鈣通道阻滯藥課件

1、鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥1第十一章第十一章 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥2【目的要求目的要求】1掌握鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。掌握鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。 2了解離子通道的分類以及作用于心血管系了解離子通道的分類以及作用于心血管系統(tǒng)離子通道藥物的分類。統(tǒng)離子通道藥物的分類。 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥3離子通道概念離子通道概念l 細胞膜中的細胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子跨膜蛋白質(zhì)分子，對某些離子能選，對某些離子能選擇性通透，其功能是細胞生物電活動的基礎(chǔ)。擇性通透，其功能是細胞生物電活動的基礎(chǔ)。l 研究膜離子通道的通透機制及各種離子通透性研究膜離子通道的通透機制及各

2、種離子通透性的變化對闡明細胞生物電現(xiàn)象和生命現(xiàn)象的機的變化對闡明細胞生物電現(xiàn)象和生命現(xiàn)象的機制具有重要的理論和應(yīng)用價值。制具有重要的理論和應(yīng)用價值。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥4離子通道的分類離子通道的分類按激活方式分為按激活方式分為：（1 1）電壓門控離子通道，即膜電壓變化激活的離子通道。）電壓門控離子通道，即膜電壓變化激活的離子通道。通道開、關(guān)與膜電位大小和變化時間有關(guān)，按通過的通道開、關(guān)與膜電位大小和變化時間有關(guān)，按通過的離子命名離子命名（2 2）化學(xué)門控離子通道：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)）化學(xué)門控離子通道：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點相結(jié)合而開啟，按遞質(zhì)和受體命名。合位點相結(jié)合而開啟

3、，按遞質(zhì)和受體命名。2. 2. 根據(jù)離子選擇性的不同，分為鈉通道、鉀通道、鈣通根據(jù)離子選擇性的不同，分為鈉通道、鉀通道、鈣通道和氯通道等。道和氯通道等。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥5鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥6一、基本知識一、基本知識人體內(nèi)的鈣（人體內(nèi)的鈣（ Ca2+ ）人體內(nèi)人體內(nèi)Ca2+含量為含量為 1-2 kg (骨骼含骨骼含98% )，體液內(nèi)的鈣濃度體液內(nèi)的鈣濃度 8.5-10.4 mg%，主要有三種形式：，主要有三種形式：l 游離游離Ca2+ (活性形式活性形式) 占占45% l 結(jié)合結(jié)合Ca2+ (與蛋白結(jié)合與蛋白結(jié)合) 占占40% l Ca2+鹽占鹽占15% 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥7

4、Ca2+的代謝和生理功能l 日常攝入的鈣，日常攝入的鈣，2/3從消化道排泄，從消化道排泄，1/3 被吸收被吸收入血液循環(huán)，然后到達骨骼，最后來到腎臟，入血液循環(huán)，然后到達骨骼，最后來到腎臟，部分重吸收，剩下的部分由腎臟分泌排出。部分重吸收，剩下的部分由腎臟分泌排出。l 心肌、骨骼肌、臟器平滑肌的收縮心肌、骨骼肌、臟器平滑肌的收縮l 血液凝固、腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放血液凝固、腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放l 基因表達基因表達鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥8二、鈣離子的病理生理意義二、鈣離子的病理生理意義 鈣離子鈣離子在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。 鈣超載鈣超載

5、 (calcium overload)在細胞損傷和細胞病理生理發(fā)生過程中具有在細胞損傷和細胞病理生理發(fā)生過程中具有重要意義。重要意義。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥9二、鈣通道的概念、類型及分子結(jié)構(gòu)二、鈣通道的概念、類型及分子結(jié)構(gòu)1. 1. 概念：概念：正常情況下為細胞外鈣內(nèi)流的離正常情況下為細胞外鈣內(nèi)流的離子通道，存在于肌體各種組織細胞膜上，子通道，存在于肌體各種組織細胞膜上，是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度的主要途徑。是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度的主要途徑。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥102. 2. 分類分類電壓依賴性鈣通道（電壓依賴性鈣通道（VDC）L型鈣通道型鈣通道（long-lasting calcium c

6、hannel），），最具藥理學(xué)意義，骨骼肌、心肌，調(diào)節(jié)肌肉收縮。最具藥理學(xué)意義，骨骼肌、心肌，調(diào)節(jié)肌肉收縮。T型鈣通道型鈣通道（transient calcium channel）N型鈣通道型鈣通道（neuronal calcium channel）。）。P、Q、R等等6種亞型。種亞型。 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥11 L型鈣通道型鈣通道 1（175 kDa） 2（143 kDa） （ 54 kDa） （ 30 kDa） （ 27 kDa）主要功能單主要功能單位位 協(xié)同或調(diào)控協(xié)同或調(diào)控 1亞單位功能亞單位功能I 亞區(qū)亞區(qū) II 亞區(qū)亞區(qū) III 亞區(qū)亞區(qū) IV 亞區(qū)亞區(qū) 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥

7、12亞型亞型分布分布鈣流特點鈣流特點阻滯劑阻滯劑LHeart, Nerve作用持續(xù)時間長、激活電壓高，電導(dǎo)大維拉帕米THeart, Nerve作用持續(xù)時間短、激活電壓低且迅速失活，電導(dǎo)小氟桂嗪NNerve作用持續(xù)時間短、激活電壓高P小腦浦氏細胞作用持續(xù)時間長、激活電壓高Q小腦顆粒細胞RNerve鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥13鈣通道結(jié)構(gòu)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥14l 鈣通道由鈣通道由1、2、和和等多個亞基所組成。其中等多個亞基所組成。其中1構(gòu)構(gòu)成通道本身成通道本身 l 1亞單位：是主要的功能單位。亞單位：是主要的功能單位。 1有有4個重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含個重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個跨膜個跨膜螺旋片段，分

8、別稱螺旋片段，分別稱為為S1、S2、S3、S4、S5、S6 。l 硝苯地平的結(jié)合位點在硝苯地平的結(jié)合位點在域域S6及其外側(cè)。及其外側(cè)。維拉帕米的結(jié)合位點在維拉帕米的結(jié)合位點在域域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上。及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上。硝苯地平維拉帕米鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥15電壓門控鈣通道特征電壓門控鈣通道特征（1）電壓依賴性：去極化時通道開放所需電壓）電壓依賴性：去極化時通道開放所需電壓在各類通道都不一樣。在各類通道都不一樣。（2）激活速度慢（）激活速度慢（20-30ms），失活速度慢于激），失活速度慢于激活（活（100-300ms ）：心肌細胞動作電位的上升相）：心肌細胞動作電位的上升相取決

9、于鈉通道，而平臺期取決于鈣通道。取決于鈉通道，而平臺期取決于鈣通道。（3）對離子的選擇性較低：在外鈣濃度降低時，）對離子的選擇性較低：在外鈣濃度降低時，也允許鈉離子通過。也允許鈉離子通過。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥162. 受體調(diào)控性鈣通道（受體調(diào)控性鈣通道（ROC） ROC與細胞膜上受體偶聯(lián)，當特異性受體激動劑與與細胞膜上受體偶聯(lián)，當特異性受體激動劑與受體結(jié)合后可使受體結(jié)合后可使ROC直接開放。存在于細胞器如肌質(zhì)網(wǎng)直接開放。存在于細胞器如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲鈣釋放進入胞漿的途徑。和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲鈣釋放進入胞漿的途徑。1）Ryanodine受體（受體（RyRs）鈣釋放通道：）鈣釋放通道：2

10、）IP3受體通道：受體通道：鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥17第三節(jié) 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥18一、鈣通道阻滯藥分類一、鈣通道阻滯藥分類 WHO分類分類(1987年年) 1. 選擇性鈣通道阻滯藥（作用于選擇性鈣通道阻滯藥（作用于L型鈣通道）型鈣通道） I 類類苯烷胺類苯烷胺類 (phenylalkylamines, PAAs) 如：如： 維拉帕米維拉帕米 (verapamil) 加洛帕米加洛帕米(gallopamil) 噻帕米噻帕米 (tiapamil) II 類類 二氫吡啶類二氫吡啶類 (dihydropyridines, DHPs) 如：如：硝苯地平硝苯地平 (nifedipine

11、) 尼卡地平尼卡地平(nicardipine) 尼群地平尼群地平 (nitrendipine) 氨氯地平氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平尼莫地平(nimodipine) III 類類 地爾硫卓類地爾硫卓類 (benzothiazepines, BTZs) 如：如： 地爾硫卓地爾硫卓 (diltiazem) 克侖硫卓克侖硫卓 (clentiazem) 二氯夫利二氯夫利(diclofurine) 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥192. 非選擇性鈣拮抗藥非選擇性鈣拮抗藥 IV 類類 氟桂利嗪類氟桂利嗪類 如：氟桂利嗪如：氟桂利嗪 (flunarizine) 桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)

12、 利多氟嗪利多氟嗪 (lidoflazine) V 類類 普尼拉明類普尼拉明類 如：普尼拉明如：普尼拉明 (prenylamine) VI 類類 其他類其他類 如：如： 哌克昔林哌克昔林 (perhexiline)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥20二、鈣通道阻滯藥作用機制二、鈣通道阻滯藥作用機制 (一一) 與鈣通道的結(jié)合方式與鈣通道的結(jié)合方式電壓依賴性鈣通道受電電壓依賴性鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構(gòu)象變化而鈣通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)：表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)： 開放態(tài)開放態(tài) (O) 失活態(tài)失活態(tài) (I ) 靜息態(tài)靜息態(tài) (R) 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥21 鈣

13、通道阻滯藥與開放態(tài)鈣通道阻滯藥與開放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道失活態(tài)的親和力高，可降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。L 型鈣通道型鈣通道 1亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點藥的結(jié)合位點 。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥22（二）鈣通道阻滯藥作用特點（二）鈣通道阻滯藥作用特點 1. 1. 電壓依賴性電壓依賴性 膜去極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強。膜去極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強。 2. 2. 頻率依賴性頻率依賴性 苯烷胺類和地爾硫卓類藥物作用于開放態(tài)的苯烷胺類和地爾硫卓類藥物作用于開放態(tài)的

14、鈣通道，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，鈣通道，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進入細胞越多，對通道的阻滯作用就越藥物進入細胞越多，對通道的阻滯作用就越強，呈頻率依賴性。強，呈頻率依賴性。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥23三、藥理作用及臨床應(yīng)用 (一一) 對心肌的作用對心肌的作用 1、負性肌力作用、負性肌力作用使心肌細胞內(nèi)使心肌細胞內(nèi)Ca2+量減少，抑制興奮收縮偶聯(lián)，降低心肌收量減少，抑制興奮收縮偶聯(lián)，降低心肌收縮性和心縮性和心 肌耗氧量。肌耗氧量。 2、負性頻率和負性傳導(dǎo)作用、負性頻率和負性傳導(dǎo)作用 竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細胞的竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細胞的0相除極和相除極和4相緩慢除極相緩慢除

15、極均是由均是由Ca2+內(nèi)流所引起，傳導(dǎo)速度和自律性由內(nèi)流所引起，傳導(dǎo)速度和自律性由Ca2+ 內(nèi)內(nèi)流決定。鈣拮抗藥能減慢傳導(dǎo)，降低竇房結(jié)自律性，流決定。鈣拮抗藥能減慢傳導(dǎo)，降低竇房結(jié)自律性，減慢心率。減慢心率。ERP 使折返消失，是使折返消失，是治療室上性心律失治療室上性心律失常常的理論基礎(chǔ)。的理論基礎(chǔ)。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥243. 保護缺血心肌作用保護缺血心肌作用 阻止阻止Ca2+內(nèi)流，防止鈣超載，保護線粒內(nèi)流，防止鈣超載，保護線粒體功能，減少體功能，減少ATP消耗，抑制自由基產(chǎn)生消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，保護細胞膜。和脂質(zhì)過氧化，保護細胞膜。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥25( (二二

16、) ) 對平滑肌的作用對平滑肌的作用 1. 1. 血管平滑肌血管平滑肌 明顯舒張動脈血管，增加冠狀動脈流量及側(cè)明顯舒張動脈血管，增加冠狀動脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改善心絞痛的癥狀。對靜脈血管、前支循環(huán)量，改善心絞痛的癥狀。對靜脈血管、前負荷無明顯影響。負荷無明顯影響。 2. 2. 其他平滑肌其他平滑肌 對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥26(三三) 對動脈粥樣硬化的作用對動脈粥樣硬化的作用l減輕減輕Ca2+超載引起的動脈壁損害超載引起的動脈壁損害l抑制平

17、滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性順應(yīng)性 l抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞l硝苯地平增加細胞內(nèi)硝苯地平增加細胞內(nèi)cAMP,提高溶酶體酶及膽固醇酯提高溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性，有助于動脈壁脂蛋白的代謝，降低細胞的水解活性，有助于動脈壁脂蛋白的代謝，降低細胞內(nèi)膽固醇。內(nèi)膽固醇。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥27( (四四) ) 對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響 l 對紅細胞膜的穩(wěn)定作用對紅細胞膜的穩(wěn)定作用 Ca2+ 能激活磷脂酶使膜磷脂降解，破壞膜結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生溶能激活磷脂酶使膜磷脂降解，

18、破壞膜結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生溶血。抑制血。抑制Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，保護鈣泵濃度，保護鈣泵（ Ca2+-Mg2+-ATP酶）的活性，減輕酶）的活性，減輕Ca2+超載對紅細胞的超載對紅細胞的損傷。損傷。l 對血小板活化的抑制作用對血小板活化的抑制作用 抑制抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜還能促進膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥28( (五五) ) 對腎臟的作用對腎臟的作用 擴張腎入球、出球小動脈，有效降低腎血管阻力，擴張腎入球、出球小動脈，有效降低腎血管阻力，

19、增加腎血流量，有不同程度的排鈉利尿作用。增加腎血流量，有不同程度的排鈉利尿作用。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥29【臨床應(yīng)用】1. 1. 高血壓高血壓 舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氫吡啶類藥：二氫吡啶類藥：硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平等擴硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平等擴張外周血管作用較強，用于控制嚴重高血壓。張外周血管作用較強，用于控制嚴重高血壓。 Verapamil 和和 diltiazem可用于輕、中度高血壓。可用于輕、中度高血壓。 擴血管作用強度依次為擴血管作用強度依次為nifedipine verapamil diltiazem 鈣通道阻滯藥鈣通道

20、阻滯藥302 2、心絞痛、心絞痛 1 1）變異型心絞痛變異型心絞痛 擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。 2 2）穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛）穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛 與增加冠狀動脈流量及降低心肌氧耗有關(guān)。與增加冠狀動脈流量及降低心肌氧耗有關(guān)。 3 3）不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina)(unstable angina)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥31 3. 3. 治療心律失常治療心律失常 對室上性心動過速對室上性心動過速 后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。鈣通道阻滯藥鈣

21、通道阻滯藥324. 4. 腦血管疾病腦血管疾病 預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙及腦栓塞等。預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙及腦栓塞等。5.5.其它其它 外周血管痙攣性疾病外周血管痙攣性疾病 雷諾?。ɡ字Z?。≧aynauds diseaseRaynauds disease） 預(yù)防動脈粥樣硬化預(yù)防動脈粥樣硬化 支氣管哮喘，偏頭痛支氣管哮喘，偏頭痛 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥33 本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸收，但因首關(guān)消除明顯，其生物利用度不高。血漿收，但因首關(guān)消除明顯，其生物利用度不高。血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在蛋

22、白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在肝代謝，肝代謝，t t1/21/2相差較大。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，相差較大。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。腎原形排泄極少。 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥34Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists ParametersParametersVerapamilVerapamilDiltiazemDiltiazemNifediNifedipinepineNitrenN

23、itrendipinedipineFelodiFelodipinepineAmlodiAmlodipinepineAbsorption (%)Absorption (%)909090909090909095959595Bioavailability (%)Bioavailability (%)10 2010 20454540 7040 7060 7060 70151535 5035 50Proteins binding (%)Proteins binding (%)9090858590909898999997.597.5T h e r a p e u t i c p l a s m a T h

24、 e r a p e u t i c p l a s m a concentration (ng/ml)concentration (ng/ml)30 30030 30050 20050 20025 25 10010010 10 40405 405 402 122 12Volume of distribution (L/kg)Volume of distribution (L/kg)6.16.15.35.31.31.32.02.04 104 102121Peak time (h) Peak time (h) 3 53 50.50.51 21 27 87 83 143 146 126 12Eli

25、mination half-lives (h)Elimination half-lives (h)8 85 55 56 156 1512 1512 1535 4535 45Plasma clearance (L/h)Plasma clearance (L/h)585849493232484872722828Active metabolite Active metabolite norverapanorverapamilmildesacetyldiltiadesacetyldiltiazemzemnonenonenonenonenonenonenonenoneMetabolite activit

26、y (% of Metabolite activity (% of parent drug)parent drug)20 30%20 30%40 50%40 50%0 00 00 00 0Renal excretion (%)Renal excretion (%)707030309090454570706060鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥35 常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫吡啶類藥物中更為多見。氫吡啶類藥物中更為多見。 嚴重的不良反應(yīng)如低血壓及心功能抑制。多發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)如低血壓及心功能抑制。多發(fā)生在服用在服用verapamilverap

27、amil和和diltiazemdiltiazem的患者。的患者。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥36 基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用。順行性綜合征和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用。順行性旁路傳導(dǎo)（如旁路傳導(dǎo)（如Wolff-Parkinson-White綜合征）、綜合征）、逆行性折返型心律失常、心房纖顫、室性心動逆行性折返型心律失常、心房纖顫、室性心動過速和復(fù)合性心動過速患者禁用。二氫吡啶類過速和復(fù)合性心動過速患者禁用。二氫吡啶類藥物禁用于嚴重動脈粥樣硬化患者。藥物禁用于嚴重動脈粥樣硬化患者。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥37鈣通道阻滯藥鈣通

28、道阻滯藥38【藥理作用藥理作用】 1. 1. 對心臟的作用對心臟的作用 降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，對心臟的負性肌降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，對心臟的負性肌力作用強。力作用強。 2. 2. 對血管的作用對血管的作用 舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴血管作用較二氫側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。CH2CH2CH2CH2NOOCH3CCH3CH3OOCH2H3CC

29、HCNCH3H3CCH3鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥39【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收完全，但生物利用度低口服吸收完全，但生物利用度低 (10%20%)。 主要經(jīng)肝代謝生成去甲維拉帕米，后者擴血管作主要經(jīng)肝代謝生成去甲維拉帕米，后者擴血管作用為用為verapamil的的20%。代謝物。代謝物70%以上經(jīng)腎臟排以上經(jīng)腎臟排出。嚴重腎衰竭情況下應(yīng)減量使用。出。嚴重腎衰竭情況下應(yīng)減量使用。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥40【臨床應(yīng)用】 (1) (1) 室上性心動過速（首選藥）室上性心動過速（首選藥） (2) (2) 心房撲動及心房顫動心房撲動及心房顫動 (3) (3) 勞累型心絞痛及變異型心絞痛勞累型心絞痛及

30、變異型心絞痛 (4) (4) 輕、中、重度高血壓輕、中、重度高血壓 (5) (5) 肥厚型心肌病肥厚型心肌病鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥41【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 常見便秘。其次為房室傳導(dǎo)障礙，嚴重者可常見便秘。其次為房室傳導(dǎo)障礙，嚴重者可致室性停搏。致室性停搏?！舅幬锵嗷プ饔盟幬锵嗷プ饔谩?與與受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室性停博。苯巴比妥能加速維拉帕米肝代謝，降低性停博。苯巴比妥能加速維拉帕米肝代謝，降低其療效。其療效。 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥42【藥理作用藥理作用】1. 1. 對血管的作用對血管的作用 對高血壓患者血壓降低更顯著。明顯擴張冠狀血管，解

31、對高血壓患者血壓降低更顯著。明顯擴張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量。除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量。2. 2. 對心臟的作用對心臟的作用 對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱。對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱。全身給藥時，由于擴血管作用引起心率加快，心收縮力加全身給藥時，由于擴血管作用引起心率加快，心收縮力加強，從而抵消其對心臟的直接抑制作用。強，從而抵消其對心臟的直接抑制作用。CH3H3COONCCH3CNO2CH3HOO鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥43【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 舌下給藥吸收舌下給藥吸收 90%，口服吸收率，口服吸收率40%70%。 血漿蛋

32、白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率90%。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性，主要經(jīng)腎臟排泄。理活性，主要經(jīng)腎臟排泄?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 (1) 抗高血壓抗高血壓 不同程度高血壓不同程度高血壓 (2) 抗心絞痛抗心絞痛 變異型心絞痛首選變異型心絞痛首選 (3) 抗心力衰竭抗心力衰竭 心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭 (4) 治療雷諾綜合征治療雷諾綜合征 (5) 其他其他 肺動脈高壓肺動脈高壓鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥44【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等。頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等。 低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴重動脈縮窄者禁用。低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴重動脈縮窄者禁用。