婦科腫瘤指南解讀NCCN

1、婦科腫瘤指南解讀NCCN 2014年年NCCN宮頸癌臨床實踐指南解讀宮頸癌臨床實踐指南解讀 宮頸癌是全球女性的第三位的常見的癌癥，85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家。在這些國家，宮頸癌是第二位的致死的腫瘤 各期宮頸癌的初始治療方法 1.A1期無淋巴脈管間隙浸潤：期無淋巴脈管間隙浸潤： 先行錐切。保留生育功能者如錐切切緣陰性（標本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣3mm），術后隨訪觀察。如切緣陽性，再次錐切或行廣泛宮頸切除術。不保留生育功能者切緣陰性并有手術者禁忌癥，可觀察隨訪。切緣陰性無手術禁忌癥者建議行筋膜外子宮切除術。切緣陽性為CIN者，行筋膜外全子宮切除術，切緣為癌者可再次錐切以更確切地評估浸潤深

2、度?；蛑苯有懈牧几涡宰訉m切除+盆腔淋巴結切除術（證據(jù)等級為2B）。可考慮行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。 2.A1期伴淋巴脈管間隙浸潤和期伴淋巴脈管間隙浸潤和A2期：期：保留生育功能者可選擇：錐切+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣（證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。切緣陰性者（標本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣3mm），術后隨訪觀察。切緣陽性者，再次錐切或行廣泛宮頸切除術。廣泛宮頸切除術+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣（證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。 不保留生育功能者可選擇：改良根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除術主動脈旁淋巴結取樣（

3、證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。盆腔放療+近距離放療（A 點劑量為7080 Gy）。 廣泛宮頸切除術后患者如有持續(xù)性HPV感染或持續(xù)性不正常陰道細胞學涂片，或者要求手術切除子宮者，在完成生育之后可考慮切除子宮和陰道上段。 3.B1和和A1期：期： 需要保留生育功能的IB1期鱗癌患者，推薦行廣泛宮頸切除術+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣?？煽紤]行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。原則上推薦選擇腫瘤2cm者，并可選擇經(jīng)陰道廣泛宮頸切除術。腫瘤2-4cm者，應行經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡的廣泛宮頸切除術。宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺癌不適合保留生育功能。 不保留生育

4、功能者可選擇：根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣（1 級證據(jù)）?？煽紤]行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）盆腔放療+陰道近距離放療（A 點總劑量8085 Gy）順鉑為基礎的同期化療。 4.B2和和A2期：期： 可選擇：盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療，A 點劑量85 Gy（1 級證據(jù)）。根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣（2B 級證據(jù)）。盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A 點劑量7580 Gy，放療結束后行輔助性子宮切除術（3 級證據(jù)）。以上三種推薦中，最合適的方案是同期放化療。以上三種推薦中，最合適的方案是同期放化療。第三種選擇同期放化療之后進行輔助性子宮

5、切除術可減少盆腔復發(fā)、不改善總生存率，但卻增加并發(fā)癥。故只適用于放療結束后仍有腫瘤殘留的患者。 5.B、A、B、A及部分及部分B2和和A2期期 同步放化療新版本的主要更新是新增了新版本的主要更新是新增了“手術分期及評估原則手術分期及評估原則”部分，為宮頸癌手術分期、前部分，為宮頸癌手術分期、前哨淋巴結顯影及手術評估提供指導。哨淋巴結顯影及手術評估提供指導。一、 分期 仍采用FIGO 2010臨床分期。淋巴脈管間隙侵犯（LVSI）并不改變FIGO的分期。MRI、CT、或聯(lián)合PET-CT有助于制定治療計劃，但不改變原來的分期。手術分期尚未引入分期中。 對主動脈旁淋巴結病灶的評估，手術切除比影像學評

6、估更準確15，16。 在一項手術病理分期研究中，發(fā)現(xiàn)21%的IIB期和31%的III期患者有主動脈旁淋巴結轉移19。新版指南與臨床密切相關的幾個變化新版指南與臨床密切相關的幾個變化 新版指南主要有五個變化： 1. 新版指南新增的手術分期和評估原則，明確和規(guī)范手術適應癥和手術范圍，對臨床實踐有很好的指導意義。2. 引入了前哨淋巴結顯影概念，提出了通過各種方法檢測出前哨淋巴結進行選擇性淋巴結切除，從而縮小淋巴結切除范圍。 對于前哨淋巴結這個問題，部分認為臨床意義不太大。首先，前哨淋巴結顯影只適用于腫瘤直徑60歲、淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤大小、子宮下段歲、淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤大小、子宮下段或宮頸腺體

7、浸潤）?；驅m頸腺體浸潤）。a期無高危因素者，期無高危因素者，G1級術后可觀察。級術后可觀察。G2和和G3可觀察或加用陰道近距離放療；可觀察或加用陰道近距離放療；a期有高危因素者，期有高危因素者，G1級可觀察或加用陰道近距離放療；級可觀察或加用陰道近距離放療；G2和和G3級可觀察或陰道近距離放療和級可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療（盆腔放療為或盆腔放療（盆腔放療為2B級證據(jù)）。級證據(jù)）。b期無高危因素者，期無高危因素者，G1和和G2級可觀察或陰道近距離放療；級可觀察或陰道近距離放療；G3級可觀察或陰道近距離放療級可觀察或陰道近距離放療和和/或盆腔放療?；蚺枨环暖?。b期有高危因素者，期有高危因

8、素者，G1和和G2級可觀察或陰道近距離放療和級可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療?；蚺枨环暖?。G3級可盆腔放療和級可盆腔放療和/或陰道近或陰道近距離放療化療觀察（支持觀察和化療的證據(jù)質量等級為距離放療化療觀察（支持觀察和化療的證據(jù)質量等級為2B）。）。期：手術分期后，腫瘤為期：手術分期后，腫瘤為G1時，術后可行陰道近距離放療和時，術后可行陰道近距離放療和/或盆腔放療。或盆腔放療。G2級陰道近距離放療加級陰道近距離放療加盆腔放療。盆腔放療。G3級則加盆腔放療級則加盆腔放療+陰道近距離放療化療（支持化療的證據(jù)質量為陰道近距離放療化療（支持化療的證據(jù)質量為2B）。）。a期：手術分期后，無論腫瘤分化

9、程度如何都可選擇：化療放療或腫瘤靶向放療化療或期：手術分期后，無論腫瘤分化程度如何都可選擇：化療放療或腫瘤靶向放療化療或盆腔放療陰道近距離放療。盆腔放療陰道近距離放療。b：術后加化療和：術后加化療和/或腫瘤靶向放療?；蚰[瘤靶向放療。c：術后加化療腫瘤靶向放療。：術后加化療腫瘤靶向放療。a、b期：已行減滅術并無肉眼殘存病灶或顯微鏡下腹腔病灶時，行化療放療。期：已行減滅術并無肉眼殘存病灶或顯微鏡下腹腔病灶時，行化療放療。子宮肉瘤術前處理及治療方式：治療前大致可把子宮肉瘤分為腫瘤局限在子宮或已擴散到子宮外。 （1） 腫瘤局限于子宮： 能手術者行全宮雙側附件切除，子宮外病灶的手術切除宜個體化，對于生育

10、年齡患者是否行卵巢切除需個體化、可行生育咨詢，對于全宮+雙附件切除術后意外發(fā)現(xiàn)的子宮肉瘤，推薦行影像學檢查并根據(jù)個體化考慮是否再次手術切除。不能手術的患者可選擇行盆腔放療陰道近距離放療和/或化療或激素治療。 （2） 已知或懷疑子宮外病變：根據(jù)轉移的癥狀和指征選擇MRI、CT或PET檢查，是否手術根據(jù)癥狀、病變范圍、病灶的可切除性來決定，能手術者行全宮雙附件切除和轉移病灶的局部切除。不能手術者見如下（2.術后處理）。子宮肉瘤術后處理 （1）子宮內(nèi)膜間質肉瘤（ESS）：期行激素治療（2B級證據(jù)）；、和a期行激素治療腫瘤靶向放療（放療的證據(jù)等級為2B級）；b期行激素治療姑息性放療。 （2）子宮平滑肌

11、肉瘤（uLMS）或高級別（未分化）子宮內(nèi)膜肉瘤：期可選擇：觀察或考慮化療（化療為2B級證據(jù)）；和期可選擇：考慮化療和/或考慮腫瘤靶向放療；a 期行化療和/或放療；b 期行化療姑息性放療。與臨床實踐密切相關的幾個問題 1.新版指南推薦對于早期患者如果組織分化為G1、肌層浸潤小于1/2、病灶小于2cm者可不需切除腹膜后淋巴結。但是術前活檢病理標本確定的組織學分級與術后子宮切除標本的組織學分級不一定相符合。有研究提示有15%-20%的術前標本在術后組織學分化會升級。術中肉眼判斷切除子宮標本浸潤肌層的深度的準確性也與組織學分級有關，一個研究提示G1的準確度為87.3%，G2為64.9%，G3為30.8

12、%。這就是有些專家極力主張常規(guī)進行淋巴結切除術的理由。2.應用腹腔鏡進行盆腔和主動脈旁淋巴結切除和全宮雙附件切除在已越來越多。GOG-LAP2針對臨床I-II期2616例的試驗顯示有26%的患者需要中轉開腹。切除淋巴結失敗率腹腔鏡組8%，開腹組4%，兩者有統(tǒng)計學差別。腹腔鏡組術恢復快、住院時間短。復發(fā)率腹腔鏡組11.4%，開腹組10.2%?？偟?年生存率為84.8%。對于年老患者、大子宮和有轉移的患者，指南還是推薦開腹手術。機器人腹腔鏡手術費用仍較高，但由于其技術優(yōu)勢，在美國已快速成為應用于子宮內(nèi)膜癌的主要微創(chuàng)技術。3.關于內(nèi)膜癌宮頸受累患者是行廣泛子宮切除還是次廣泛子宮切除問題，因為在術前難

13、以判斷患者是原發(fā)性宮頸腺癌還是內(nèi)膜癌擴散到宮頸，所以，NCCN指南和FIGO指南均推薦進行廣泛子宮切除術。指南也推薦可先放療然后做全宮切除術，但是這是2B證據(jù)，廣泛全宮切除術仍是首選，如果廣泛全宮切除和盆腔淋巴結切除術后病理結果切緣陰性并沒有淋巴結轉移，術后可以觀察或僅補充陰道近距離放療。如果宮頸受累的患者只是做了筋膜外子宮切除術，則術后推薦補充放療化療（化療為2B證據(jù)）4.關于年輕患者保留卵巢問題，有一個隨訪了16年的資料表明在IA期絕經(jīng)前患者保留卵巢并不影響其長期生存率。其他的研究也提示在早期內(nèi)膜癌保留卵巢是安全的。綜合NCCN、FIGO和其他文獻，如果腫瘤符合G1級、侵犯肌層小于1/2，

14、無淋巴脈管間隙浸潤，非特殊類型的年齡小于40歲的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，可保留卵巢。上一版指南對于子宮肉瘤能手術者推薦行全宮和雙側附件切除術，新版指南則推薦年輕、早期的子宮平滑肌肉瘤患者可以考慮保留卵巢。5.卵巢切除后是否應用雌激素替代治療仍有爭議。NCCN同意雌激素替代治療導致腫瘤復發(fā)的風險不高，是否應用仍需個體化，并且和患者進行充分的溝通。選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs，化學名“雷諾昔芬”，商品名“易維特”）因為特異性地作用于骨質的雌激素受體起預防骨質疏松作用，不作用于子宮和乳腺雌激素受體，比普通的雌激素替代治療更合理。對于吸煙、有乳腺癌病史、中風史等患者不宜應用雌激素替代治療。2014

15、NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南第二版解讀 卵巢惡性腫瘤占婦科惡性腫瘤的23-27%，死亡率為婦科惡性腫瘤之首。發(fā)病率僅次于宮頸癌、宮體癌，位居第三位，我國僅次于宮頸癌。 早期診斷極為困難，發(fā)現(xiàn)時75為晚期 ；晚期患者7080復發(fā)，5年存活率徘徊在25-30%。 目前的治療狀況：手術病理分期、腫瘤細胞減滅術及以鉑類+紫杉醇聯(lián)合的全身化療 上皮性卵巢腫瘤是最常見的卵巢腫瘤，占卵巢惡性腫瘤的85%-90%，多見于中老年婦女，50歲以上居多。60-70%就診時病灶已超出盆腔范圍。卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌手術病理分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌手術病理分期 腫瘤局限于卵巢或輸卵管（）

16、腫瘤局限于一側卵巢（包膜完整）或輸卵管，卵巢和輸卵管表面無腫瘤；腹水或腹腔沖洗液未找到癌細胞（） 腫瘤局限于雙側卵巢（包膜完整）或輸卵管，卵巢和輸卵管表面無腫瘤；腹水或腹腔沖洗液未找到癌細胞 腫瘤局限于單或雙側卵巢或輸卵管，并伴有如下任何一項： （）：手術導致腫瘤破裂（）：手術前腫瘤包膜已破裂或卵巢、輸卵管表面有腫瘤（）：腹水或腹腔沖洗液發(fā)現(xiàn)癌細胞（） 腫瘤累及一側或雙側卵巢或輸卵管并有盆腔擴散（在骨盆入口平面以下）或原發(fā)性腹膜癌（）：腫瘤蔓延至或種植到子宮和（或）輸卵管和（或）卵巢（）：腫瘤蔓延至其他盆腔內(nèi)組織（） 腫瘤累及單側或雙側卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌，伴有細胞學或組織學證實的盆腔外

17、腹膜轉移或證實存在腹膜后淋巴結轉移 （）：僅有腹膜后淋巴結陽性（細胞學或組織學證實） （）期：轉移灶最大直徑（）期：轉移灶最大直徑（）：顯微鏡下盆腔外腹膜受累，伴或不伴腹膜后陽性淋巴結（） 肉眼盆腔外腹膜轉移，病灶最大直徑，伴或不伴腹膜后陽性淋巴結（）肉眼盆腔外腹膜轉移，病灶最大直線，伴或不伴腹膜后陽性淋巴結（包括腫瘤蔓延至肝包膜和脾，但無轉移到臟器實質）（任何，任何，）超出腹腔外的遠處轉移：胸腔積液中發(fā)現(xiàn)癌細胞：腹腔外器官實質轉移（包括肝實質轉移和腹股溝淋巴結和腹腔外淋巴結轉移）與臨床處理密切相關的主要更新與臨床處理密切相關的主要更新（一）手術治療原則更新1. 大多數(shù)患者采用開腹手術，微創(chuàng)手

18、術也可用于在選擇的患者進行手術分期和減瘤術，用于評估是否能夠進行滿意的減瘤術，評估復發(fā)病灶能否切除等，但必須由有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)生施行；2. 兒童/年輕患者的手術原則與成人有所不同，保留生育功能者需進行全面的分期手術，但兒童期和青春期的早期生殖細胞腫瘤可不切除淋巴結；3. 交界性腫瘤是否切除淋巴結不影響總生存率，但大網(wǎng)膜仍需切除并進行腹膜多點活檢；4. 復發(fā)患者二次減瘤術需滿足下列條件：化療結束一年以上、孤立病灶可以完整切除、無腹水。（二）化療原則和方案更新1. 對化療方案進行重新排序和歸類為“腹腔化療/靜脈化療方案” 和 “靜脈化療方案”；2. 腹腔化療方案中紫杉醇靜脈點滴的用法可選擇超過3

19、小時或24小時靜滴；3小時輸注方案更方便、更容易耐受且毒性較少，但目前沒有證據(jù)證實它跟24小時輸注方案療效相當。3. 新輔助化療可以考慮用靜脈化療方案；4. 兒童/年輕患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性腫瘤或IA期卵黃囊瘤可考慮觀察或化療；5. 靜脈或腹腔化療并不能使低度惡性潛能腫瘤（交界性上皮性卵巢腫瘤）獲益。大多數(shù)上皮癌患者均需接受術后化療。全面分期手術后的IA或IB期/G1的患者，術后可僅觀察隨訪，因為這些患者單純手術治療后的生存率可達90%以上。IA或IB期/G2的患者術后可選擇觀察隨訪或化療。IA或IB期/G3和IC期的患者術后須化療。所有化療方案均可考慮應用于上皮性卵巢

20、癌、原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌的治療。I期患者推薦靜脈化療。對于接受滿意細胞減滅手術、殘留腫瘤最大徑1 cm的III期患者，推薦給予腹腔化療（1級證據(jù)）。II期患者也可以接受腹腔化療。不適合腹腔化療的患者（例如，體力狀態(tài)評分較差的患者），首選化療方案為：紫杉醇聯(lián)合卡鉑靜脈化療（1級證據(jù)）。多西他賽聯(lián)合卡鉑靜脈化療（1級證據(jù)）或紫杉醇聯(lián)合順鉑（1級證據(jù)）也可作為備選的方案。對于化療后易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副反應的患者（如糖尿病患者），可考慮選擇多西他賽聯(lián)合卡鉑方案進行化療。晚期病例（IIIV期）推薦給予68個周期化療。早期病例推薦給予36個周期化療，有些醫(yī)生則認為漿液性癌患者化療6個療程能改善生存率。 初始

21、治療初始治療 化療化療化療周期的推薦：化療周期的推薦：晚期病例（II IV期）推薦給予6 8 個周期化療早期病例推薦給予3 6 個周期化療腹腔化療：腹腔化療：GOG172 研究中，與標準IV化療組相比，接受順鉑/紫杉醇IP化療的III 期卵巢癌患者生存時間延長了16 個月（65.6 個月 v s 49.7個月，P = 0.03）。劑量密集化療：劑量密集化療：與標準的每3周給藥方案（即IV卡鉑/紫杉醇方案）相比，劑量密集紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑方案顯示可以延長PFS（28 個月 vs17個月，P = 0.0015），并提高3年總生存率（72% vs 65%，P = 0.03）。然而，劑量密集化療方案的

22、毒性反應也更大。與接受標準方案的患者相比，接受劑量密集紫杉醇治療的患者終止治療的發(fā)生率也更高。維持化療：維持化療：GOG 178 研究的結果支持對研究的結果支持對6 8 個周期化療后獲得完全緩解的患者給予維持化療。個周期化療后獲得完全緩解的患者給予維持化療。該試驗結果顯示：接受12個月維持治療的患者獲得了較好的無進展生存期。緩解后紫杉醇維持化療被作為2B類推薦建議。 初始治療后推薦初始治療后推薦 患者應在初始治療（例，6 個周期化療）后接受再次臨床評估。 如果初治后無疾病進展（即，臨床完全緩解）證據(jù)，可選擇觀察隨訪。 初治期間達部分緩解或出現(xiàn)進展的患者應接受二線治療（見“腫瘤復發(fā)”）。 初始治

23、療后臨床完全緩解的晚期患者（II IV 期），其維持治療可選擇僅予觀察、參加臨床試驗，或予追加化療（紫杉醇紫杉醇，2B 類），最好在臨床對照試驗中應用追加化療。 如果采用追加化療，紫杉醇的用藥方案為紫杉醇的用藥方案為：135 175 mg/m2，每4周重復，共12周期。需要強調的是，臨床完全緩解的定義為無疾病存在的客觀證據(jù)（即，體格檢查陰性，CA-125水平陰性，C T 檢查陰性且淋巴結1 c m）。化療方案化療方案1. 腹腔化療（IP）/靜脈化療（IV）方案 紫杉醇135mg/m2 3小時或24小時持續(xù)IV 第1天給藥；順鉑75-100mg/m2 IP 第2天給藥；紫杉醇60mg/m2 IP

24、 第8天給藥。每3周重復一次，共6個周期（1類）。2.靜脈化療方案靜脈化療方案 （1）紫杉醇175mg/m2 3小時 IV 序貫卡鉑 AUC 5-7.5 IV 1小時 第1天給藥。每3周重復一次，共6個周期（1類）。 （2）多西他賽60-75mg/m2 1小時 IV 序貫卡鉑 AUC 5-6 IV 1小時 第1天給藥。每3周重復一次，共6個周期（1類）。 （3）劑量密集紫杉醇80mg/m2 1小時 IV第1，8，15天給藥 聯(lián)合卡鉑 AUC 6 IV 1小時 第1天給藥。每3周重復一次，共6個周期（1類）。 （4）含貝伐珠單抗的方案 （根據(jù)ICON-7和GOG-218試驗）紫杉醇紫杉醇175m

25、g/m2 3小時 IV + 卡鉑卡鉑AUC 6 IV 1小時 + 貝伐珠單抗 7.5mg/kg 30-90分鐘IV 第1天給藥。每3周重復一次，共5-6個周期。繼續(xù)給予貝伐珠單抗12個周期（3類）。或紫杉醇紫杉醇175mg/m2 3小時 IV + 卡鉑卡鉑AUC 6 IV 1小時 第1天給藥。每3周重復一次，共6個周期。從第2個周期的第1天開始，給予貝伐珠單抗15mg/kg 30-90分鐘IV ，每3周重復一次，共22個周期（3類）?？寡苄纬深愃幬铮篏OG 0218 和ICON7隨機對照試驗顯示化療加貝伐單抗可提高中位PFS。但是兩組總生存率和生活質量無明顯差異。多數(shù)專家組成員認為不應該推薦貝伐單抗加入卡鉑/紫杉醇的一線化療方案中，或者將它作為維持治療。NCCN專家組鼓勵醫(yī)患者參與臨床試驗，以對抗血管形成藥物的效果