自身免疫性肝炎診斷和治療指南(2021)要點(diǎn)VIP

1、自身免疫性肝炎診斷和治療指南（ 2021 ）要點(diǎn)1 概述自身免疫性肝炎（ AIH ）的臨床特點(diǎn)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、高免 疫球蛋白 G（IgG ）血癥、血清自身抗體陽(yáng)性，肝組織學(xué)上存在中重度界 面性肝炎等。 早期診斷和恰當(dāng)治療可顯著改善 AIH 患者的生存期和生活質(zhì) 量，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2 流行病學(xué)AIH 可以在任何年齡和種族人群中發(fā)病。3 診斷與鑒別診斷AIH 的診斷主要是基于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝組織學(xué)特征性表現(xiàn)，并 排除其他肝病病因。3.1 臨床表現(xiàn)多數(shù) AIH 患者無(wú)明顯癥狀或僅出現(xiàn)乏力等非特異性癥狀。大部分 AIH 患 者隱匿起病，少部分患者為急性發(fā)作，其中部分為慢性 AI

2、H 的急性加重，甚至發(fā)展為急性肝功能衰竭。約1/ 3的患者初診即為肝硬化表現(xiàn)3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、自身抗體陽(yáng)性、igG和/或y球蛋白水平升高是AIH 的重要實(shí)驗(yàn)室特征。3.2.1 血清生物化學(xué)指標(biāo) AiH 的典型血清生物化學(xué)指標(biāo)異常主要表現(xiàn) 為肝細(xì)胞損傷型改變， 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT ）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST ） 水平升高，而血清堿性磷酸酶（ALP）和丫-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平基 本正?；蜉p微升高。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)血清總膽紅素水平可顯著升高。3.2.2 自身抗體與分型 大多數(shù) AiH 患者血清中存在一種或多種高滴度 的自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特

3、異性。323 血清免疫球蛋白IgG和/或丫-球蛋白升高是 AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。3.3 肝組織學(xué)檢查建議盡可能對(duì)所有擬診 AIH 且無(wú)肝活檢絕對(duì)禁忌證的患者行肝組織學(xué)檢查，可采用的方法包括：經(jīng)皮肝活檢、經(jīng)頸靜脈肝活檢以及腹腔鏡下肝 活檢等。 AIH 組織學(xué)以肝細(xì)胞損傷為主，病理學(xué)特點(diǎn)如下。3.3.1 門管區(qū)表現(xiàn)3.3.2 小葉內(nèi)表現(xiàn)3.3.3 特殊類型 AIH 組織學(xué)表現(xiàn)3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際自身免疫性肝炎小組 （ AIHHG ）于 1993 制定了 AIH 描述性診斷標(biāo) 準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于 1999年進(jìn)行了修訂（表2） o 1999年更新的積 分系統(tǒng)根據(jù)患者是否已接受糖皮質(zhì)激素

4、治療分為治療前和治療后評(píng)分。2008年AIHHG提出了 AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng) 8 （表3）。簡(jiǎn)化診斷積 分系統(tǒng)分為自身抗體、 血清 IgG 水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎等 4個(gè)部分。3.5 鑒別診斷NA 和 ASMA 等自身抗體缺乏疾病特異性， 低滴度的自身抗體也可見(jiàn)Wilson于其他多種肝內(nèi)外疾病如病毒性肝炎、代謝相關(guān)性脂肪性肝病、 病等肝病以及乳糜瀉、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。因此，需進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷（表4）o推薦意見(jiàn)1: 對(duì)于擬診AIH的患者，應(yīng)檢測(cè)自身抗體如 ANA、ASMA、 抗SLA/LP、抗LKM-1和抗LC-1等，并常規(guī)檢測(cè)血清IgG和/或丫-球

5、蛋 白水平。（B1）推薦意見(jiàn)2:應(yīng)對(duì)無(wú)禁忌證的擬診 AIH 患者行肝組織學(xué)檢查 （可經(jīng)皮或經(jīng)頸靜脈）。界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等支持 AIH診斷。（B1）推薦意見(jiàn)3: 應(yīng)結(jié)合血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血清自身抗體陽(yáng)性和 IgG 升 高及特征性肝組織學(xué)改變并排除其他病因后，進(jìn)行 AIH綜合診斷。（A1 ）推薦意見(jiàn)4:AIH 簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)可用于我國(guó) AIH 患者的診斷，AIH 綜合評(píng)分系統(tǒng)可用于非典型復(fù)雜病例的診斷，或用于臨床研究。（B1）4 治療AIH患者如不進(jìn)行臨床干預(yù)，可迅速進(jìn)展為肝硬化或終末期肝病。目前主要采用非特異性免疫抑制:潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤

6、（ AZA ）治療或者潑尼松（龍）單藥治療作為 AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。4.1 治療指征 所有活動(dòng)性 AIH 患者均應(yīng)接受免疫抑制治療， 并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。（1）建議中度以上炎癥活動(dòng)的 AIH患者血清氨基轉(zhuǎn) 移酶水平3 X正常值上限（ULN ）、IgG > 1.5 X ULN和/或中重度界面性 肝炎接受免疫抑制治療。急性表現(xiàn)（ ALT或者AST > 10 X ULN ）或重 癥AIH患者伴國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR ） > 1.5應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療， 以免進(jìn)展至肝功能衰竭。（2）對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)（血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平V 3 X ULN、IgG V 1.5

7、XULN和/或輕度界面性肝炎）的老年（>65歲）患者需平衡免疫抑制治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。暫不啟動(dòng)免疫抑制 治療者須嚴(yán)密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)可 進(jìn)行治療。4.2 治療方案4.2.1 一線治療4.2.2 二線治療4.2.3 三線治療4.2.4 肝移植術(shù)4.3 藥物相關(guān)不良反應(yīng)4.3.1 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)4.3.2 AZA 的不良反應(yīng)4.4 應(yīng)答不完全的處理應(yīng)答不完全是指患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清 AST 及ALT、總膽紅素、IgG ）和肝組織學(xué)等改善但未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。治療失 敗是指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，患者生化指標(biāo)或組織學(xué)檢查仍在惡化。免

8、疫抑制治 療應(yīng)答不完全或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)首先考慮 AIH 診斷是否有誤和患者服藥依從 性如何。4.5 療程和停藥與復(fù)發(fā)的處理免疫抑制治療一般持續(xù)3年以上， 停藥前患者需維持血清 AST、 ALT 和 IgG 水平降至正常范圍內(nèi)（即獲得生化緩解）2年以上。4.6 疫苗接種推薦意見(jiàn)5:血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平升高和/或肝組織學(xué)炎癥活動(dòng) 的 AIH 患者應(yīng)啟動(dòng)潑尼松（龍）聯(lián)合 AZA 治療方案或潑尼松（龍）單藥 治療方案。（A1 ）推薦意見(jiàn)6:潑尼松（龍）初始劑量為0.51.0mg kg-1 d-1 （通常3040mg/d ）,并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解。聯(lián)合治療時(shí)可在潑尼松（龍）基礎(chǔ)上再加用 AZA 1

9、 mg kg-1 d-1 （通常50mg/d ）。建議有條件時(shí)在加用AZA 前監(jiān)測(cè)TPMT和NUDT15 基因型。（B1）推薦意見(jiàn)7:在脆性糖尿病、高血壓病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等不能耐受潑尼松龍的非肝硬化患者可考慮使用布地奈德。 對(duì)AZA不耐受或無(wú)應(yīng)答的AIH 患者，建議換用二線免疫抑制劑如 MMF （常用劑量為5001000mg/d）或他克莫司等。（B1）推薦意見(jiàn)8:AIH治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解（血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平復(fù)常）和肝組織學(xué)緩解（Ishak系統(tǒng)HAI評(píng)分<4分或Scheuer分級(jí)系統(tǒng)G<1）,以防止疾病進(jìn)展。推薦維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。（

10、B1 ）推薦意見(jiàn)9:建議在停藥前再次進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩解者方可考慮停藥。對(duì)于治療過(guò)程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療。（C1）推薦意見(jiàn) 10: AIH 相關(guān)肝硬化早期失代償期患者（無(wú)肝性腦病、 頑固 性腹水或細(xì)菌性腹膜炎等）可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素（起始劑量為1520mg/d ） 口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量（一般劑量為5.07.5mg/d ），須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)感染的發(fā)生。（B1 ）推薦意見(jiàn) 11 : 肝硬化失代償期 AIH 患者如出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥無(wú)法改善 或出現(xiàn)慢加急性肝功能衰竭時(shí)建議進(jìn)行肝移植術(shù)。肝移植術(shù)后仍需注意AIH復(fù)發(fā)問(wèn)題。（B1 ）推薦意見(jiàn) 12 :

11、 建議所有接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH 患者在基線時(shí)和每年進(jìn)行骨密度檢測(cè)，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可使用雙膦酸鹽類藥物治療。（B1 ）5 AIH特殊類型的處理5.1 急性重癥 AIH 和急性肝衰竭推薦意見(jiàn)13 :急性重癥AIH患者盡早使用甲潑尼松（龍）（4060mg/d ） 試驗(yàn)性治療，糖皮質(zhì)激素治療 1 2 周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)改善或臨床癥狀惡 化者，建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。AIH相關(guān)急性肝衰竭患者建議直接進(jìn)行肝移植評(píng)估。（C1）5.2 藥物性自身免疫性肝損傷 推薦意見(jiàn) 14 : 肝組織學(xué)檢查對(duì)鑒別藥物性肝損傷和 AIH 具有重要作用應(yīng)立即停用可疑藥物，病情較重者可短期（36個(gè)月）使

12、用潑尼松（龍）治療。 若停用糖皮質(zhì)激素后患者肝生化指標(biāo)再次升高則支持 AIH 診斷， 需 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。 （ C1 ）5.3 AIH 合并病毒性肝病推薦意見(jiàn)15 :在進(jìn)行免疫抑制治療前篩查患者的HBsAg和抗-HBc抗體以及血清 HBV DNA ，以評(píng)估 HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)以及啟動(dòng)抗病毒治療的 必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活動(dòng)者需注 意排除 AIH 可能。（ C1 ）5.4 妊娠期 AIH推薦意見(jiàn) 16 ： 在 AIH 患者妊娠過(guò)程中，可予小劑量潑尼松（龍） （ 5 10mg/d ）和（或） AZA（2550mg/d ）維持治療，而在妊娠期間應(yīng)避 免使用MMF。分娩后 6個(gè)月內(nèi)需注意預(yù)防 AIH復(fù)燃。（C1 ）5.5 兒童 AIH推薦意見(jiàn) 17 : 兒童 AIH 患者確診后即應(yīng)啟動(dòng)免