新型疫苗研究方興未艾 (1).docx

1、|鄒全明簡介1991年獲醫(yī)學博士學位，現(xiàn)仟國家免疫生物制品工程技術研究中心主任及第三軍醫(yī)大學醫(yī)學檢驗系（藥學院）臨床微生物及免疫學教研室/生物制藥教研室主任、教授、博土生導師，同時兼任第三軍醫(yī)大學牛物醫(yī)藥中試研究基地、.篆慶市生物制藥工程技術研究中心主任。2008年擔任國務院學科評議組專家，為國家863課題評審專家、國家克大新藥創(chuàng)制評審專家、國家新藥審評專家，為重慶市首批學術技術帶頭人及軍隊科技拔尖人才，為第三軍醫(yī)大學首批高層次領軍人才及臨床檢驗診斷學、生物技術及微生物與生化藥學三個學科學術帶頭人。同時擔任中國生物工程學會醫(yī)藥技術專業(yè)委員會委員、中國藥學會生物制品專業(yè)委員會委員等職務。長期從事

2、免疫學與微生物學、疫苗學、生物制藥學及臨床檢驗診斷學的研究與應用，在該領域取得了突出成績。主持國家九五"攻關重點課題、十五”、十一五"重大科技專項、國家863高技術計劃，國家重大新藥創(chuàng)制計劃課勒，國家新藥基金、國家中小企業(yè)創(chuàng)新基金、國家自然科學基金以及軍隊杰出人才基金、重慶市等重大（點）科研項目30余項；榮立三等功4次；發(fā)表論文150余篇；申請國際及國家發(fā)明專利32項，獲得授權20項。新型疫苗研究方興未艾文/邪全明近幾年來，國內外甲流、非典、禽流感等的流行，給公共衛(wèi)生和突發(fā)性公共衛(wèi)生事件帶來了很大的沖擊和挑戰(zhàn)，新的病原體和突變的病原體不斷出現(xiàn)，對人類健康構成了嚴重的威脅。市

3、場需求和新的疾病威脅給新藥研制帶來了更大的發(fā)展空間。自疫苗發(fā)明、使用以來，已經(jīng)消除了天花對人類的威脅，正在或即將消除脊髓灰質炎，還有很多疾病通過疫苗的接種得到了很好的控制如麻疹、百白破、乙肝等。使用疫苗每年可以預防300萬例病人死亡，減少75萬兒童致殘。中國政府主管部門特別重視公共衛(wèi)生和疫苗產(chǎn)品的研發(fā)。2009年，國家生物技術發(fā)展中心組織了"863計劃疫苗與抗體及生物技術藥物“十二五"戰(zhàn)略研討會”。從產(chǎn)業(yè)發(fā)展的角度來看，生物制藥是我國生物經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)的重中之重，生物經(jīng)濟比較成熟的、前沿的高端產(chǎn)品中，疫苗是非常重要的和其有標志性的一類產(chǎn)品。國家中長期科學與技術發(fā)展規(guī)劃綱要把生物技

4、術列為中國未來15年科技發(fā)展的五個戰(zhàn)略領域之一。規(guī)劃綱要實施了兩項與生物制藥密切相關的重大專項，近三年投入研發(fā)經(jīng)費100多億元，是一項史無前例的舉措。一、我國疫苗產(chǎn)業(yè)與研發(fā)進展（一）市場規(guī)模不斷擴大，產(chǎn)品不斷豐富目前，我國疫苗商業(yè)化的程度達到90%以上，有40多個品種，在數(shù)量方面是疫苗生產(chǎn)大國，但是在產(chǎn)值和產(chǎn)業(yè)技術方面還不是強國。國家總體戰(zhàn)略希望通過重大專項的支持，使我國由疫苗生產(chǎn)大國轉成疫苗生產(chǎn)強國。疫苗主要是用于健康人群，因此，中國的市場發(fā)展空間非常大。近年來，我國疫苗產(chǎn)業(yè)的市場規(guī)模從2003年的不足20億元緩慢上升，2006年開始迅速攀升，2006年和2007年分別為31.24億元和46

5、.66億元人民幣，增速達到49%,遠遠超過了國際市場8.5%的年復合增長率。2009年，由于國家免疫規(guī)劃擴容的影響，市場達到了60億，其中約80%為國產(chǎn)疫苗，20%為進口疫苗。疫苗產(chǎn)業(yè)規(guī)劃在未來“十二五”期間，達到200500億元左右的市場規(guī)模。從國際疫苗市場上看，2008年整體近200億美元，高收入國家大約占有疫苗銷售的82%,國際組織（UNICEF、GAVI、PAHO）采購大約占8%,中等收入國家及低收入國家占10%。（二）疫苗研發(fā)投入增長顯著，新型疫苗研發(fā)取得不斷突破“十一五"以來，863計劃在疫苗領域給予了大力支持。尤其是在新產(chǎn)品的研發(fā)上，2009年我國第三軍醫(yī)大學研制的世界

6、首個預防幽門螺桿菌所致胃炎、胃潰瘍及胃癌相關疾病的疫苗“幽門螺桿菌疫苗”取得了新藥還書，這是我國疫苗業(yè)界近年來的首個創(chuàng)新型一類藥物。在多聯(lián)多價疫苗、結合疫苗等新疫苗的研發(fā)上也給予了扶持，我國目前有23份肺炎疫苗、麻腮風三聯(lián)疫苗等新疫苗上市，對保障人民群眾的健康做出了極大的貢獻。二、疫苗研究在21世紀正受到重新評估和®:視盡管疫苗是一種使用了很長時間的產(chǎn)品，但是上世紀7080年代，疫苗的生產(chǎn)和研發(fā)并沒有受到足夠的重視。只是在SARS之后，一些重大傳染病的出現(xiàn)，加之艾滋病的傳播及結核病的死灰復燃，本世紀又回到向傳染病作斗爭的時代，傳染病對人類健康和社會安全的威脅將日益嚴重。2001年5月

7、15日'GeneticEngineeringNews"的研究表明：當今傳染病占全球死亡原因之首位，在美國占第三位，因此各國政府、國際大型制藥企業(yè)包括風險投資機構、基金等都非常關注和支持疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。環(huán)境的壓力、大量抗生素的使用、氣候等種種因素的影響，使很多病原體發(fā)生了變異（如H1N1、0139、結核桿菌的變異），或增加了毒性（百日咳毒性增強、甲型副傷寒），或產(chǎn)生耐藥性（結核桿菌、耐甲氧西林菊萄球菌），又重新流行。超級細菌、病毒的出現(xiàn)也給我們帶來非常大的挑戰(zhàn)。另外，新的病原體仍在不斷被發(fā)現(xiàn)，近20年發(fā)現(xiàn)了30多種新病原體，其中大多數(shù)為新病毒例如手足口病毒等。"911

8、”事件和生物恐怖已經(jīng)引起社會上對公共安全的擔憂。三、新型疫苗的種類傳統(tǒng)疫苗的研究是把原有的野生的病毒或細菌在實驗室培養(yǎng)制備后，通過物理、化學的方式將其滅活，既為原始疫苗的主要成分，加上佐劑再通過注射或服進行免疫。這種方式在部分疫苗中是有效的如百白破等。但這種方式也會帶來比較大的毒副反應。上世紀70年代末到80年代初，日本學者開發(fā)了無細胞百白破疫苗，使疫苗安全性由原來副反應發(fā)生率80%左右下降到30%左右，但還是不能完全解決對其安全性的需求。因此，又進入到目前第三代亞單位或基因工程/多肽疫苗的研發(fā)。根據(jù)疫苗研發(fā)技術的發(fā)展，疫苗的種類可以分為亞單位疫苗、基因重組疫苗、合成多肽疫苗和免疫球蛋白載體疫

9、苗，其中基因重絹疫苗又分為重組DNA疫苗、重組活疫苗、雜交株活疫苗、基因缺失活疫苗，免疫球蛋白載體疫苗又可分為抗毒特性抗體疫苗、表位嵌合免疫球蛋白等。亞單位疫苗是目前新型疫苗的一個主要方向，亞單位疫苗包括基因工程重組表達和生化提取的亞單位疫苗。目前，以基因工程技術制備的疫苗有乙肝疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗和幽門螺桿菌疫苗等，以生化技術提取或合成細菌、病毒外殼的特殊蛋白結果，稱為無細胞亞單位疫苗，如無細胞百白破疫苗。近20年來，基因工程亞單位疫苗取得了巨大成功，正成為新型疫苗研究的主要方向。盡管基因工程技術非常有效，但單位時間內研發(fā)出來的疫苗數(shù)量較少，原因可能是因為現(xiàn)在的40多個傳統(tǒng)疫苗80%-90

10、%以上都是20年前研發(fā)出來的，二次研發(fā)成功的疫苗并不多。這是由于很多常見病的疫苗已經(jīng)研究成功，而后來所面臨的疾病疫苗研究越來越難，例如全世界都迫切期待艾滋病病毒疫苗的研制成功，但是到目前為止，上臨床試驗的艾滋病疫苗已經(jīng)一百多種，尚無一個取得成功的。近期比較好的消息是一項在泰國進行的艾滋病疫苗II期臨床試驗，保護率約達到了30%,目前尚未進行到m期臨床試驗。四、新上市或進入臨床的疫苗（一）HPV基因工程疫苗研究現(xiàn)狀HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗是預防宮頸癌的第一支防癌疫苗，目前研制成功的HPV疫苗是預防性疫苗，HPV治療性疫苗還在研制中。它是由默克公司和葛蘭素史克公司兩家分別獨立研制成功的，一個是四

11、價，一個是兩價，目前在數(shù)十個國家和地區(qū)廣泛使用，效果非常好。在美國使用的價格大約是每人份360美元，這一價格在我國是很難被大多數(shù)人接受的，因此我國亟需研制自己的HPV疫苗。目前全球宮頸癌發(fā)病率的分布情況以亞洲地區(qū)為最高，占50%左右，發(fā)達國家和地區(qū)約占18%,拉丁美洲約17%,非洲約15%。人乳頭瘤病毒是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，目前已發(fā)現(xiàn)有118余種型別，與宮頸癌相關的高危型有13種，與尖銳濕疣有關的低危性有6種。有研究表明，在中國，HPV16型和18型占宮頸癌病例的80.9%,目前國內有兩家HPV疫苗研究單位申報了臨床試驗，已有一家拿到了臨床批件。（二）基因工程幽門螺桿菌疫苗研究進展我國

12、是人口大國，也是胃病大國，胃癌發(fā)病率為世界平均水平的兩倍多，約有20%的人患有急慢性胃炎；約10%的人患有胃、十二指腸潰瘍；每年約有20萬人死于胃癌。究其導致胃病和胃癌高發(fā)的原因，經(jīng)過20多年的研究證實幽門螺桿菌（Hp）是胃病發(fā)生的元兇。1983年澳大利亞學者發(fā)現(xiàn)了Hp,2005年因此項發(fā)現(xiàn)而獲得諾貝爾獎。WHO也在1994年將Hp確定為第一類致癌因子，Hp作為胃病的致病因子得到了國際上的公認。我國進行的一項20萬人口的流行病學調查顯示，Hp感染率為53%O目前臨床上主要是采用抑制胃酸分泌的藥物聯(lián)合多種抗生素治療Hp引起的相關胃病，單一抗生素的根治率不超過30%,由于Hp-般隱藏于pH值很低的

13、胃黏膜處，藥物難以達到作用部位，耐藥嚴重，復發(fā)與再感染成為了“家常便飯"，這足胃病治療后反復發(fā)作的主要原因。第三軍醫(yī)大學國家免疫生物制品工程技術中心在國內首次研制了Hp疫苗。希望利用免疫學的方法，用疫苗的技術來控制胃黏膜的感染，達到捽制、預防、治療Hp相關胃病的目的。從1995年就開始了Hp疫苗的研制。1、理論上的大膽創(chuàng)新。首先，創(chuàng)立了“Hp分子內佐劑粘膜疫苗”學說，并得到了實踐的驗證。這項技術能產(chǎn)生胃腸道粘液中的slgA抗體，它完全不同于血清IgG抗體，從而阻斷Hp感染。通過大呈的動物實驗和人體試驗，發(fā)現(xiàn)Hp疫苗在小鼠、大融、恒河猴的保護率大于80%,5000余人的人體臨床試驗表明

14、保護率為72.10%,證明是安全有效的。2、首次建立了高效解選Hp疫苗組份的體系，成功構建了可用于生產(chǎn)的Hp疫苗工程菌株。采集了全國20個省市病人中的300多株Hp,從1500多個候選抗原中最后選定了抗原成份作為Hp疫苗絹份，建立了高效穩(wěn)定的疫苗純化工藝，產(chǎn)量達到中試生產(chǎn)規(guī)模。研究建立了國內外第一份Hp疫苗制造與檢定質空標準。3、建立了Hp疫苗I、II、III期人體臨床試驗所需的30多種技術規(guī)范、標準及實驗檢測技術。歷時5年完成了5000多名志愿者I、n、III期臨床試驗研究。通過這些關鍵技術的發(fā)明與創(chuàng)立，按照國際標準完成臨床試驗，結果表明Hp胃病疫苗安全性良好，保護率為72.10%,達到口服

15、類疫苗國際先進水平。目前國際上有很多機構也在對Hp疫苗進行研究，如諾華箸一些公司，他們的疫苗目前還處在臨床I、II期試驗當中，中國醫(yī)藥科技成果轉化中心對我國研制的Hp疫苗進行了全面技術評估，認為比國際同行領先了約5年以上。該項目申請了15項專利，獲得了8項授權。該疫苗目前已經(jīng)成功進入產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段。（三）成功自主研制人用禽流感疫苗我國在盒流感和甲流的控制、疫苗的研發(fā)方面走在了世界的前面。2008年4月2日，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準了北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的大流行流感疫苗，標志若我國成為繼美國之后第二個具備人用禽流感疫苗制備技術和生產(chǎn)能力的國家。北京科興生物制品公司研制的甲型H1N1

16、流感疫苗獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品生產(chǎn)注冊，說明我國從疫情監(jiān)測、病人發(fā)現(xiàn)、病毒分離鑒定、病毒培養(yǎng)改造、臨床試驗到工業(yè)化生產(chǎn)整個技術鏈條是完整的，實質性地完成了疫苗的技術儲備，也典:備了實物的儲備條件?！爱斍把兄频牧鞲幸呙?，其最大局限就是只能應用于單一物種。”如果一種新的流感病者變種在物種之間擴散，而為每一個物種去研制對付流感病毒的疫苗，這是很大的局限C（四）率先成功研制生產(chǎn)出甲型流感疫苗2009年9月3日，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準了北京科興生物制品公司研制的甲型H1N1流感疫苗獲得藥品生產(chǎn)注冊。這是全球首個獲得政府藥品批準文號的甲型流感疫苗，命名為“盼爾來福.1"o整個疫苗研

17、制周期僅用了87天。該疫苗一劑免疫后21天，兒童、少年和成人三個年齡組保護率均在81.4%98.0%范圍內，達到了國際公認的評價標準（保護率70%以上）?？捎糜?歲到60歲人群。（五）“中國號"艾滋病疫苗我國目前研發(fā)了多個艾滋病疫苗，分別處于I、【1期臨床試驗階段。由中國疾病預防控制中心與北京生物制品所研制的“DNA天壇疫苗復合型艾滋病疫苗"于2007年12月1日起進行I期臨床試驗，現(xiàn)已經(jīng)結束，剛開始進入II期臨床試驗。另一個是由吉林大學孔維教授等人研制的艾滋病疫苗，目前正在進行臨床試驗。（六）新型結核疫苗取得了新進展目前，國內外都非常關注的并希望改進的是結核病疫苗。盡管結

18、核病疫苗應用已經(jīng)很長時間了，但是近年來結核病有增無減，控制情況不理想，主要原因還是與結核桿菌變異有很大關系。墨西哥研制出了可預防最常見的肺結核病的新疫苗。這種疫苗比目前使用的疫苗更有效，因為傳統(tǒng)疫苗只針對高危性結核，但高危性結核僅占10%o新型疫苗還可以預防近幾年出現(xiàn)的新型結核病。該疫苗在動物實驗上取得了理想效果，預計不久將進行人體試驗。（七）聯(lián)合疫苗研究進展從現(xiàn)實使用需求來看，一劑多防的疫苗是未來的研究方向，由于存在免疫干擾現(xiàn)象，這一研究也是非常困難的，盡管難度很大，新型聯(lián)合疫苗也在不斷的研制中。新型聯(lián)合疫苗的開發(fā)包括以DPT為基礎的聯(lián)合疫苗、以活疫苗為載體的聯(lián)合疫苗和口服聯(lián)合疫苗。為進一步

19、減少免疫接種次數(shù)，國內外開展了幾種聯(lián)合疫苗同時接種的觀察。目前現(xiàn)有的聯(lián)合疫苗都是以DPT為核心，加上其他疫苗而組成的，例如DPT/Hib、DPT/IPV等?，F(xiàn)有聯(lián)合疫苗分為兩大類：一是多疾病聯(lián)合疫苗，它通常包含多種單個疫苗來預防多種病，組成這種聯(lián)合疫苗的單個疫苗通常是分別開發(fā)在先，聯(lián)合在后（無細胞百日咳除外）；二是多價（Multivalent）聯(lián)合疫苗，包含了同一種細菌或病毒的不同亞型或血清型，這些在疫苗開發(fā)時就聯(lián)合在一起，未曾分開?，F(xiàn)有已經(jīng)上市的聯(lián)合疫苗有DTwcp/IPV、DTwcp/Hib.DTwcp/HB等，正在開發(fā)中的聯(lián)合疫苗包括，破傷風/狂犬病，黃熱病/傷寒Vi等。另外，疫苗在接種

20、手段上也在進行改進，目前絕大多數(shù)疫苗是采用注射方式接種，依存性相對較差，突發(fā)事件中大規(guī)模預防接種等情況，都希望采用非注射的方式進行接種，如粘膜接種或納米透皮技術等。部分新近上市或進入臨床試驗的粘膜接種疫苗如Ty21a傷寒活疫苗，CVDW3-HgR霍亂活疫苗，霍亂Ol/0139/rCTB聯(lián)合菌苗，四價恒河猴輪狀病毒活疫苗，鼻內接種的三價冷適應流感活疫苗，減毒傷寒桿菌活載體瘧疾粘膜疫苗（II期臨床）。（九）治療性疫苗傳統(tǒng)觀念認為，疫苗的作用是對疾病的預防，但近年來疫苗也正在慢慢改變著它的內涵和功能。治療性疫苗的研究結果對傳統(tǒng)觀念發(fā)出了挑戰(zhàn)：疫苗不僅能防病，還能通過加強或調整患者免疫功能而達到治病作

21、用。例如幽門螺桿菌導致的胃病是一種慢性感染性疾病，由于免疫產(chǎn)生耐受，因此可以通過免疫手段強化細胞免疫功能或者是特殊的抗體功能達到一定的治療效果，這一結果已經(jīng)在動物和人體試驗上得到了證實。1996年，Dodge等證實，幽門螺桿菌（Hp）亞單位疫苗能使100%（20/20）感染小鼠獲得根除治療；目前國內有3個乙肝治療性疫苗正在進行臨床試驗，如聞玉梅院士與天壇生物等首次研制開發(fā)的抗原-抗體復合物乙肝治療性疫苗，已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準進入m期臨床試驗。治療性疫苗的研究策略主要是：打破免疫耐受，如以不同途徑或佐劑接種，打破應答沉默；激發(fā)機體保護性免疫應答，但不加重組織損傷，如用佐劑調整Th1/

22、Th2；恢復或健全APC功能狀態(tài)，如對利什曼感染小鼠進行DC過繼免疫方法；喚起免疫回憶應答，如對艾滋病感染進行APC過繼免疫?？傊?，有效的治療性疫苗應該是能促進APC呈遞抗原，保證提供足夠的T或B細胞共刺激物，并產(chǎn)生足夠的CD4+T細胞趨化因子°（十）另類疫苗（非感染性疾病疫苗）非感染性疾病也可以通過疫苗進行預防或治療。癌癥疫苗已經(jīng)不再是夢想。東京大學研制的幾種癌癥疫苗在日本10多個臨床試驗中取得了較好的療效。在其他治療手段已經(jīng)不起作用的802名患者身上試驗表明，有60%顯現(xiàn)出癌癥部位縮小或者在一定時期內病情不再惡化等良好療效。他們從癌細胞中找到了可以引起強烈免疫反應的17種癌相關抗原，從而制成了這幾種癌癥疫苗。這幾種癌癥疫苗的對象包括食道癌、胰腺癌、大腸癌、膀胱癌等10多種癌癥。高血床疫苗也取得了新進展。