食品安全風(fēng)險(xiǎn)危害特性

1、危害特性危害特性 劑量反應(yīng)關(guān)系基本概念劑量反應(yīng)關(guān)系基本概念 劑量反應(yīng)模擬的原則劑量反應(yīng)模擬的原則 化學(xué)危害物的劑量反應(yīng)分析化學(xué)危害物的劑量反應(yīng)分析 致病菌的劑量反應(yīng)致病菌的劑量反應(yīng)-分析分析主要內(nèi)容 劑量反應(yīng)關(guān)系基本概念劑量反應(yīng)關(guān)系基本概念 效應(yīng): 一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的可以用計(jì)量單位來(lái)表示的生物學(xué)變化。 反應(yīng): 一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)程度的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比例。 毒作用譜: 機(jī)體接觸某一物質(zhì)引起的多種生物學(xué)變化。2021-10-144毒作用的描述損害作用(adverse effect)的特點(diǎn)：1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可

2、能縮短。2. 機(jī)體功能容量降低。3. 機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。4. 機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。2021-10-145損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverse effect)的特點(diǎn)：1. 不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變；2. 不引起機(jī)體功能容量的降低；3. 不引起機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。4. 機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2021-10-146損害作用與非損害作用2021-10-147損害作用與非損害作用

3、毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物 的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為： 機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡2021-10-148毒效應(yīng)譜“三致”作用：指致突變、致畸、致癌作用。2021-10-149毒物的毒效應(yīng)靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱(chēng)為該物質(zhì)的外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱(chēng)為該物質(zhì)的靶靶器官器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。或同

4、幾個(gè)靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。能不同。 某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。 2021-10-1410 某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 該器官的血液供應(yīng)；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；對(duì)特異性損傷的易感性；對(duì)損傷的修復(fù)能力；具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。 2021-10-1411 生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 對(duì)通過(guò)

5、生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。可分為 接觸生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志2021-10-1412生物學(xué)標(biāo)志v接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure) 對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 包括：體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。 體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)

6、劑量或靶劑量。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。2021-10-1413v 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect) 指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為等方面指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為等方面 的異?；虿±淼漠惓；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。 包括反映早期生物效應(yīng)包括反

7、映早期生物效應(yīng)( (early biological effect)early biological effect)、結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)和或功能改變或功能改變( (altered structurealtered structurefunction)function)、及疾病及疾病( (disease)disease)三類(lèi)標(biāo)志物。三類(lèi)標(biāo)志物。 2021-10-1414v 易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility) 是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。 如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)

8、性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。 環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。 易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。2021-10-1415生物學(xué)標(biāo)志2021-10-1416接觸標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露暴露吸收劑量吸收劑量靶器官靶器官劑量劑量生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志易感性標(biāo)志圖圖2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)人體健康狀況影響的有力工具；接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系

9、，可用于確定劑量反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。 2021-10-1417生物學(xué)標(biāo)志 劑量 反應(yīng)與效應(yīng) 劑量-反應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系 劑量-反應(yīng)曲線2021-10-1418劑量、劑量反應(yīng)關(guān)系和劑量劑量、劑量反應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)效應(yīng)關(guān)系關(guān)系(dose)： 決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量接觸劑量( (exposure dose) exposure dose) 又稱(chēng)外劑量又稱(chēng)外劑量( (external dose)external dose)是指外源是指外源化學(xué)

10、物與機(jī)體化學(xué)物與機(jī)體( (如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)) )的接觸劑量，可以是的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。 吸收劑量吸收劑量( (absorbed doseabsorbed dose) ) 又稱(chēng)內(nèi)劑量又稱(chēng)內(nèi)劑量( (internal dose)internal dose)，是指外是指外源化學(xué)物穿過(guò)一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。源化學(xué)物穿過(guò)一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量到達(dá)劑量( (delivered dosedelivered dose) ) 又稱(chēng)靶劑量又稱(chēng)靶劑量( (target

11、 dose)target dose)或生物有或生物有效劑量效劑量( (biologically effective dose)biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官是指吸收后到達(dá)靶器官( (如組織、細(xì)胞如組織、細(xì)胞) )的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。 2021-10-1419v效應(yīng)graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。這類(lèi)效應(yīng)稱(chēng)為量反應(yīng)。quantal response 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生

12、比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱(chēng)為質(zhì)反應(yīng)。 2021-10-1420反應(yīng)與效應(yīng)效應(yīng)反應(yīng)劑量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量效應(yīng)關(guān)系 （quantal dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。 2021-10-1421劑量-反應(yīng)關(guān)系和劑量-效應(yīng)關(guān)系 劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱(chēng)為劑量反應(yīng)劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱(chēng)

13、為劑量反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。 在毒理學(xué)研究中，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與在毒理學(xué)研究中，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。 2021-10-1422 對(duì)稱(chēng)S形曲線S形曲線 非對(duì)稱(chēng)S形曲線直線拋物線雙曲線指數(shù)曲線 2021-10-1423劑量-反應(yīng)曲線2021-10-1424毒性的毒性的描述方法描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度 比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 毒性參數(shù)毒性參數(shù)毒性下限參數(shù)毒性下限參數(shù)（有

14、害作用閾劑量及最大未觀（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）察到有害作用劑量） 毒性上限參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)） 毒性的毒性的描述方法描述方法比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 表示表示毒性常用指標(biāo)毒性常用指標(biāo) 致死劑量 閾劑量和最大無(wú)作用劑量 毒作用帶2021-10-1425 表示毒性常用指標(biāo) 致死劑量或濃度致死劑量或濃度 在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑在急性毒性試驗(yàn)中外源

15、化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表示。示。絕對(duì)致死量或濃度絕對(duì)致死量或濃度( (LDLD100100或或LCLC100100) )半數(shù)致死劑量或濃度半數(shù)致死劑量或濃度( (LDLD5050或或LCLC5050) )最小致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度( (MLD,LDMLD,LD0101或或MLC,LCMLC,LC0101) )最大耐受劑量或濃度最大耐受劑量或濃度( (MTD,LDMTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0) )2021-10-1426致死劑量 絕對(duì)致死量或濃度絕對(duì)致死量或

16、濃度( (LDLD100100或或LCLC100100) )：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數(shù)致死劑量或濃度半數(shù)致死劑量或濃度( (LDLD5050或或LCLC5050) )：指引起一組受試實(shí)指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度( (MLDMLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101) )：指一組指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。度。 最大耐受劑量或濃度最大耐受劑量或

17、濃度( (MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0) )：指一組受指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。2021-10-1427致死劑量 閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱(chēng)為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。 急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。

18、 2021-10-1428閾劑量和最大無(wú)作用劑量觀察到損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的。2021-10-1429最大無(wú)作用劑量（maximal no-effect dose,ED0） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損用現(xiàn)代的檢測(cè)方

19、法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。害作用的最高劑量。 2021-10-1430未觀察到損害作用的劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度。2021-10-1431 毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸2021-10-1432 低 高 安全限值 NOAEL LOAEL NOAEL LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 致死劑量： 絕對(duì)致死量（LD100） 半數(shù)致死劑量或

20、濃度（LD50或LC50 ） 最小致死量（MLD，LD01）最大耐受劑量（MTD，LD0）2021-10-1433 毒性上限參數(shù)（1）觀察到有害作用劑量（LOAEL）（2）有害作用閾（threshold）（3）末觀察到有害作用劑量（NOAEL） 非有害作用（1）最小有作用劑量（2）閾（threshold）（3）最大無(wú)作用劑量2021-10-1434 毒性下限參數(shù) 100% * 50 * 15 30 60 NOAEL LOAEL mg/kg 閾2021-10-1435劑量反應(yīng)關(guān)系 劑量 AST 肝病理 尿RBC 腎病理200mg/kg + + + + 60mg/kg + 20mg/kg 靶器官

21、肝 腎LOAEL 60mg/kg 200mg/kg NOAEL 20mg/kg 60mg/kg 總結(jié)： NOAEL 20mg/kg ；LOAEL 60mg/kg2021-10-1436試驗(yàn)結(jié)果綜合評(píng)價(jià)毒作用帶（toxic effect zone） 表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一。1，急性毒作用帶2，慢性毒作用帶2021-10-1437毒作用帶急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac） 半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起

22、死亡的危險(xiǎn)性小。 2021-10-1438毒作用帶慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone, Zch） 急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說(shuō)明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 2021-10-1439毒作用帶 安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制

23、性量值。 在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說(shuō)，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。2021-10-1440安全限值 MOS= NOAEL / 人群暴露量2021-10-1441計(jì)算公式危險(xiǎn)度（危險(xiǎn)度（riskrisk）：）： 指一種化學(xué)物在具體的接觸條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性的指一種化學(xué)物在具體的接觸條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。即指接觸污染物時(shí)產(chǎn)生不良效應(yīng)的預(yù)期頻率。危險(xiǎn)定量估計(jì)。即指接觸污染物時(shí)產(chǎn)生不良效應(yīng)的預(yù)期頻率。危險(xiǎn)度可分為歸因危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度。度可分為歸因危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度。 安全性（

24、Safety）： 低于社會(huì)可接受的危險(xiǎn)度就是安全，否則為不安全。在毒理學(xué)中，安全性評(píng)價(jià)（Safety evaluation）是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物的安全性。2021-10-1442安全限值： 動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動(dòng)力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評(píng)價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。2021-10-1443有閾毒性作用： 安全限值 = NOAEL / SF每日容許攝入量（ADI）最高容許濃度（MAC）US EPA的參考劑量（RfD，RfC）無(wú)閾毒性作用：實(shí)際安全劑量（VSD）2021-10-1444 安全限值 每日容許攝

25、人量每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量出的健康危害。 最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。 閾限量 (threshold limit value,TLV) 為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。 參考劑量 (reference dose，RfD) 是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水

26、平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。2021-10-1445不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safety factor,SF) 2021-10-1446安全限值不確定系數(shù)不確定系數(shù)100倍倍物種間差異物種間差異10倍倍個(gè)體間差異個(gè)體間差異10倍倍毒效學(xué)毒效學(xué)100.4（2.5）毒動(dòng)學(xué)毒動(dòng)學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)毒效學(xué)100.5（3.2）毒動(dòng)學(xué)毒動(dòng)學(xué)100.5（3.2）圖圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993） 不確定系數(shù)100倍 物種間差異10倍 個(gè)體間差異10倍 毒效學(xué) 毒動(dòng)

27、學(xué) 毒效學(xué) 毒動(dòng)學(xué) 100.4 100.6 100.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2)2021-10-1447安全系數(shù)不確定系數(shù) 化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人?；炯僭O(shè)為：人是最敏感的動(dòng)物物種；人是最敏感的動(dòng)物物種；人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)過(guò)程包括化學(xué)物的代謝，與人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)過(guò)程包括化學(xué)物的代謝，與體重（或體表面積）相關(guān)。體重（或體表面積）相關(guān)。這兩個(gè)假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。2021-10-1448實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外推到人以單位體表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常比實(shí)驗(yàn)動(dòng)物敏感，差別可能達(dá)10倍。因此可以利用

28、安全系數(shù)來(lái)計(jì)算人的相對(duì)安全劑量。已知人致癌物都對(duì)某種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有致癌性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌物是否都對(duì)人有致癌性，還不清楚，但此已作為動(dòng)物致癌試驗(yàn)的基礎(chǔ)。一般認(rèn)為，如果某一化學(xué)物對(duì)幾個(gè)物種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性是相同的，則人的反應(yīng)也可能是相似的。2021-10-1449 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外推到人 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對(duì)人潛在危害的必需的和可靠的方法。 毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并不是為了證明化學(xué)品的安全性，而是為了表征化學(xué)品可能產(chǎn)生的毒作用。2021-10-1450 高劑量暴露 人擬用劑量 100倍 化學(xué)物A 30倍 毒性作用 化學(xué)物B 毒性 無(wú)毒性 毒性作用 B A 作用2021-10-1451 檢測(cè)和評(píng)價(jià)成年的

29、健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。2021-10-1452 成年健康動(dòng)物和人暴露途徑 對(duì)于藥物，常用治療指數(shù)來(lái)計(jì)算其安全性，TI = LD50 / ED50。TI越大安全性越高。 有認(rèn)為新藥的治療指數(shù)大于5 時(shí)，可考慮進(jìn)行下一步臨床前實(shí)驗(yàn)研究。 TI的缺點(diǎn)是沒(méi)有反映療效和毒效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系的斜率。2021-10-1453劑量-反應(yīng)比較1治療指數(shù)（TI） 對(duì)于劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，為了比較兩種或多種化學(xué)物毒作用，可比較強(qiáng)度和效能。 強(qiáng)度是指相等效應(yīng)時(shí)劑量的差別。 效能是指效應(yīng)的差別，以引起的最大效應(yīng)Ema

30、x代表效能的高低?；瘜W(xué)物的效能取決于化學(xué)物本身的內(nèi)在活性和藥理/毒理作用的特點(diǎn)。 而在劑量-效應(yīng)曲線中產(chǎn)生相等效應(yīng)1/2Emax所需劑量或劑度的大小是與化學(xué)物或藥物的強(qiáng)度成反比。2021-10-14542強(qiáng)度（potency）和效能（Efficacy）4 種化學(xué)物劑量-效應(yīng)關(guān)系比較 可以認(rèn)為毒作用的強(qiáng)度可以認(rèn)為毒作用的強(qiáng)度A B，C D； 效能效能A = B，C D。2021-10-1455劑量反應(yīng)模擬的原則劑量反應(yīng)模擬的原則劑量反應(yīng)模擬的原則劑量反應(yīng)模擬的原則1、數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)的選擇數(shù)據(jù)類(lèi)型2 劑量反應(yīng)模型劑量反應(yīng)模型 連續(xù)劑量反應(yīng)模型 劑量質(zhì)反應(yīng)模型 閾值 反應(yīng)程度 變量模型基于生物學(xué)的劑

31、量-反應(yīng)模型3、統(tǒng)計(jì)分布、統(tǒng)計(jì)分布 連續(xù)分布連續(xù)分布 離散分布離散分布4 模型擬合和參數(shù)估計(jì)模型擬合和參數(shù)估計(jì)5模型比較模型比較6. 不確定性描述不確定性描述 1、數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)選擇：刪除數(shù)據(jù)選擇：刪除 NOAEL明顯偏大的數(shù)據(jù)；不明顯劑明顯偏大的數(shù)據(jù)；不明顯劑量量-反應(yīng)的數(shù)據(jù)反應(yīng)的數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)類(lèi)型：數(shù)據(jù)類(lèi)型： 劑量劑量-質(zhì)數(shù)據(jù)質(zhì)數(shù)據(jù) 離散數(shù)據(jù)離散數(shù)據(jù) 連續(xù)數(shù)據(jù)連續(xù)數(shù)據(jù) 有序數(shù)據(jù)有序數(shù)據(jù)2 劑量反應(yīng)模型劑量反應(yīng)模型 連續(xù)劑量-反應(yīng)型 米氏方程 一階指數(shù)模型 動(dòng)力學(xué)模型 線性模型 不連續(xù)劑量-反應(yīng)型 一次打擊 多點(diǎn)打擊 對(duì)數(shù)模型 韋泊模型3、統(tǒng)計(jì)分布、統(tǒng)計(jì)分布連續(xù)分布連續(xù)分布 常見(jiàn)連續(xù)概率分布：常見(jiàn)連續(xù)概率分布：（1）正態(tài)分布正態(tài)分布。 （2）三角型分布。）三角型分布。（3）分布。分布。（4）經(jīng)驗(yàn)分布。）經(jīng)驗(yàn)分布。（5）指數(shù)分布）指數(shù)分布。離散分布離散分布離散型隨機(jī)變量概率分布離散型隨機(jī)變量概率分布常用分布列常用分布列(distribution series)：x1 x2 xn 。p1 p2 pn 來(lái)表示離散型隨機(jī)變量來(lái)表示離散型隨機(jī)變量x的概率分布或分布。的概率分布或分布。顯然離散型隨機(jī)變量的概率分布具有顯然離散型隨機(jī)變量的概率分布具有pi0和和pi=1這兩個(gè)基本性質(zhì)。這兩個(gè)