醋酸纖維素酞酸酯課件

1、第四節(jié)第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各藥用纖維素衍生物各論論纖維素酯類纖維素酯類纖維素醚類纖維素醚類纖維素醚的酯纖維素醚的酯類類一、纖維素酯類一、纖維素酯類醋酸纖維素醋酸纖維素 纖維醋法酯纖維醋法酯 醋酸纖維素丁酸酯醋酸纖維素丁酸酯OHCH2ORHHOROHHORHORCH2OROHORHOHHnR=H或或CCH3O 乙酰基：乙?；?9.0-44.8%(W/W) ； 單元中單元中1.5-3.0個(gè)羥基被乙?；瘋€(gè)羥基被乙?；?醋酸纖維素醋酸纖維素 纖維素纖維素 + + 醋酐醋酐全部酯化全部酯化三醋酸纖維三醋酸纖維素素水解至所需酯化度；水解至所需酯化度；n 性質(zhì)性質(zhì):溶解性：取代基的數(shù)量溶解性：取代基的

2、數(shù)量 有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑見(jiàn)下表；見(jiàn)下表； 水水DS，親水性親水性&滲透性滲透性。有機(jī)溶劑三醋酸纖維素醋酸纖維素或二醋酸纖維素二氯甲烷溶溶二氯甲烷：甲烷（9:1）溶溶二氯甲烷：異丙醇（9:1）溶溶丙酮：甲醇（9:1）不溶溶丙酮：乙醇（9:1）不溶溶丙酮不溶溶環(huán)己酮不溶溶應(yīng)用：應(yīng)用： 三醋酸纖維素：腎透析膜、透皮吸收制劑三醋酸纖維素：腎透析膜、透皮吸收制劑載體；載體；二醋酸纖維素：制備微孔濾膜的常用材料二醋酸纖維素：制備微孔濾膜的常用材料 醋酸纖維素：控釋制劑的骨架材料、滲透醋酸纖維素：控釋制劑的骨架材料、滲透泵膜材、包衣材料泵膜材、包衣材料(水分散體水分散體)。 滲透泵片滲透泵片吲哚美辛吲

3、哚美辛糖粉、糊精、淀粉糖粉、糊精、淀粉壓片壓片包衣包衣醋酸纖維溶液醋酸纖維溶液打孔打孔 0.7mm（二）醋酸纖維素酞酸酯（二）醋酸纖維素酞酸酯（CAP，纖維醋法酯，纖維醋法酯）來(lái)源和制法：來(lái)源和制法：乙?；w維素乙酰化纖維素酞酸酐酯化酞酸酐酯化半酯半酯 （DS=1 CA）OHCH2ORHHOROHHORHORCH2OROHORHOHHnR=H，CCH3或或CC6H4OO乙?；阴；?17-26酞酰基酞?；?30-36游離酞酸游離酞酸0.6COCOOH中國(guó)藥典2010年版二部將CAP作為藥用輔料列入正文 。性狀：白色流動(dòng)性粉末。性狀：白色流動(dòng)性粉末。溶解度：溶解度：不溶于酸性水溶液、乙醇、烴類及

4、氯化烴不溶于酸性水溶液、乙醇、烴類及氯化烴類；類；溶于丙酮溶于丙酮/丁酮及醇醚混合液丁酮及醇醚混合液，pH6.0以上以上緩沖液（腸溶衣材料）；緩沖液（腸溶衣材料）；25 RH 60% ，吸濕性不大；，吸濕性不大；應(yīng)用：腸溶衣材料（應(yīng)用：腸溶衣材料（Tg 170），用量），用量0.5-0.9，水分散體；腸溶微囊；，水分散體；腸溶微囊；性質(zhì)：性質(zhì)：鹽酸地爾硫卓定位釋藥膠囊鹽酸地爾硫卓定位釋藥膠囊鹽酸地爾硫卓輔料鹽酸地爾硫卓輔料混懸液混懸液噴于蔗糖微丸噴于蔗糖微丸包衣包衣CAP溶液溶液小腸下端或結(jié)腸釋藥小腸下端或結(jié)腸釋藥裝膠囊裝膠囊二、纖維素醚類二、纖維素醚類CMC-Na、CCNa、CMC-Ca甲基

5、纖維素甲基纖維素 MC 乙基纖維素乙基纖維素 EC 羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素 HPMC 羥丙基纖維素羥丙基纖維素 HPC 羥乙基纖維素羥乙基纖維素 HEC（一）羧甲基纖維素鈉（一）羧甲基纖維素鈉CMC-Na制法制法：堿纖維：堿纖維+ClCH2COOHCMC-Na 取代度取代度0.6-0.8性質(zhì)性質(zhì) 溶解性：易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑；溶解性：易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑； 粘度：與分子量、粘度：與分子量、pH值有關(guān)；值有關(guān)； 觸變性觸變性應(yīng)用應(yīng)用 混懸劑的助懸劑；混懸劑的助懸劑； 乳劑穩(wěn)定劑、增稠劑；乳劑穩(wěn)定劑、增稠劑； 凝膠劑、軟膏和糊劑基質(zhì)；凝膠劑、軟膏和糊劑基質(zhì)； 片劑的粘合劑；片劑的粘合劑；

6、 生物粘附給藥系統(tǒng)；生物粘附給藥系統(tǒng)； 膨脹性通便藥；膨脹性通便藥； 胃粘膜保護(hù)劑。胃粘膜保護(hù)劑。 醋酸麥迪霉素漂浮片醋酸麥迪霉素漂浮片醋酸麥迪霉素醋酸麥迪霉素CMC-Na十八醇十八醇緩釋顆粒緩釋顆粒麥迪霉素速麥迪霉素速釋顆粒釋顆粒壓片壓片胃內(nèi)滯留胃內(nèi)滯留7hr交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CCNaAc-Di-Sol (FMC)CMC-Na 溫度溫度、pH 交聯(lián)交聯(lián) CCNaDS、pHA型和型和B型型不溶于水、具有吸水溶脹性，有利于崩解不溶于水、具有吸水溶脹性，有利于崩解和溶出和溶出超級(jí)崩解劑超級(jí)崩解劑。CMC-CaCMC-Na加酸除加酸除Na+洗游離酸洗游離酸CaCO3DS=1 水中不

7、溶，水中不溶，吸水膨脹、具有粘性。吸水膨脹、具有粘性。應(yīng)用：應(yīng)用： 崩解劑：崩解劑：1-20%，內(nèi)加內(nèi)加/外加外加 稀釋劑稀釋劑 粘合劑粘合劑 5-20% 分散劑、助懸劑分散劑、助懸劑 1-3%（二）甲基纖維素（二）甲基纖維素（Methyl Cellulose，MC）R=-H,或或-CH327.5-31.5DS 1.5-2.2OHCH2ORHHOROHHORHORCH2OROHORHOHHn50-1500中國(guó)藥典中國(guó)藥典（2010）版）版二部已收載二部已收載 制備制備: 堿纖維堿纖維CH3Cl性質(zhì)性質(zhì) 溶解性溶解性 親水性親水性：溶于冷水，不溶于熱水；溶于冷水，不溶于熱水； 曇點(diǎn)影響因素：曇點(diǎn)

8、影響因素： 取代度、電解質(zhì)、溶劑等取代度、電解質(zhì)、溶劑等 吸濕性：吸濕性：25 RH 80%，23%。 粘度：聚合度粘度：聚合度規(guī)格規(guī)格 穩(wěn)定性；穩(wěn)定性； 霉變霉變熱壓滅菌熱壓滅菌應(yīng)用應(yīng)用 USP、日本藥局方、日本藥局方通便藥通便藥530； 低低/中粘度：中粘度：片劑粘合劑片劑粘合劑 26 (優(yōu)于淀優(yōu)于淀粉粉)、包衣膜，助懸劑、包衣膜，助懸劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等；等； 高粘度：高粘度：緩釋骨架材料，緩釋骨架材料，乳膏、凝膠劑和乳膏、凝膠劑和糊劑的基質(zhì)糊劑的基質(zhì)，滴眼液。，滴眼液。 鹽酸苯海拉明緩釋顆粒鹽酸苯海拉明緩釋顆粒600710m乳糖顆粒乳糖顆粒鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 75

9、g甲基纖維素甲基纖維素10g蒸餾水蒸餾水500ml流化床包衣流化床包衣緩釋緩釋MC粘度、用量、載藥量粘度、用量、載藥量離心造粒離心造粒擠出滾圓造粒擠出滾圓造粒流化床造粒流化床造粒乳糖顆粒乳糖顆粒含藥包衣膜含藥包衣膜（三）乙基纖維素（三）乙基纖維素（Ethyl Cellulose，EC）44-50DS 2.25-2.60R=-H,或或-C2H5OHCH2ORHHOROHHORHORCH2OROHORHOHHnp 制備：制備：堿纖維堿纖維 + C2H5Cl標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)中型號(hào)中型號(hào)性質(zhì)：性質(zhì)：溶解性：溶解性： 不溶于水不溶于水、甘油、丙二醇，溶于乙醇、甘油、丙二醇，溶于乙醇、甲醇、丙酮、二氯乙烷

10、和甲苯等；甲醇、丙酮、二氯乙烷和甲苯等； 影響因素影響因素-溫度（制備微囊）溫度（制備微囊） -取代度，即乙氧基含量，取代度，即乙氧基含量，不同取代度的不同取代度的EC的溶解性的溶解性取代度取代度溶解性溶解性0.5溶于溶于4-8NaOH溶液溶液0.8-1.3分散于水分散于水1.4-1.8溶脹溶脹1.8-2.2在極性或非極性溶劑中的溶解度在極性或非極性溶劑中的溶解度2.2-2.4非極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度2.4-2.5易溶于非極性溶劑易溶于非極性溶劑2.5-3.0只溶于非極性溶劑只溶于非極性溶劑吸濕性吸濕性：25，RH80%3.5%粘度粘度聚合度、型號(hào)聚合度、型號(hào)成膜性成膜性應(yīng)用應(yīng)

11、用 緩釋骨架材料：稀釋劑、粘合劑緩釋骨架材料：稀釋劑、粘合劑 薄膜包衣材料薄膜包衣材料 - 緩釋片緩釋片310，不受，不受pH值影響值影響 - 普通片普通片13 - 水分散體：水分散體：Surlease & Aquacoat 微囊囊材微囊囊材 固體分散物載固體分散物載體，適用對(duì)水敏感的藥物體，適用對(duì)水敏感的藥物 維生素維生素C微囊微囊維生素維生素C細(xì)粉細(xì)粉EC異丙醇溶液異丙醇溶液分散分散噴霧干燥噴霧干燥Vc微囊微囊質(zhì)量穩(wěn)定、質(zhì)量穩(wěn)定、不易變色不易變色溶劑溶劑- -非溶劑法非溶劑法改變溫度法改變溫度法 美托洛爾緩釋微丸美托洛爾緩釋微丸美托洛爾微丸美托洛爾微丸EC+HPMC包衣包衣緩釋微丸

12、緩釋微丸調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)VEC/HPMC比例大小比例大小含藥丸芯含藥丸芯包衣膜包衣膜EC也可以作也可以作為骨架材料為骨架材料（四）羥丙甲纖維素（四）羥丙甲纖維素（HPMC）纖維素的部分甲基和部分纖維素的部分甲基和部分聚羥丙基聚羥丙基醚醚OHCH2ORHHOROHHORHORCH2OROHORHOHHnR= -H, -CH3, 或或 -CH2-CH-O - HCH3mUSP收載規(guī)格收載規(guī)格甲氧基甲氧基羥丙基羥丙基Methocel Pharmacoat藥典（藥典（2010年）年）二部收載二部收載DS 1.0-2.0平均摩爾平均摩爾取代數(shù)取代數(shù)制法：堿纖維素制法：堿纖維素 + 一氯甲烷、環(huán)氧丙烷一氯甲烷、環(huán)

13、氧丙烷醚化醚化熱水洗滌熱水洗滌干燥。干燥。性質(zhì)性質(zhì)溶解性溶解性 - 熱致凝膠化現(xiàn)象熱致凝膠化現(xiàn)象配制水溶液配制水溶液 - 凝膠化溫度：甲氧基凝膠化溫度：甲氧基DS，T ；吸濕性吸濕性應(yīng)用應(yīng)用薄膜包衣材料薄膜包衣材料 2%-10%粘合劑粘合劑 2%-5%緩釋骨架材料緩釋骨架材料高粘度高粘度增稠劑、穩(wěn)定劑增稠劑、穩(wěn)定劑滴眼液滴眼液（9ml/27mg，葛蘭素史克），葛蘭素史克） 萘普生親水凝膠骨架片萘普生親水凝膠骨架片萘普生萘普生HPMC K15M混合均勻混合均勻制粒制粒水水潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕劑干燥、整粒干燥、整粒壓片壓片硬脂酸鎂硬脂酸鎂日服一次的緩釋片日服一次的緩釋片HPMC包衣液處方包衣液處方 6 HP

14、MC 乙醇液乙醇液 16.8 kg 吐吐 溫溫 80 0.384kg 聚乙二醇聚乙二醇 6000 0.48 kg 滑滑 石石 粉粉 0.65 kg顆粒室內(nèi)暴露空氣放置前后含水量變化顆粒室內(nèi)暴露空氣放置前后含水量變化% %（五）羥丙基纖維素和低取代羥丙基纖維（五）羥丙基纖維素和低取代羥丙基纖維素（素（HPC、L-HPC）HPC：纖維素的部分：纖維素的部分聚羥丙基醚聚羥丙基醚OHCH2ORHHOROHHORHORCH2OROHORHOHHn53.4-77.8DS 2.25-2.60 R=-H, -CH2-CH-O-CH3mH HPC制備：堿纖維制備：堿纖維+CH3CHCH3Onn HPC性質(zhì)：性質(zhì)

15、： 溶解性溶解性 熱致凝膠化熱致凝膠化 可溶于甲醇、乙醇、丙二醇、異丙醇；可溶于甲醇、乙醇、丙二醇、異丙醇； 吸濕性吸濕性L-HPC：HPCL-HPCn 性質(zhì)：性質(zhì)：溶脹性溶脹性 - 粉末表面積大，孔隙度大粉末表面積大，孔隙度大加速吸濕速加速吸濕速度，度，溶脹性；溶脹性； - 溶脹度隨取代基的增加而溶脹度隨取代基的增加而 ； 1%L-HPC 500% 15% 720% Starch 180% CMS-Na 300% MCC 135%Swelling應(yīng)用：應(yīng)用： HPC： - 粘合劑粘合劑 2-6% - 薄膜包衣材料薄膜包衣材料 5%粘連粘連 - 骨骨架材料（高粘度）架材料（高粘度） L-HPC

16、： - 崩解劑崩解劑2-5% -片片劑硬度，崩解性與酸堿性無(wú)關(guān)。劑硬度，崩解性與酸堿性無(wú)關(guān)。（六）羥乙基纖維素（六）羥乙基纖維素HEC 制備：制備： 堿纖維堿纖維 + +CH2OCH230.070.0% 性質(zhì)性質(zhì)溶于熱水或冷水溶于熱水或冷水, ,無(wú)熱致凝膠化現(xiàn)象；無(wú)熱致凝膠化現(xiàn)象；眼科和外用制劑的增稠劑，粘合劑，薄膜眼科和外用制劑的增稠劑，粘合劑，薄膜 包衣等；包衣等；三、纖維素醚的酯類三、纖維素醚的酯類（一）（一）羥丙基甲基纖維素酞酸酯羥丙基甲基纖維素酞酸酯 HPMCP (phthalate)（二）醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（二）醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 HPMCAS （acetate

17、，succinate）（一）（一）HPMCP制備：制備：HPMC + 酞酸酞酸酯化酯化型號(hào)表示型號(hào)表示：HPMCP 220824甲氧基，甲氧基，20-24 羥丙基，羥丙基，6-10酞酰基，酞酰基，21-27 性質(zhì)性質(zhì) 溶解性溶解性 不溶于水，酸性溶液等；不溶于水，酸性溶液等； 溶于溶于pH5.0-5.8以上的緩沖液中以上的緩沖液中，丙酮，丙酮/甲甲醇、丙酮醇、丙酮/乙醇、甲醇乙醇、甲醇/二氯甲烷混合液。二氯甲烷混合液。 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：優(yōu)于優(yōu)于CAP； 吸濕性：吸濕性：25 2-5；應(yīng)用應(yīng)用新型優(yōu)良的薄膜包衣材料新型優(yōu)良的薄膜包衣材料 腸溶衣腸溶衣 (HP 55、HP 50) - 二氯甲烷二氯甲烷/甲醇甲醇 1:1 - 乙醇乙醇/水水 0.8:0.2 - 水分散體水分散體 緩釋顆粒緩釋顆粒（二）二） HPMCAS制備：制備：HPMC + 醋酸酐醋酸酐&無(wú)水琥珀酸無(wú)水琥珀酸性質(zhì)性質(zhì):與與HPMCP相似，相似，溶于溶于