藥理學(xué)-抗病毒藥和抗真菌藥

1、 抗病毒藥和抗真菌藥抗病毒藥和抗真菌藥 內(nèi)容提要抗病毒藥抗病毒藥 l 治療艾滋病的抗治療艾滋病的抗HIVHIV藥藥 l 治療皰疹病毒藥物治療皰疹病毒藥物 l 治療流感病毒藥物治療流感病毒藥物 l 治療肝炎病毒的藥物治療肝炎病毒的藥物抗真菌藥抗真菌藥 l抗生素類抗真菌藥抗生素類抗真菌藥 l唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥 l丙烯胺類抗真菌藥丙烯胺類抗真菌藥 l嘧啶類抗真菌藥嘧啶類抗真菌藥 基本要求 學(xué)習(xí)重點 掌握：抗HIV藥、抗真菌藥主要藥物的特點。 熟悉：其他藥物的作用特點。 第一節(jié) 抗病毒藥 病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并穿入(penetratio

2、n)至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供的遺傳信息進行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)出來。 第一節(jié) 抗病毒藥 抗病毒藥的作用機制 l 競爭細(xì)胞表面的受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰電荷的多糖 l l 阻礙病毒穿人和脫殼，如金剛烷胺能抑制A型流感病毒的脫殼和病毒核酸到宿主胞漿的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用 l l 阻礙病毒生物合成 l l 增強宿主抗病能力，如干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配 第一節(jié) 抗病毒

3、藥 抗HIV (human immunodeficiency virus）藥 當(dāng)前抗HIV藥主要通過抑制反轉(zhuǎn)錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用，包括 核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcrlptase inhibitors，NRTIs) 非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibltors，NNRTIs) 蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PIs)第一節(jié) 抗病毒藥 抗HIV藥 NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧 啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)

4、、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(1amivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC) 第一節(jié) 抗病毒藥 齊多夫定（齊多夫定（ZDVZDV） l是第一個獲準(zhǔn)治療艾滋病的藥物。 l lZDV為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，為增強療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其他抗HIV藥合用。 l l引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。 第一節(jié) 抗病毒藥 扎西他濱扎西他濱 l是第三個HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類

5、似物，有對抗HIV-I和HIV-2的活性, 競爭性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。 l l2 .用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療?；蚺c齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。 第一節(jié) 抗病毒藥 司他夫定司他夫定 l 為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。 l l 與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。第一節(jié) 抗病毒藥 拉米夫定拉米夫定 l 是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝。 l 用于艾

6、滋病的治療。 l 常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。第一節(jié) 抗病毒藥 去羥肌苷 l能抑制HIV的復(fù)制。其作用機制與ZDV相似。 l應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。 l與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療型HIV感染艾滋病的治療。 l嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。 第一節(jié) 抗病毒藥 非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。 NNRTI類可有效預(yù)防HIV從

7、感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨應(yīng)用于HIV感染，因單獨應(yīng)用時HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。 第一節(jié) 抗病毒藥 蛋白酶抑制劑(PIs ) l利托那韋(ritonavir) l奈非那韋(nelfinavir) l沙奎那韋(saquinavir) l英地那韋(indinavir) l安普那韋(amprenavir) 第一節(jié) 抗病毒藥 治療皰疹病毒藥物阿昔洛韋阿昔洛韋 l是目前最有效的抗單純皰疹病毒藥物之一，對乙型肝炎病毒也有一定作用。 l作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競爭性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合

8、成。 l為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。 第一節(jié) 抗病毒藥 阿昔洛韋阿昔洛韋 l是目前最有效的抗單純皰疹病毒藥物之一，對乙型肝炎病毒也有一定作用。 l作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競爭性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。 l為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。 第一節(jié) 抗病毒藥 伐昔洛韋伐昔洛韋 l伐昔洛韋(valacyclovir)為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍。 l l抗病毒活性、作用機制及耐藥性與阿昔洛韋相同。 l l可治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹

9、及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。第一節(jié) 抗病毒藥 更昔洛韋更昔洛韋 l更昔洛韋(ganciclovir)對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細(xì)胞病毒抑制作用較強，約為阿昔洛韋的100倍。 l l骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。 l l只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。 第一節(jié) 抗病毒藥 曲氟尿苷曲氟尿苷 l 曲氟尿苷(trifluridine)為鹵代嘧啶類核苷，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成三磷酸曲氟尿苷活化形式，可摻人病毒的DNA分子而抑制其合成，主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。 l l 局部應(yīng)用治療眼部感染，是治療皰疹性角膜

10、結(jié)膜炎和上皮角膜炎應(yīng)用最廣泛的核苷類衍生物。 l 滴眼時可能引起淺表眼部刺激和出血。 第一節(jié) 抗病毒藥 碘碘 苷苷 l 碘苷(idoxuridine)又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長，對RNA病毒無效。 l l 本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染。第一節(jié) 抗病毒藥 抗流感病毒藥金剛乙胺和金剛烷胺金剛乙胺和金剛烷胺 l 可特異性抑制A型流感病毒，大劑量也可抑制B型流感病毒、風(fēng)疹和其他病毒。 l l 金剛乙胺抗A型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。 l l 主要用于預(yù)防A型流感病

11、毒的感染。 l l 不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。第一節(jié) 抗病毒藥 利巴韋林利巴韋林 利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。 對多種RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。 以多種機制抑制病毒核苷酸的合成。 治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果最佳。 第一節(jié) 抗病毒藥 奧斯米韋 l 藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制型和型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。 l l 通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。 l l 治療流行性感冒。 l l 報告最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在

12、服用第一劑時發(fā)生。劑時發(fā)生。 第一節(jié) 抗病毒藥 抗肝炎病毒藥物 干擾素 l 是機體細(xì)胞在病毒感染受其他刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。 l l 干擾素有三種（，），分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。 l l 干擾素是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個抗肝炎病毒藥物，干擾素是國際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥。 l 與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好。第一節(jié) 抗病毒藥 干擾素 l 干擾素在病毒感染的各個階段都發(fā)揮一定的作用。 l l 在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。 l l 干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，

13、抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。 l l 與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好 l 第一節(jié) 抗病毒藥 第二節(jié) 抗真菌藥 抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為 抗生素類(antibiotic)抗真菌藥 唑類(azole)抗真菌藥 丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥 嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等。 抗生素類抗真菌藥 兩性霉素B(amphotericin B) l兩性霉素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強抑菌作用，高濃

14、度時有殺菌作用。 l l兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡。 第二節(jié) 抗真菌藥 兩性霉素B 臨床應(yīng)用 l 靜脈滴注用于治療深部真菌感染。 l 真菌性腦膜炎時，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射?？诜H用于腸道真菌感染。 l 局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染。第二節(jié) 抗真菌藥 兩性霉素B 不良反應(yīng) 較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。 如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治

15、療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。 應(yīng)定期進行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時調(diào)整劑量。 第二節(jié) 抗真菌藥 制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin) 抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。 制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部應(yīng)用時不良反應(yīng)少見?？诜罂梢饡簳r性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 第二節(jié) 抗真菌藥 灰黃霉素(grifulvin，grisactin) l 殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表

16、皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。 l l 灰黃霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。第二節(jié) 抗真菌藥 灰黃霉素(grifulvin，grisactin) l 主要用于各種皮膚癬菌的治療。對頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。 l l 常見有頭痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。第二節(jié) 抗真菌藥 唑類抗真菌藥 l 唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidaz

17、oles)和三唑類(triazoles)。 l l 咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。 l l 三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。 第二節(jié) 抗真菌藥 作用機制 l 可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使真菌死亡。 1. 第二節(jié) 抗真菌藥 酮康唑(ketoconazole) l 酮康唑是第一個廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺 表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。 l l 與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生

18、物利用度。 l l 口服酮康唑不良反應(yīng)較多。第二節(jié) 抗真菌藥 咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole) 咪康唑為廣譜抗真菌藥。 口服時生物利用度很低。 目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。 因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應(yīng)。 益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿 第二節(jié) 抗真菌藥 克霉唑(clotrimazole，三苯甲咪唑，canesten) 克霉唑為廣譜抗真菌藥。 口服不易吸收，血藥峰 濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.55.5h。 局部用藥治療 各種淺部真菌感染。 第二節(jié) 抗真菌藥 聯(lián)苯芐唑(bifonaz

19、ole) 聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。 臨床用于治療皮膚癬菌感染。 不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。 第二節(jié) 抗真菌藥 伊曲康唑(itraconazole) 伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強5100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。 口服吸收良好，生物利用度約55%。 不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏

20、、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。第二節(jié) 抗真菌藥 氟康唑(fluconazole) 氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。 是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強療效?？诜挽o脈給藥均有效。 不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。 第二節(jié) 抗真菌藥 伏立康唑(voriconazole，UK-109496) 伏立康唑為廣譜抗真菌藥，對多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10-500倍。 對多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。 第二節(jié) 抗真菌藥 丙烯胺類抗真菌藥 特比萘芬(terbinafine)