高等有機化工工藝學- 酰胺的合成方法

1、第十一章第十一章 酰胺和酰亞胺酰胺和酰亞胺第一節(jié)第一節(jié) N-?；磅；癗-烴化反應(yīng)烴化反應(yīng)一、氨或胺與羧酸的酸化反應(yīng) 羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要由方法。 反應(yīng)是一個平衡反應(yīng)，因此采用過量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。若為不揮發(fā)的羧酸與胺反應(yīng)時，可在直接加熱的同時蒸出生成的水。若為揮發(fā)性的氨或胺，則可將氨或胺通入到熔融的羧酸中進行反應(yīng)。 將 -羥基乙酸及芐胺于90共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成。 -羥基乙酰基芐胺。將氨氣通人到加熱至185的丁酸中，以84的產(chǎn)率生成丁酰胺 采用化學脫水劑亦可移去

2、反應(yīng)生成的水。 五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等含磷化合物均為應(yīng)用較早的脫水劑。 此外，三苯基磷多鹵代甲烷、三苯基磷NBS、三苯基磷二硫化合物、三苯基磷硫酰胺、三苯基磷-六氯丙酮、二苯氧基磷酰氯(PhO)2POCl、亞磷酸酯-苯并三氮唑、N苯基氯磷酰胺苯酯PhOPNHC6H5Cl、苯并三氮唑的含磷衍生物如(苯并三氮唑-1-基氧)三(二甲氨基)的六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三氮唑I基氧)三(吡咯烷基)的六氟磷酸鹽(PyBOP)，以及1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑的含磷衍生物如HATU、(7-氮雜苯并三氮唑-1-基氧)三(吡咯烷基) 的六氟磷酸鹽(PyAOP)和HAPyU等都是有效的縮合劑，它們具有

3、產(chǎn)率高、條件溫和的特點，已被廣泛用于肽的合成。 除上述磷試劑外，三甲基氯硅烷、四氯化硅、四氯化鈦、三氟化硼-乙醚、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、雙異丙基碳二亞胺、3-乙基-1-(3-二甲基丙基)碳二亞胺,N，N羰基雙咪唑三氟甲磺酸鹽(CBMIT)、碘化-1-甲基-2-鹵吡啶鹽、對硝基苯磺酰氯(NsCl)，苯磺酰氯、甲基及對甲苯磺酰氯、焦碳酸二叔酯BocO、N,N,N,N-四甲基丁二酰亞胺基脲的四氟硼酸鹽(TSTU)、三(2，6-二甲氧基苯基)鉍等均是羧酸與胺縮合的有效試劑。 下列羧酸與DCC于四氫呋喃中反應(yīng)，首先生成活性酯，繼而與胺反應(yīng)，以90的產(chǎn)率生成酰胺。丁二酰胺于220一225加熱，即生成

4、丁二酰亞胺。二、 氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng) 酰鹵與氨或胺作用是合成酰胺的最簡便的方法。 脂肪族、芳香族胺均可用酰鹵迅速?；?，以較高的產(chǎn)率(80一90)生成酰胺。 由于酰氯與胺反應(yīng)通常是放熱的，有時甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進行反應(yīng)，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應(yīng)速度。 常用的溶劑為二氯乙烷、乙醚、苯、四氯化碳、甲苯等。 由于堿可中和反應(yīng)生成的鹵化氫，因此反應(yīng)常用堿作縛酸劑。除了Na2CO3, K2CO3，NaOH，KOH等無機堿之外，常用的有機堿有三乙胺、吡啶、喹啉等。 酒石酸酰氯與芐胺在四氫呋喃中于冰浴下反應(yīng)，順利的生成酰胺，而酒石酸的構(gòu)型保持不變 某些金屬如鋅、錫能催化酰胺的生成。 在

5、多肽合成中，用鋅做催化劑，可快速高產(chǎn)率的生成肽鍵，反應(yīng)可在甲苯或四氫呋喃中進行，氨基酸不發(fā)生消旋化OClO鄰苯二胺在LiCl催化下，可在室溫下被乙酸酐高產(chǎn)率的酰化為二乙酰鄰苯二胺三、氨或胺與酸酐的酰化反應(yīng) 酸酐與酰鹵類似，亦可作胺的?；瘎?，但酸酐的活性比相應(yīng)的酰鹵弱，因此它與胺的反應(yīng)速度比酰鹵慢。 反應(yīng)可被酸催化，常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。最近發(fā)現(xiàn)LiCl為一高效的催化劑。除胺可被酰化外，胺的鹽酸鹽亦可被酰化。除胺可被酰化外，胺的鹽酸鹽亦可被?；?伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應(yīng)，但脂肪族伯胺與乙酐反應(yīng)往往生成N-乙酰化及N，N-二乙酰化的混合物，兩者的比例與伯胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)。 結(jié)構(gòu)為RRCH

6、2NH2的伯胺乙?；瘯r，主要生成N，N-二乙?；a(chǎn)物； 結(jié)構(gòu)為RRCHNH2的伯胺乙?；瘯r，則生成N-乙?；癗，N-二乙酰化的混合物。 結(jié)構(gòu)為RR1R2CNH2的伯胺乙?；瘯r，僅得N-乙?；a(chǎn)物。四、氨或胺與酯的?；磻?yīng) 酯的氨解被廣泛用于酰胺的合成。氨及非位阻胺是常用的氨化劑，其中前者的應(yīng)用更為普通。 L-苯丙氨酸甲酯與濃氨水在室溫下反應(yīng)，即可高產(chǎn)率的生成相應(yīng)的酰胺，并且氨基酸的構(gòu)型保持不變。在氮氣保護下，哌嗪與酯共熱，可高產(chǎn)率的生成N-?；哙骸?酯的氨解速度與酯及胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)。通常酯的氨解被堿性試劑所催化。許多活性酯(如氰基甲酯、對硝基苯酯、異丙烯酯等)在溫和條件下即能與胺迅速反應(yīng)，已

7、被廣泛用于肽鏈的合成。 對硝基苯酯是常用的活性酯.芐氧羰基-L-哺氨酰-L-亮氨酸對硝基苯酯在三乙胺存在下，可與甘氨酸乙酯鹽酸鹽順利反應(yīng)OClOCarbobenzoxy chloride 五、氨或胺與酰胺的?；磻?yīng) （自學）六、氨或胺與酰疊氮的?；磻?yīng)（自學）七、氨或胺與乙烯酮的?；磻?yīng) （自學）八、胺與一氧化碳的化反應(yīng) （自學）九、酰胺及酰亞胺的N-烴化反應(yīng) 酰胺與強堿反應(yīng)可生成酰胺的金屬鹽，它可進一步與鹵代烴或硫酸二烴酯作用生成N-烴基酰胺。常用的強堿試劑為氨基鈉液氮、氫氧化鈉的DMSO或DMF溶液，叔丁醇鉀的乙醚溶液、乙醇鈉的乙醇溶液等。 芳酰胺與氫化鈉在甲苯中回流，酰胺被去質(zhì)子化形成鈉

8、鹽，在季銨鹽存在下，生成N，N-二烴基芳酰胺。 在氫氧化鉀存在下，酰胺與鹵代烴在強極性非質(zhì)子性溶劑如二甲基亞砜中，可順利進行N-烴化。本法的特點是可以避免使用如氨基鈉、氫化鈉等強堿性金屬試劑。 在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨存在下，用氫氧化鈉水溶液或固體氫氧化鈉碳酸鉀作堿，可分別在芳基酰胺N原子上引入一個或兩個烷基，反應(yīng)操作方便，產(chǎn)率高。 除了用鹵代烴作烷化劑外，烯烴在適當?shù)臈l件下也能與酰胺發(fā)生N-烴化反應(yīng)。 鄰苯二甲酰亞胺在NaOH存在下，用光照即可與環(huán)己烯反應(yīng)，生成N-環(huán)己基鄰苯二甲酰亞胺。第二節(jié) C?；磻?yīng)一、芳烴與氨基甲酰氯的酰化反應(yīng) 芳香族化合物與氨基甲酰氯發(fā)生Friedel-craf

9、ts反應(yīng)，可將酰胺基導(dǎo)入芳核，生成芳酰胺。N-未取代的氨基甲酰氯反應(yīng)時，其產(chǎn)率比N-取代的氨基甲酰氯高。芳核上有鄰、對位定位基時，有利于反應(yīng)進行；芳核上有間位定位基則不利于反應(yīng)的進行。 將氨基甲酰氯及三氯化鋁在苯中混合，然后在冷卻下加入聯(lián)苯，于50一80加熱反應(yīng)，則生成聯(lián)苯4-甲酰胺。 在三氯化鋁存在下，鄰二甲氧基苯與N，N-二苯基甲酰氯于二氯甲烷中反應(yīng)，生成N，N-二苯基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。二、芳烴或烯烴與異氰酸酯的?；磻?yīng) 在三氯化鋁催化下，芳烴與異氰酸酯反應(yīng)，亦可使芳核上導(dǎo)人氨羰基，生成N-烴基取代芳酰胺。異氰酸烷酯和異氰酸芳酯均能順利反應(yīng)，其中芳酯更為活潑，幾乎以定量產(chǎn)率生成N

10、-芳基芳酰胺。反應(yīng)的歷程是異氰酸由首先與三氯化鋁形成絡(luò)合物，繼而對芳烴進行親電進攻。若芳環(huán)帶有給電子取代基時，則有利于反應(yīng)進行。 將異氰酸苯酯滴人到三氯化鋁與苯的混合物中，并于80反應(yīng)即以定量產(chǎn)率生成N-苯基苯甲酰胺。第三節(jié) 加成反應(yīng)一、腈的水解 腈水解成羧酸時，酰胺是反應(yīng)的中間產(chǎn)物，若適當控制反應(yīng)條件，可停止在酰胺階段。腈的水解可在酸性介質(zhì)中進行，常用的酸性試劑有濃硫酸、鹽酸、磷酸、三氟甲磺酸、溴化氫的甲酸溶液。 5-氟-2，4-二溴苯腈在90硫酸中加熱，以良好的產(chǎn)率水解成酰胺。 腈的水解亦可在堿性介質(zhì)中進行，但它的應(yīng)用范圍沒有上述酸性水解普遍。因為在堿性溶液中，生成的酰胺比腈更容易進一步水

11、解成羧酸，常用的堿性試劑有氫氧化鈉水溶液、強堿性離子交換樹脂等。 在強堿性離子交換樹脂存在下，脂肪族二腈進行水解以良好的產(chǎn)率生成氰基取代的酰胺。 腈進行堿性水解的另一有效方法是腈與過氧化氫的堿性溶液反應(yīng)。反應(yīng)通常是放熱的，過氧化氫的濃度以3一30為宜。 在二甲基亞砜溶液中，對甲氧基芐腈在30的過氧化氫和催化量的碳酸鉀作用下，可快速高產(chǎn)率的生成對甲氧基苯乙酰胺。在脲與過氧化氫加合物(UHP)催化下，腈即可在室溫下水解成酰胺。二、有機金屬化合物與異氰酸酯的加成 格氏試劑與異氰酸酯在乙醚中于室溫反應(yīng)，可高產(chǎn)牢地生成N-取代酰胺。由于格氏試劑易內(nèi)鹵代烴制得，而N-取代酰胺通常是良好的晶體，因此本法可作

12、為有機分析中制備鹵代烴衍生物的方法。 三、酰胺與醛的加成 在中性或堿性條件下，酰胺或酰亞胺與甲醛能迅速反應(yīng)，高產(chǎn)率地生成N-羥甲基酰胺或N-羥甲基酰亞胺。但是分子量較大的醛進行上述反應(yīng)時，由于進一步的縮合，結(jié)果生成N，N-亞甲基雙酰胺。 將苯乙酰胺、4碳酸鉀水溶液、40甲醛水溶液的混合物共熱至溶解，則生成N羥基苯乙酰胺。四、烯烴與腈的加成水解(Ritter反應(yīng)) 在強酸催化下，烯烴與腈能發(fā)生加成水解反應(yīng)，是合成N-取代酰胺的重要方法。反應(yīng)歷程是：烯烴首先形成碳正離子，再與腈形成活性中間體，繼而水對它進行親核加成生成酰胺。 最常用的酸性催化劑為85一95的硫酸，此外多聚磷酸、甲酸、三氟化硼及其他

13、Lewis酸等也可用子此類反應(yīng)。 將異丁烯氣體通人到冰醋酸濃硫酸的乙腈溶液中，在室溫下進行反應(yīng)，則生成N-叔丁基乙酰胺。 Ritter反應(yīng)不僅適用于烯烴，凡在酸的作用下能形成碳正離子的化合物如醇、鹵代烴、,-不飽和羰基化合物等均可發(fā)生上述反應(yīng)。 在濃硫酸存在下，從芐基-4-羥基4-苯基六氫吡啶與乙腈作用，高產(chǎn)率地生成相應(yīng)的酰胺。若把乙腈換成氰化鈉，則主要生成烯烴，而不是酰胺第四節(jié) 氧化及還原反應(yīng)一、胺的氧化 叔胺可借催化氧化或化學氧化法，生成甲酰胺。此外，芳基仲胺亦可被順利氧化，但脂肪族仲胺氧化時，一般產(chǎn)率較低。由于N，N-二乙基苯胺能氧化成N-乙基甲酰苯胺，因此認為在反應(yīng)過程中，首先脫氫生成

14、烯胺，再進一步氧化。 高錳酸鉀、高錳酸三乙基節(jié)銨(BTAP)、活性二氧化錳、三氧化鉻-吡啶等均是叔胺氧化的良好試劑。 三丁胺與BTAP在二氯甲烷中于室溫反應(yīng)，即高產(chǎn)率的生成N，N-二丁基丁酰胺 在相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)存在下，三芐胺被BTAP氧化成相應(yīng)的酰胺，不僅反應(yīng)條件溫和，而且產(chǎn)率很高。 N，N-二甲苯胺與過量的活性二氧化錳在氯仿中于室溫反應(yīng)，即以良好的產(chǎn)率生成酰胺。 叔胺亦可被催化氧化，其中鉑是有效的催化劑。本法的持點是底物中的N-甲基首先被氧化，因此可以在分子中有N-芐基、N-乙基存在的情況下，使甲基選擇的發(fā)生氧化。 在鉑催化下，N,N-二甲基芐胺可選擇性的氧化成N-甲基-N-芐基甲酰

15、胺。二、亞胺的氧化 亞胺可由醛與胺縮合制得，因此亞胺氧化成酰胺的反應(yīng)，可看成是由醛合成N-烴基酰胺的良好方法。芳醛與芳伯胺形成的亞胺可被鉻酰氯直接氧化成酰胺。 苯甲醛與苯胺形成的亞胺與鉻酰氯在四氯化碳中反應(yīng)，可生成苯甲酰苯胺 亞胺氧化成酰胺的另一條路線是用過氧酸氧化亞胺形成氮雜環(huán)氧乙烷，再用硫酸亞鐵銨處理，可進一步氧化成酰胺。 苯甲醛與叔丁胺縮合形成的亞胺，在二氯甲烷中用過氧乙酸氧化，生成N-叔丁基-1-苯基氮雜環(huán)氧乙烷，繼而用硫酸亞鐵銨水溶液處理，即以98的產(chǎn)率生成N-叔丁基苯甲酰胺。亞胺與過酸形成的氮雜環(huán)氧乙烷亦可熱裂解生成酰胺 在氰化鈉及胺的存在下，用活性二氧化錳氧化芳醛或,-不飽和醛，

16、可一步合成酰胺.本法具有操作簡便、產(chǎn)率高的特點。三、異羥肟酸的還原 異羥肟酸可由酯與羥胺反應(yīng)制得，可用化學試劑或催化氫化還原，高產(chǎn)率的生成相應(yīng)的酰胺。 在活性鎳催化下月桂酸形成的異羥肟酸可被氫氣還原成月桂酰胺。四、酰疊氮的還原 ?；B氮化合物在適當?shù)倪€原劑作用下可生成相應(yīng)的酰胺。 一般情況下硼氫化鈉不能還原疊氮化合物，但在反應(yīng)體系中加入催化量的硫酸銅時，則反應(yīng)能順利進行。 而硼氫化鋅不需要催化劑存在即可還原?；B氮化合物。此外，三甲基氯硅烷和二碘化釤也是有效的還原劑。 在催化量的硫酸銅作用下，對硝基苯甲酰疊氮在甲醇溶液中，可用NaBH4還原，高產(chǎn)率的生成酰胺，4-位取代基的電負性對反應(yīng)產(chǎn)率影響

17、不大。 苯甲?；B氮以硼氫化鋅還原，可得苯甲酰胺。苯基上的取代基對產(chǎn)物影響很大。若苯環(huán)對位取代基為供電子基，則生成酰胺；若為吸電子基，則酰疊氮被還原成醇。第五節(jié) 重排反應(yīng)一、肟的重排(Beckmann重排) 酮肟重排生成酰胺的反應(yīng)，廣泛用于肟結(jié)構(gòu)的測定，在某些特殊情況下亦用于合成。常用的重排試劑有濃硫酸、五氯化磷、五氧化二磷、二氯亞砜、三氯氧磷等。若生成的酰胺是水溶性的，則用三氟乙酐作重排試劑，可得到更好的結(jié)果。重排時，與肟的羥基處于反式的烴基優(yōu)先重排。 一般而言，脂肪芳香混合酮形成肟時，只生成芳基與羥基處于反式的產(chǎn)物。不對稱的二芳酮及脂肪酮往往生成反式及順式肟的混合物，因此它們重排時生成兩種

18、酰胺的混合物。 將環(huán)己酮肪加到濃硫酸中，在光照下進行重排，即以86的產(chǎn)率生成-庚內(nèi)酰胺。二苯甲酮與鹽酸羥胺在甲酸二氧化硅催化下，可一步生成N-苯基苯甲酰胺 除了用強酸、強脫水劑作催化劑外，近年來發(fā)現(xiàn)，三氯化鋁、六次甲基磷胺、高錸酸銨等均可作為Beckmann重排的有效催化劑。 環(huán)戊酮肟中加入3eq的三氯化鋁，加熱重排，可定量生成?-已內(nèi)酰胺。二、羰基化合物與疊氮酸作用(schmidt重排 在酸催化下，酮與疊氮酸于室溫下反應(yīng)，可生成N-烴基取代酰胺。疊氮酸可由疊氮化鈉與濃硫酸在氯仿或苯中反應(yīng)制得；亦可將疊氮化鈉直接加到酮與硫酸的混合物中生成。它在反應(yīng)機理上與Backmann重排類似在三氯乙酸存在下，苯乙酮與疊氮化鈉于60反應(yīng)，優(yōu)先生成乙酰苯胺 除疊氮酸外，烷