靶向抗腫瘤藥物的研究進展

1、【藥學動態(tài)】靶向抗腫瘤藥物的研究進展近年來，隨著腫瘤生物學及相關(guān)學科的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導通路的失調(diào)導致的細胞無限增生，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。研發(fā)焦點正從傳統(tǒng)細胞毒藥物向針對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中眾多環(huán)節(jié)的新藥方向發(fā)展，這些靶點新藥針對正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，可達到高選擇性、低毒性的治療效果，從而克服傳統(tǒng)細胞毒藥物的選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點，為此，腫瘤藥物進入了一個嶄新的研發(fā)階段。目前發(fā)現(xiàn)的藥物靶點主要包括蛋白激酶、細胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子、法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)等，現(xiàn)就針對這些靶點的研發(fā)藥物做一綜述。1、蛋白激酶蛋白激酶

2、是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的過度表達可誘發(fā)多種腫瘤。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要與信號通路的轉(zhuǎn)導有關(guān)，是細胞信號轉(zhuǎn)導機制的中心。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號轉(zhuǎn)導過程障礙或出現(xiàn)異常，導致細胞生長、分化、代謝和生物學行為異常，引發(fā)腫瘤。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長。酪氨酸激酶受體分為表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板源生長因子受體(PDGFR)等，針對各種受體的酪氨酸激酶抑制劑目前已開發(fā)上市的主要為表皮生長因子

3、受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制劑和血小板源生長因子受體酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制劑等。基于多靶點的酪氨酸激酶抑制劑目前已成為研究重點，具有廣闊的發(fā)展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在內(nèi)的幾個上市新藥均獲得了良好的臨床評價結(jié)果。1.1EGFR-TK抑制劑許多實質(zhì)性腫瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制劑是目前抗腫瘤藥研發(fā)的熱點之一。EGFR家族成員包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受體酪氨酸激酶以單體形式存在，在結(jié)構(gòu)上由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個部分組成，胞外區(qū)具有2個半胱氨酸豐富區(qū)，胞內(nèi)區(qū)有

4、典型的ATP結(jié)合位點和酪氨酸激酶區(qū)，其酪氨酸激酶活性在調(diào)節(jié)細胞增生及分化中起著至關(guān)重要的作用。目前已有多個EGFR-TK抑制劑上市，且有不少品種處于研發(fā)后期。1.1.1代表品種1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙)本品是一種選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)。本品也是首個獲準上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹鈉唑啉化合物(anilinoquinazoline)，為小分子靶向抗腫瘤藥物。本品最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3-5。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、胰

5、腺癌、膀胱癌、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤等多種治療適應(yīng)證處于期臨床研究階段。1.1.1.2厄洛替尼(特羅凱)本品由OSI制藥公司開發(fā)，2004年11月在美國首次上市，用于治療NSCLC。本品為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上惟一已明確能提高NSCLC患者生存期的靶向藥物。其最常見不良反應(yīng)為皮疹(75)和腹瀉(56)，最嚴重的為間質(zhì)性肺病，本品單藥研究顯示間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為0.8%。目前，本品用于胰腺癌適應(yīng)證已獲批準，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證尚處于期臨床研究階段，用于腦癌、結(jié)腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于期臨床研究。本品上市后第

6、二年(2005年)全球銷售額即達到3.11億美元，在全球暢銷藥品種排名中位列第238位。1.1.1.3舒尼替尼(索坦)本品是輝瑞公司開發(fā)的一種口服多靶點EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細胞的VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。2006年2月，F(xiàn)DA批準本品用于治療進展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST )。本品可切斷腫瘤細胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)使之“餓死”，同時還可直接殺傷腫瘤細胞，且未見一般化療的常見毒副作用。最新一項本品與干擾素(IFN)對照治療轉(zhuǎn)移性RCC的期臨床研究結(jié)果顯示，本品組中位總生存(OS)期達到26.4個月，IFN組為20個月(P=003

7、62；對未接受過任何后繼治療的患者群分析，本品組中位OS是IFN組的2倍(28.1個月對14.1個月，P=0.0033)。再次證實了舒尼替尼在晚期RCC一線治療中的地位，目前尚無其他治療方法可以達到這一結(jié)果。另外，一項多中心期臨床研究結(jié)果顯示，本品能使化療無效的進展期NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止其腫瘤生長。目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治療均處于期臨床研究階段，HCC、甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑素瘤等多個適應(yīng)證處于期臨床研究。本品作為多靶點口服制劑將推動抗腫瘤藥物市場的增長。1.1.1.4拉帕替尼(Tykerb)本品是一種可逆性EGFR，ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，由葛蘭素史克

8、公司開發(fā)，2007年3月在美國首次上市，用于治療晚期乳腺癌。本品不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和手足綜合征，還有麻木、麻刺感、紅腫及手足不適。少部分患者有心功能可逆性下降(導致呼吸短促)。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃腸癌和頭頸癌和RCC等處于期臨床研究階段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和腦癌等的研究開發(fā)尚處于期臨床研究。1.1.1.5曲妥單抗(赫賽汀)本品為靶向人表皮生長因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開發(fā)。1998年10月在美國首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。大量臨床研究表明，本品可改變Her-2陽性乳腺癌的自然病程。目前，

9、本品用于胃腸癌研究開發(fā)處于期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治療處于期臨床研究中。1.1.1.6帕尼單抗(Vectibix)本品為IgG單克隆抗體，也是首個完全人源化單克隆抗體，靶向作用于EGFR。2006年9月獲FDA批準用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性CRC患者。本品上市后最終將與西妥昔單抗(愛必妥)競爭市場。相對西妥昔單抗，本品半衰期更長，受體親和性更高，免疫耐受性更好。本品每兩周給藥1次，西妥昔單抗為每周1次。本品治療頭頸癌適應(yīng)證開發(fā)目前處于期臨床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的開發(fā)處于期臨床研究階段。1.2VEGFR-TK抑制劑抑制VEGFR可以選擇性地

10、以腫瘤血管為靶點抑制腫瘤的生成。VEGFR家族成員包括VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR2(KDRFik- 1)、VEGFR 3(Fit-4)。目前已有多個療效較好的針對VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑即小分子VEGFR-TK抑制劑進入臨床研究，已上市的品種有索拉非尼(多吉美)和貝伐單抗(安維汀)等。目前，正在研究開發(fā)的VEGFR-TK抑制劑不少。1.2.1代表品種1.2.1.1索拉非尼(多吉美)本品是近十年內(nèi)FDA批準的首個晚期RCC治療藥物，由拜耳公司開發(fā)，于2005年12月在美國首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無進展生存期(PFS)增加一倍，

11、且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。本品是首個口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞或腫瘤脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個既作用于RAF，MEKERK介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路而直接抑制細胞增生，又作用于EGFR2抑制腫瘤新血管生成的藥物。本品用于進展期HCC的適應(yīng)證已獲批準，其用于晚期HCC：2007年10月30日，獲歐洲批準；2007年11月19日。美國FDA批準其用于治療不能手術(shù)切除的HCC；2008年NCCN指南推薦本品作為晚期HCC的標準治療；中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于近期批準本品用于HCC治療。本品作為第一個晚期RCC的靶向治療藥物，無論在歐美國家還是在亞洲進行

12、的臨床研究均證實其療效顯著，耐受性良好。以本品為主的聯(lián)合治療方案，不論是與化療藥物、其他靶向藥物還是細胞因子聯(lián)合治療，都可顯著提高抗腫瘤活性，提示該聯(lián)合治療可能是未來晚期RCC治療的發(fā)展方向。目前，本品用于黑色素瘤和NSCLC的研究處于期臨床階段，本品用于CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性髓細胞性白血病(AML)等的適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研究。本品被認為是潛在的“重磅炸彈”級品種。1.2.1.2貝伐珠單抗(安維汀)本品是一種靶向VEGF的重組人源化單抗，由Genentech公司開發(fā)。2004年2月，獲FDA批準在美國首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治

13、療。大量臨床研究證實，對于NSCLC患者，本品聯(lián)合化療是首個可獲得1年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線標準治療方案。本品對轉(zhuǎn)移性CRC治療也非常關(guān)鍵，其可顯著改善患者PFS和OS，而且無論患者K-ras是否出現(xiàn)突變，均可獲益。本品聯(lián)合紫杉類一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。本品與lFN聯(lián)用，是轉(zhuǎn)移性或晚期RCC的一線治療新選擇。目前，本品用于RCC適應(yīng)證尚處于注冊前階段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B細胞淋巴瘤的研究處于期臨床研究階段，用于腦癌和骨髓瘤治療尚處于期臨床研究。本品自上市以來銷售額一直呈快速上升趨勢，2006年全球銷售額達到24.5億美元。1.2.2在研品種1.

14、2.2.1凡德他尼(Zactima)本品是阿斯利康公司開發(fā)的口服選擇性小分子VEGFR抑制劑，也具有抑制RET激酶活性的作用，同時對移植瘤有劑量依賴的生長抑制作用。2006年2月，本品用于甲狀腺癌治療獲FDA快通道審批資格。隨機雙盲期臨床研究，NSCLC患者隨機接受本品單用或聯(lián)用，本品劑量為一日300 mg，吉非替尼劑量為一日250 mg，約80患者出現(xiàn)疾病進展，約45患者死亡，研究還顯示，不論單獨使用或與多西他賽聯(lián)合用藥，本品用于NSCLC患者的二、三線治療都有效同。本品劑量限制性不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和無癥狀性QTc延長。目前本品用于進展期NSCLC的期臨床研究正在進行。另外，本品用于NSC

15、LC、骨髓瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、腦癌和前列腺癌適應(yīng)證尚處于期臨床研究。1.2.2.2西地尼布(Recentin)本品由阿斯利康公司開發(fā)，其主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。本品口服可使再發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的腫瘤血管恢復正常。它起效迅速，作用時間長，且具有可逆性，還可顯著減輕水腫。Laurie等報道20例卡鉑 (AUC為6)+紫杉醇(200mgm2 )聯(lián)合本品治療初治的 B和 期NSCLC的研究結(jié)果，9例本品劑量為30 mg，11例本品劑量為45 mg，15例可評估患者中6例獲得部分緩解(PR)，8例疾病穩(wěn)定，1例疾病進展。較常見的度以上劑量依賴性不良反應(yīng)是肝功

16、能異常、高血壓、粒細胞下降和黏膜炎，其他常見不良反應(yīng)是乏力、厭食、腹瀉等。本品聯(lián)合吉非替尼的研究正在進行。目前，本品的腦癌和CRC適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研究階段，NSCLC、RCC、GIST等適應(yīng)證處于期臨床研究階段。1.2.2.3阿西替尼(axitinib)本品為口服的VEGFR-1、2、3小分子抑制劑，現(xiàn)處于期臨床研究階段。其期臨床研究入組了32例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。最常見不良反應(yīng)為乏力(62.5)，高血壓(43.8)，聲嘶(34.4)， 腹瀉(31.0)?？傆行蕿?5.6，有效持續(xù)時間從23個月到>102個月不等，中位PFS為2.3個月，中位總生存期(OS)為6.8個月。分層分析顯

17、示，舒張壓90 mmHg者的OS延長(13O個月對62個月)，結(jié)果提示可進行下一步擴大臨床研究。另外，本品的黑色素瘤、甲狀腺癌和胰腺癌適應(yīng)證處于期臨床研究階段，RCC、NSCLC、乳腺癌和CRC適應(yīng)證處于期臨床研究中。1.3 PDGFR-TK抑制劑PDGFR家族的成員除了PDGFR-和PDGFR-之外，還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細胞生長因子受體c-kit、Fik-2Fit-3。目前，大量的PDGFR-TK抑制劑開發(fā)用于眾多實體瘤治療，無論是單藥或者聯(lián)用都顯示了較好的療效。1.3.1代表品種1.3.1.1伊馬替尼(格列衛(wèi))本品由諾華公司開發(fā)，2001年5月在美國首次上市。本品是

18、人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、肥大細胞增生病和嗜酸性粒細胞增多征。本品為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能通過對Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，顯著延長患者生存時間，并可改善預后。目前，伊馬替尼已獲FDA批準一線治療各期CML患者。本品開發(fā)用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動脈高壓治療適應(yīng)證的研究尚處于期臨床研究。其用于肺癌、腦癌及NSCLC的開發(fā)未見進一步報道。1.3.1.2尼羅替尼(Tasigna)本品由瑞士諾華公司開發(fā)，2007年6月在瑞士首次上市。本品為口服有效的信號轉(zhuǎn)導抑制劑(Bcr-Ab

19、l 0制齊0、C-kit 9抑制劑和PDGFRTK抑制劑)，用于治療對伊馬替尼耐藥的CML。本品是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對90以上難治性白血病有效，對大多數(shù)晚期CML患者有效。對于加速期患者，總體血液學應(yīng)答率(白細胞計數(shù)正?；?)為72，細胞遺傳學應(yīng)答率(Ph染色體減少或消失)為48。急變期患者，相應(yīng)的應(yīng)答率分別為39和27。尼羅替尼總體耐受性好，常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。本品通常不會出現(xiàn)類似伊馬替尼常見的體液潴留、體重增加等不良反應(yīng)，或者極罕見的胸腔和心包積液。目前，本品用于GIST適應(yīng)證處于期臨床研究階段，用于GIST和肥大細胞增生病開發(fā)尚處

20、于期臨床研究中。1.3.1.3達沙替尼(Spryce1)本品由百時美施貴寶公司開發(fā)。于2006年6月在美國首次上市。本品作用機制與尼羅替尼相似，但其是第一種針對酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，本品對CML和其他癌癥的治療具有重要意義。作為CML靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑中的一支新生力量，達沙替尼對伊馬替尼抗性CML的治療有獨特療效。本品是人類歷史上第一個直接針對致病基因，從分子水平治療CML的藥物，因此，它只對白血病細胞起作用，不會傷及正常細胞。本品可以直接抑制Ph染色體產(chǎn)生的BcrAbl酪氨酸激酶活性，進而誘導含Bcr-Abl的血液細胞凋亡。但絕大多數(shù)CML患者用藥后會產(chǎn)生抗藥性，很難治愈

21、。當前，伊馬替尼抗藥性成為CML治療的難點，而新一代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼讓CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL適應(yīng)證已獲批準，其用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多個適應(yīng)證的開發(fā)尚處于期臨床研究。1.3.2在研品種pazopanib(GW786034)為靶向VEGFR、PDGFR、c-kit的口服抗血管生成藥物。一項期臨床研究評價了本品治療轉(zhuǎn)移性RCC的療效、安全性及其對相關(guān)生物學標志物的影響。研究共納入225例轉(zhuǎn)移性RCC患者，其中205例(91)既往曾接受患腎切除，155例(69)既往無全身治療史。研究者和獨立分析機構(gòu)分別進行的本品(一日1次800 mg)12

22、周療效評價。結(jié)果顯示，完全緩解(CR)為2例(0.9)和3例(1.3)；PR為74例(32.9)和75例(33.3)；SD為95例(42.2)和101例(44.9)；惡化(PD)為37例(16.4)和24例(10.7)；不能評價療效者分別為17例(7.6)和22例(9.8)，客觀有效為76例(33.8)和78例(34.7)；PFS為9.9和11.9個月，起效時間為11.9和12.0周，療效持續(xù)時間為71和68周。治療12周時血sVEGFR-2水平降低與療效顯著相關(guān)(P=0.00002)m。另外，本品用于乳腺癌適應(yīng)證的開發(fā)也處于期臨床研究，NSCLC、卵巢癌和鼻咽癌等11個適應(yīng)證目前尚處于期臨床

23、研究。2、細胞周期調(diào)節(jié)因子細胞周期蛋白(cyclin)和細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)均屬于細胞周期調(diào)節(jié)正控蛋白。其中，CDK是一類重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，通過與cyclin結(jié)合的復合形式出現(xiàn)，激活CDK?；罨孜锪姿峄?，驅(qū)動細胞周期各相進程，引起細胞生長和增生。研究表明，90以上腫瘤，尤其是膠質(zhì)瘤和軟組織肉瘤，都有CDK過度表達。基于CDK在調(diào)控腫瘤細胞增生與死亡中所起的關(guān)鍵作用，通過抑制CDK治療腫瘤成為近年來抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點之一。目前已有品種上市或進入期研發(fā)。2.1代表品種2.1 1載基因納米粒注射劑(Rexin G)本品是由伊佩尤斯生物技術(shù)開發(fā)，經(jīng)菲律賓食品藥品局(BFAD

24、)批準于2007年12月上市，用于治療各種頑固性癌癥，也是第一個獲準上市的細胞周期調(diào)節(jié)因子類抗腫瘤藥。作為能夠積極發(fā)現(xiàn)并消滅轉(zhuǎn)移癌癥的腫瘤靶向抗癌藥物，Rexin-G展示出前所未有的單藥療效，對包括生物靶向制劑在內(nèi)的其他藥物治療失敗的病例，其具有極高的療效。此外，臨床研究證明其安全性好，相當于消除了常規(guī)化療的毒性，從而可提高患者的生命質(zhì)量。另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和HCC及CRC的適應(yīng)證開發(fā)也處于期臨床研究階段。2.2在研品種2.2.1 alvocidib(HMR1 275)本品是一種半合成的黃酮類衍生物，是CDK2和CDK4的雙重抑制劑，阻止細胞的G2/M過渡以及細胞從G1期進入S期。I

25、、期臨床數(shù)據(jù)顯示，本品對RCC的療效較好，腫瘤體積減小程度高于50。目前，本品用于CLL適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研究階段，用于淋巴癌、RCC、NSCLC和胃腸癌、前列腺癌適應(yīng)證開發(fā)也處于期臨床研究。3、細胞凋亡調(diào)節(jié)因子細胞凋亡是一種主動、固有的程序化現(xiàn)象，又稱程序性細胞死亡(PCD)。許多生理或非生理性因素都可引起細胞凋亡。研究表明。細胞凋亡平衡的改變會導致許多疾病。包括腫瘤的發(fā)生。與細胞凋亡有關(guān)的基因包括：bc-2、p53、mdm2、SUrvivin等，這些基因也成為很好的腫瘤治療靶點。以這些基因為靶點的抗腫瘤品種有g(shù)endicine、oblimersen sodium、INGN-201等，均為

26、生物制品。3.1代表品種全球率先獲準上市的基因治療藥物重組人腺病毒p-53注射液(gendicine，今又生)，由深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司自主開發(fā)，是針對腫瘤發(fā)病機制的基因藥物，具有廣譜抗癌作用，使用安全，療效顯著。臨床研究顯示，本品與放療聯(lián)用，腫瘤完全消退率可達到64，是單純放療的3.4倍。本品上市后1200例左右腫瘤患者的治療結(jié)果提示，其療效明確。此外，本品在預防腫瘤術(shù)后復發(fā)、提高腫瘤患者生活質(zhì)量、拮抗放化療不良反應(yīng)等方面也有獨到的作用。4、Ftase癌變基因ras的表達產(chǎn)物Ras蛋白存在于多數(shù)腫瘤之中，一般有3種原癌基因。即H-ras、N-ras和K-ras。Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷

27、(GTP)的結(jié)合蛋白，分子量約為21000，定位于細胞膜內(nèi)側(cè)，具有GTP酶活性，可調(diào)控細胞的有絲分裂，在細胞增生和轉(zhuǎn)移方面起重要作用。Ras蛋白需要經(jīng)過一系列加工修飾，才可定位于細胞膜內(nèi)側(cè)，F(xiàn)Tase在這一過程中起關(guān)鍵作用：FTase首先識別Ras蛋白C末端的CAAX序列后，轉(zhuǎn)移二磷酸法尼基(FDP)上的法尼基到Ras蛋白的半胱氨酸上使其活化。抑制FTase將阻止Ras蛋白轉(zhuǎn)化成活化狀態(tài)，因此FTase是一個潛在的抗腫瘤藥物設(shè)計靶點。以FTase為靶點的抗腫瘤藥品種有arglabin、tipifarnib和Ionarnib等。4.1代表品種arglabin為由植物Artemisiaglabel

28、la中分離獲得的y倍半萜內(nèi)酯衍生物，本品可抑制FTase，由Paracure公司作為抗癌藥物進行開發(fā)，1996年在哈薩克斯坦上市，但其在美國等其他國家至今尚未上市。4.2在研品種4.2.1lonafarnlb(SCH66336)本品是一個三環(huán)非肽類FTase抑制劑，是從化合物庫隨機篩選后進一步優(yōu)化得到的FTase抑制劑，其可與CAAX底物競爭FTase，抑制作用強，C50值為1.9 nmolL。目前，本品用于CML、骨髓增生異常綜合征適應(yīng)證的研究尚處于期臨床研究階段，乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌和普通白血病治療適應(yīng)證開發(fā)尚處于期臨床研究中。4.2.3tipifamib(R1157771)本品是第一個

29、具有抗腫瘤活性的13服非肽類FTase抑制劑。臨床研究顯示，本品對10-45的頑固性惡性腫瘤患者的病情有穩(wěn)定或緩解作用。其用于難治和復發(fā)的AML治療的I期臨床研究顯示，25例患者中8例對治療有反應(yīng)(32)，2例完全治愈；本品單藥治療的期臨床研究及其與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用的期臨床研究的初步結(jié)果顯示，本品毒副作用和不良反應(yīng)較少酬。目前，本品用于AML適應(yīng)證的研究開發(fā)也處于期臨床研究階段，乳腺癌、腦癌、NSCLC等5個適應(yīng)證研究處于期臨床研究中。5、展望從目前上市和在研的靶向抗腫瘤藥物品種可以看出，蛋白激酶類抑制劑比較多，上市后的表現(xiàn)也相當不錯，以蛋白激酶為作用靶點的藥物開發(fā)相對比較成熟。而細胞周期和凋

30、亡調(diào)節(jié)因子、FTase類靶向抗腫瘤藥物的開發(fā)相對較少，但其處于開發(fā)后期即期臨床以后的品種也不少，因此其正處于發(fā)展期。另外，還有一些靶向藥物處于萌芽期，如Aurora激酶抑制劑、胎盤生長因子抑制劑等。可以說，在抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)領(lǐng)域異?；钴S。但是在這些靶向抗腫瘤藥取得優(yōu)異成績的時候，也應(yīng)該注意目前靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)和應(yīng)用也存在一些問題。5.1腫瘤治療的個體化同一腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中涉及多個生物靶點的作用，而同一個生物靶點可見于多種腫瘤組織或細胞中有表達。目前腫瘤診斷已不滿足于單純的組織學診斷，而應(yīng)盡可能檢測有關(guān)的生物靶點，實施分子病理學診斷。只有如此，才能在臨床治療中按個體化辨證施治，做到同病異治，異病同治，才能更好地發(fā)揮靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢。5.2耐藥問題與靶向藥物發(fā)展靶向抗腫瘤藥物也存在耐藥