食管癌術前胰島β細胞再生

1、淺談關鍵詞： 胰島素(ins) 胰島細胞 再生基因 糖尿病  體內(nèi)糖平衡主要由胰島素(ins)控制，胰島細胞可釋放ins調(diào)節(jié)餐后的血糖，也可通過細胞的增長適應長期的ins需求，如果其中任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，引起絕對或相對ins缺乏，則可引發(fā)糖尿病。有關ins的生物合成和釋放調(diào)節(jié)已進行了廣泛的研究，但對于細胞再生研究直到近年方引起重視。 非ins依賴型糖尿病(niddm)發(fā)病機理并不十分清楚。但有證據(jù)表明：對葡萄糖的刺激反應ins分泌減少和細胞增長不足易患此病1，而老年人存在胰島再生能力低下，可能與糖尿病患病率高有關。?型糖尿病是自身免疫引起細胞損傷

2、，致失代償，此病初發(fā)時常有ins的短期恢復，說明缺損的胰島細胞竭力滿足體內(nèi)ins的需求。研究細胞增長的調(diào)節(jié)將有助于了解糖尿病發(fā)病機理，對糖尿病的治療也將有重要的意義。本文對細胞增長的難度，如何增長，調(diào)節(jié)因素等問題的研究做一簡要綜述。 1細胞生長能力與糖尿病 目前常用c57bl/6j小鼠作為研究niddm的遺傳性糖尿病動物模型，該種系1988年由美國duke大學培育成功，為單糖尿病遺傳基因病鼠。此鼠在正常飼料喂養(yǎng)下不發(fā)病，在高脂肪(33%)，高單糖(38%)，低纖維素(3%)飼料誘導下，經(jīng)過4 w(由4周齡開始至8周齡)發(fā)病。它與c57bl/ksj鼠種的胰島再生能力不同，即用葡萄糖刺激

3、c57bl/6j小鼠胰島，可增殖的細胞比率較c57bl/ksj的多一倍。當發(fā)病時，c57bl/6j小鼠出現(xiàn)中度糖尿病、ins抵抗、肥胖和胰島過度增生，c57bl/ksj的早期癥狀與前者相似，但隨后出現(xiàn)重度糖尿病，體重下降，細胞破壞及死亡，這些觀察表明胰島素細胞再生能力決定了糖尿病的表現(xiàn)形式，支持人類?型糖尿病是多因素致病的遺傳觀點。 另有證據(jù)表明，niddm患者的細胞總量比相應對照組(體重匹配)少1。有人提出一種假設，認為肥胖者由于外周ins抵抗，細胞總量應適應性地增加，假如細胞沒有增長，ins產(chǎn)生將不足，便會引發(fā)糖尿病。由于胰島有生產(chǎn)ins的較大貯備，細胞的適度減少不會引發(fā)糖尿病，然而長期持

4、續(xù)增加功能負載，致細胞總量減少，ins釋放會逐漸減少。另外，胰島也存在質的異常，如niddm患者血中ins原/ins比值增高，是否通過細胞的增殖可遮掩質的異常也是今后寄望的研究課題。由此可見，除了ins分泌、抵抗外，還應研究細胞的生長能力。 細胞增長能力與?型糖尿病的發(fā)病關系不大，它主要因自身免疫損傷胰島，發(fā)病初期經(jīng)歷了ins的合成由增多到減少的變化過程，表明胰島為滿足機體對ins的需求進行了再生的努力，因不能充分代償，必然引發(fā)糖尿病。如及時用免疫抑制劑中止細胞損害，可不致于發(fā)生嚴重的糖尿病癥狀。由于細胞可再生的部分有限，此種治療需在自身免疫損傷細胞的初期進行。 2胰島細胞的生長 人到成年以后

5、，有些細胞仍然進行著細胞分型，如表皮細胞、血細胞，有的不再進行分裂增殖，如神經(jīng)細胞，即損傷后不能通過增殖來修復；有些細胞正常時并不進行分裂增殖，但當損傷后，細胞可旺盛地進行分裂，達到修復目的，如肝細胞。胰島細胞平時也是處于相對靜止期，并不分裂，但當損傷后需修復時只有很少一部分細胞可以進行分裂，且隨年齡增長，可增殖細胞的部分也逐步減少。 細胞增殖周期分裂過程同其它細胞相似，由g1期、s期、g2期和m期組成，整個細胞周期時間為14.9 h，平時處于相對穩(wěn)定的g0期。分析葡萄糖對細胞增殖的作用，見細胞周期各時期變化與葡萄糖無關，說明葡萄糖是調(diào)節(jié)部分細胞進入“可增殖部分proliferati

6、ve compart,pc)”，使之進入細胞循環(huán)進行增殖。這與一般的調(diào)節(jié)機制相同，即進入細胞周期后是由與啟始刺激因子不同的一系列調(diào)節(jié)物調(diào)節(jié)。用不同刺激條件觀察細胞周期，可估計最大pc，即能夠再生的部分細胞，胎鼠的胰島約為10%，到成年時減到不足3%，而剩余大部分胰島處于不可逆的g0期，不能進行細胞增殖5。以上研究說明胰島再生能力受能夠再生細胞的存有量和刺激因子的雙方約束。 3細胞的增長方式2，3 細胞的增長包括三方面：由細胞前體衍變，即增生或化生；細胞體積增大肥大，細胞數(shù)目增多再生。 給正常成年大鼠注射鏈脲佐菌素(stz)破壞胰島，可造成永久性糖尿病模型，而給剛出生的大鼠注射stz1

7、4 d后血糖恢復正常，此時可見管狀上皮存在，含有ins的細胞，另外胰島隨胰管的生長而增長，表明胰島細胞可增生。雖然缺乏細胞前體的形態(tài)標志物，不能直接測定前體，但間接證據(jù)表明存在在此過程。 關于細胞肥大的研究較少，它主要由營養(yǎng)素刺激，適應ins增加的需求，致細胞體積增大，ins產(chǎn)生增多，但在細胞生長方面此種方式有限，只是部分質(ins分泌增多)上的修復。 4細胞生長的調(diào)節(jié)因子 4.1營養(yǎng)素調(diào)節(jié)胎兒和新生兒胰島發(fā)育變化較大，尤其是出生后受營養(yǎng)素的刺激，在妊娠20 d前的胎鼠胰島主要由混合必需氨基酸刺激再生，葡萄糖不起作用，而妊娠末期為對葡萄糖敏感，氨基酸降到次要地位。此種轉變似

8、乎是為出生后作準備，何種因子調(diào)節(jié)此變化尚不清楚。氨基酸的促進作用，可持續(xù)到成年，但不再起主導作用4。 d-葡萄糖、d-甘露糖或混合必需氨基酸由細胞代謝刺激再生，用甘露庚酮糖抑制葡萄糖代謝，刺激作用消失。不能代謝的糖類，如l-葡萄糖、3-0-甲基葡萄糖或果糖不能促進再生。這些研究表明，細胞再生與ins合成和釋放一樣，與刺激物的代謝相關。也有報道游離脂肪酸可促進再生。 4.2生長因子的調(diào)節(jié)現(xiàn)已知體內(nèi)含有一組多肽生長因子，其結構與激素相似，通過特異性膜受體傳遞生物學信息，稱之為生長因子。根據(jù)生長因子產(chǎn)生細胞和支配細胞間的關系，主要有下列三種模式：(1)內(nèi)分泌型：產(chǎn)生生長因子的細胞分泌出來的生長因子，

9、通過血液攜帶作用于遠處的細胞；(2)旁分泌型：產(chǎn)生生長因子的細胞分泌出來的生長因子作用于鄰近的細胞；(3)自分泌型：產(chǎn)生生長因子的細胞所分泌的生長因子作用于細胞本身，其本身有相應的受體6。 生長調(diào)節(jié)素或ins樣生長因子(igfs)由生長激素刺激生產(chǎn)和釋放，它通過自分泌或旁分泌機制促進局部細胞增殖。鼠胰島可釋放igf?和igf?，外源性igf?和igf?的加入促進胰島細胞再生，另外用igf?抗體可抵消部分生長激素(gh)，促進增殖作用。這些研究表明，igfs中介了gh促生長作用，ins可與?型igf受體作用促進胰島再生。 血小板衍生長因子(pdgf)和成纖維細胞生長因子(fgf)對某些細胞的作用

10、，可稱為“支配”因子，因它們本身并不進入細胞循環(huán)，而是通過其后的“執(zhí)行”因子，如ins、igfs或表皮生長因子(egf)使細胞再生。 4.3激素的調(diào)節(jié)已知生長素(gh)對細胞再生和ins的合成有促進作用，與此密切相關的催乳素和胎盤催乳素也促進再生，鼠細胞有催乳素受體，在許多組織gh是通過刺激igfs的產(chǎn)生和釋放而起到促進細胞增殖效應的7。 胃腸(gi)肽類激素除調(diào)節(jié)消化器官本身的活動外，還具有促激素和促生長等生理機能。gi肽類中的胃泌素、縮膽囊素、促胰液素和抑胃肽均刺激ins釋放。有報道促胰液素和縮膽囊素可促進胰島素細胞再生，但此方面的研究較少，需進一步證實。 類固醇激素對胰島作用的研究，體內(nèi)

11、與體外的實驗結果不一致。體內(nèi)給予糖皮質激素促進細胞肥大、增殖、血中ins濃度升高；而體外實驗為糖皮質激素抑制ins釋放和細胞再生，也有報道不抑制，但未證實其促進作用。 4.4基因的調(diào)控為提高胰島細胞再生能力，許多學者從基因調(diào)控方面進行了探索。大鼠經(jīng)90%去胰島術在數(shù)周內(nèi)發(fā)生糖尿病，再用dna修復酶多聚(adp-核糖)合成酶抑制劑尼克酰胺治療可誘導胰島細胞再生，減低糖尿病的發(fā)病率。已鑒定其作用是由一種僅在增生的胰島表達，而正常胰島不表達的特異再生基因(regenerating gene,reg gene)所致8，9，由此生產(chǎn)的reg蛋白參與細胞的再生增殖10。人類reg基因也

12、已鑒定，其結構同大鼠的相似。另外正常的胰腺泡細胞也可產(chǎn)生reg蛋白，以前由人體胰石和胰液分離的胰石蛋白(pancreatic stone protein,psp)以及由人胰腺分離出的胰線蛋白(pancreatic thread protein，ptp)均為由reg基因產(chǎn)生的同一種蛋白11，12。reg蛋白的作用可以看作為胰島細胞的自分泌型生長因子，最近有人觀察到用不同營養(yǎng)因素和激素作用培養(yǎng)的大鼠胰島細胞，可見細胞的增殖與reg基因的表達有相關性13。用reg蛋白治療90%去胰島大鼠，細胞增加，血糖顯著降低14。另外reg蛋白促進離體細胞核中3h-tdr的

13、摻入增多。這些結果表明，reg蛋白有望開辟治療糖尿病的一種新途徑。 另外許多其它因子，如camp、胰島素原、糊精、熱休克蛋白(heat shock protein,hsp)和超氧化物歧化酶均有報道與胰島的修復相關3。參考文獻 1kloppel g，lohr m，hablich k et al.islet pathology and pathogenesis of type ?and type? diabetes revisited.su

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