核醫(yī)放射性藥品之臨床安全性與有效性核醫(yī)放射性藥品的臨床安全性與有效性，雖然並不完全是針對某一種或某一類特定的疾病，但是仍應針對所宣稱適應癥，提供正確及有效之臨床試驗資料，以評估該藥品的臨床安全與有效性。其檢附之資料應包括：適應癥類屬、臨床資料或推估模式(model approach) 、不良反應等。一適應癥類屬：(一) 作為器官或組織定位之評估：主要在提供器

10、官或組織定位及標示之(inter-評估，同時對其外觀正常與否亦可提供評估資料，如：定位腸道或血管所在等。(二) 作為器官、身體系統(tǒng)功能或生化特性之評估：申請者應提供正常人的生理值及可接受的信賴區(qū)間，以作為該藥品用於診斷或治療時，可供判斷的定性或定量上參考數(shù)據(jù)。如：心臟射出分率、心肌壁活動情況、大腦血流灌注、葡萄糖代謝與特定受體功能評估等。(三) 作為疾病或特定器官專一性之評估：主要在以藥品的敏感度、專一性對疾病或特定器官進行偵測評估，如：單株抗體偵測特定腫瘤或以標識細胞 (labeled cell) 方式偵測感染或栓塞與否等。(四) 作為決定醫(yī)療處置及其結果影響之評估：主要在提供資訊以決定對病

11、患之醫(yī)療處置，如：冠狀動脈疾病術後評估、疾病復發(fā)後可否進行再切除手術、組織存活力、病人預後及介入性治療成效ventional outcome)之評估等。二臨床資料或推估模式：除了傳統(tǒng)上對以特定疾病作為適應癥的臨床試驗方法以外，對於不是針對特定疾病的核醫(yī)放射性藥品，得以下列臨床研究的模式推估(m-odel approach)進行評估：(一) 疾病發(fā)展過程的推估模式：這類臨床試驗主要是針對某些具有共通病程之非特定疾病來進行評估，以決定該類藥品之適應癥。例如：器官壁運動的改變或解剖學之異常等。(二) 多重小規(guī)模分組的推估模式：這類臨床試驗設計可先將參與臨床試驗的病人加以分組，例如：依疾病來分組，但對

12、每一分組的受試病患數(shù)目仍須事先考量，以符合統(tǒng)計學的需求。三不良反應：(一) 核醫(yī)放射性藥品的不良反應，可能是由於病人潛在的疾病、焦慮等心理因素或是放射性造影過程本身所引起。此時可於各種藥品的回溯性病歷資料中，對於某種特定模式的用藥程序 (modality) ，蒐集不良反應的型式和發(fā)生頻率等記錄，此有助於了解該項藥品的不良反應。(二) 診斷用核醫(yī)放射性藥品的不良反應有可能是品本身所引起，此時也可使用安慰劑 (如：不帶放射性活度的該品 ) 來進行安全性評估。安慰劑所產(chǎn)生的不良反應也可用來建立該放射性藥品的安全性資料，並應加註於該產(chǎn)品的標籤、仿單之上。四當沒有任何已上市的核醫(yī)放射性藥品可與該藥比較時

13、，可以針對其所宣稱的適應癥，以另一種已建立安全性及有效性的診斷方式或臨床資料來評估，如：外科手術之觀察或組織病理學資料。第五章治療用核醫(yī)放射性藥品之特殊考量大部份於第二章、第三章及第四章列舉之基準要項，皆適用於治療用核醫(yī)放射性藥品。下列各點係針對治療用核醫(yī)放射性藥品查驗登記時，所需注意之特殊考量 ( 參考本署衛(wèi)署藥字第 88027704 號公告 ) 。一非臨床資料：(一) 輻射劑量之動物體內(nèi)分佈試驗、本試驗乃為治療用核醫(yī)放射性藥品初步計算輻射劑量之基礎。因為對同一核醫(yī)放射性藥品而言，診斷劑量與治療劑量所造成之生物體分佈可能不同，故輻射劑量之動物體內(nèi)分佈試驗，應在不同之輻射劑量之進行。(二) 動

14、物毒性試驗：由於治療所需藥品之輻射劑量，一般比診斷所需劑量高，所以對治療用核醫(yī)放射性藥品，應以較廣泛之動物毒性試驗進行評估(請參照藥品非臨床試驗安全性規(guī)範第五章) 。在某(三)些狀況中，可能需要進行重覆劑量毒性試驗。輻射生物毒性試驗(radiobiologic toxicity study)：輻射生物毒性之評估，應用兩種不同種類動物(請參照藥品非臨床試驗安全性規(guī)範第五章) ，使用足供療效之輻射劑量範圍之治療用核醫(yī)放射性藥品之後，以決定該藥品之輻射效應(radiobiology effe-ct) 。對於治療用核醫(yī)放射性藥品，須進行長期追縱試驗，方可適當評估輻射效應。(四) 若有適當動物模式可以進

15、行試驗，則應於治療用核醫(yī)放射性藥品進行臨床試驗前，以該動物模式確認藥品可能療效。請參照藥品非臨床試驗安全性規(guī)範。二臨床資料：(一) 治療用核醫(yī)放射性藥品之臨床資料，應針對該藥品所稱之適應癥提供臨床效益評估，並說明可能產(chǎn)生的風險及適當之臨床處置等。臨床評估的項目包括：藥品之血液清除率、排泄、器官分佈等數(shù)據(jù)。另骨髓分佈之評估亦特別重要，因其輻射劑量最主要之限制為對骨髓之毒性。(二) 治療用核醫(yī)放射性藥品之臨床使用劑量，應以輻射劑量學計算，以能產(chǎn)生療效之最低輻射劑量為起始劑量，並以不會產(chǎn)生病人無法接受毒性作用 (disabling toxicity) 之輻射劑量為最高劑量。(三) 治療用核醫(yī)放射性藥

16、品之不良反應：治療用核醫(yī)放射性藥品應視需要長期追蹤使用患者之後期不良反應及其治療效果。參考文獻1行政院衛(wèi)生署(1990).優(yōu)良藥品製造標準(臺北 )2行政院衛(wèi)生署(1994).藥事法及其施行細則(臺北 )3行政院衛(wèi)生署(1996).藥品優(yōu)良臨床試驗規(guī)範(臺北 )4行政院衛(wèi)生署(1997).藥品臨床試驗申請須知(臺北 )5行政院衛(wèi)生署(1998).藥品非臨床試驗優(yōu)良操作規(guī)範(臺北 )6行政院衛(wèi)生署(1998).藥品非臨床試驗安全性規(guī)範(臺北 )7行政院衛(wèi)生署(1998).藥品生體可用率及生體相等性試驗基準及相關資料 (臺北 )8行政院衛(wèi)生署(1998).藥品安定性試驗基準(臺北 )9行政院衛(wèi)生署

17、(1999).藥品優(yōu)良製造確效作業(yè)基準(臺北 )10行政院衛(wèi)生署(1999).輸入藥品查驗登記審查準則(臺北 )11行政院衛(wèi)生署(1999).核醫(yī)放射性藥品臨床試驗基準(臺北 )12Guidelines for the Clinical Evaluation of RadiopharmaceuticalDrugs. CDER, FDA, USA; Oct. 198113Proposal by Council on Radionuclides and Radiopharmaceuticalsfor a Regulation Governing Evaluation and Approval of Diagnos-tic Radiopharmaceuticals. FDA, USA; Jan. 19981