生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿

1、生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則（初稿）藥品審評(píng)中心2012年10月目錄一、引言 1二、背景 1三、抽樣方法 1四、多個(gè)研究和多次提供情況下的樣品留存 2五、留存樣品的數(shù)量 3六、研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé) 3（一）在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床研究 4.（二）SMO參與的研究4.（三）在SMO中進(jìn)行的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究 5七、吸入制劑的例外情況 62生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則一、引言本指導(dǎo)原則旨在向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、合同研究組織（CRO）、研究機(jī)構(gòu)管理 組織（SMO）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）試驗(yàn)

2、用藥品處理和保存方法的建議。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)討論以下 內(nèi)容：（1）用于BA和BE研究的試驗(yàn)用藥品（包括受試制劑和參比制劑，下同） 提供至藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱試驗(yàn)機(jī)構(gòu)）的方法；（ 2）試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽 取用于臨床研究的試驗(yàn)用藥品和用于留存的試驗(yàn)用藥品的方法；（ 3）留存試驗(yàn) 用藥品的保存方法。二、背景在以前的BA和BE試驗(yàn)中，存在的常見(jiàn)問(wèn)題是實(shí)施研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未對(duì)試驗(yàn) 用藥品進(jìn)行留樣保存， 在多數(shù)情況下， 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將試驗(yàn)剩余樣品全部返回給注冊(cè) 申請(qǐng)人。這種情況難以確保試驗(yàn)樣品的真實(shí)性及可溯源性。 為了保證試驗(yàn)樣品的 真實(shí)性及可溯源性，有必要規(guī)定試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在 BA和BE試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)對(duì)試驗(yàn)樣品進(jìn)行 留

3、存。本指導(dǎo)原則對(duì)各方在試驗(yàn)用藥品提供及留存樣品保存方面所承擔(dān)的職責(zé)進(jìn) 行了明確的闡述。注冊(cè)申請(qǐng)人在將試驗(yàn)用藥品提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之前， 不得從試驗(yàn)用藥品中分出 留存樣品，以確保留存樣品是注冊(cè)申請(qǐng)人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)用于臨床試驗(yàn)的同批產(chǎn) 品。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)從注冊(cè)申請(qǐng)人提供的全部試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取進(jìn)行臨床試驗(yàn)藥 品和用于留存的樣品。本指導(dǎo)原則規(guī)定留存試驗(yàn)用藥品是實(shí)施 BA或BE的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)，是為了 消除注冊(cè)申請(qǐng)人擅自更換留存樣品的可能性。三、抽樣方法注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)將提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)用藥品（同批產(chǎn)品）進(jìn)行適當(dāng)包裝， 以便使試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可隨機(jī)抽取用于臨床研究的藥品和留存樣品， 進(jìn)而確保留存樣品 是從注冊(cè)申請(qǐng)人

4、提供的進(jìn)行試驗(yàn)用的同批產(chǎn)品中獲得， 且保存在注冊(cè)申請(qǐng)人的原 包裝容器中。 對(duì)于不同包裝形式的試驗(yàn)用藥品， 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可分別采用以下的隨機(jī) 抽樣方法：?jiǎn)我蝗萜?：如果試驗(yàn)用藥品是以單一容器向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng) 從容器中取出足量的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究； 然后將容器中的剩余的試驗(yàn)用藥 品作為留存樣品保存在原包裝容器中。多個(gè)容器 ：如果試驗(yàn)用藥品是以多個(gè)容器向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)， 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)從 多個(gè)容器中隨機(jī)抽取足夠量的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究； 然后將對(duì)應(yīng)各容器中剩 余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品保存在原包裝容器中。通常不建議使用敞口容器。單位劑量 ：如果試驗(yàn)用藥品是以單位劑量包裝形式向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)

5、， 試驗(yàn) 機(jī)構(gòu)應(yīng)隨機(jī)抽取足量單位劑量的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究， 然后將剩余單位劑量 的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品保存在原單位劑量包裝中。盲法研究：如為設(shè)盲研究， 試驗(yàn)用藥品是以單位劑量包裝形式 （在各單位劑 量上均標(biāo)有隨機(jī)編碼） 向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)， 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供已有隨 機(jī)編碼的試驗(yàn)用藥品組，每組樣品都足夠用于臨床研究，并且各組完全一致， 組 數(shù)應(yīng)滿足試驗(yàn)及保存 “倍5量 ”（見(jiàn)：五、留存樣品的數(shù)量）的要求。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng) 隨機(jī)抽取其中一組已標(biāo)識(shí)的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究； 然后將其余已標(biāo)識(shí)的試驗(yàn) 用藥品組作為留存樣品保存在其單位劑量包裝中。 對(duì)于盲法研究， 注冊(cè)申請(qǐng)人還 應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供密

6、封的應(yīng)急信封， 以供需要緊急揭盲的狀況下使用。 密封的應(yīng) 急信函由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存。四、多個(gè)研究和多次提供情況下的樣品留存當(dāng)提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的同一批試驗(yàn)用藥品是用于一項(xiàng)以上研究時(shí)， 僅需保存一 份足量的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品， 并應(yīng)對(duì)留存樣品給予明確標(biāo)識(shí)， 說(shuō)明其為用 于若干研究中的同批試驗(yàn)用藥品。 但是，臨床研究若需多次提供試驗(yàn)用藥品來(lái)進(jìn) 行相同的研究或其它研究時(shí)， 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)后續(xù)提供的試驗(yàn)用藥品也應(yīng)抽取足夠數(shù) 量的留存樣品。此外，在CRO與多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)同一試驗(yàn)用藥品進(jìn)行一項(xiàng)以上的 BE研究（如進(jìn)食與禁食研究）時(shí)，試驗(yàn)用藥品可以按分批的形式提供至試驗(yàn)機(jī) 構(gòu)，但各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)各項(xiàng)研究應(yīng)分別保存足量的

7、留存樣品。 采用上述方法的目的是確保留存樣品與注冊(cè)申請(qǐng)人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究的藥品是同批產(chǎn)品。五、留存樣品的數(shù)量留存樣品的數(shù)量應(yīng)足夠進(jìn)行五次按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢的要求。對(duì)于口服固體制劑（如片劑、膠囊），試驗(yàn)制劑及參比制劑分別提供 300個(gè)單位（片/粒）應(yīng)可滿足 五次全檢量的要求。對(duì)于臨用前配制的制劑（如臨用前配制的混合溶液、混懸液等），應(yīng)保存尚未配制的制劑。對(duì)于多中心 BA或BE研究，建議保存在各試驗(yàn)機(jī) 構(gòu)的留存樣品總量應(yīng)符合五次全檢量的要求。 各中心留存樣品量的確定應(yīng)考慮以 下因素：（1）參與研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總數(shù)；（2）各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)預(yù)期入選的受試者數(shù) 量；（3）試驗(yàn)用藥品的最小留存量（如5個(gè)劑量

8、單位）。在將多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留 存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行貯藏的情況下，建議獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)分開(kāi) 貯藏來(lái)自各個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品，以便能夠?qū)Ω髁舸鏄悠愤M(jìn)行溯源。六、研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé)以下舉例說(shuō)明研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé)。由于承擔(dān) BA和BE研究的機(jī)構(gòu)不同，下 述例子不能涵蓋全部研究機(jī)構(gòu)。 但是，在所有參與研究的機(jī)構(gòu)，均應(yīng)為試驗(yàn)用藥 品的留存樣品建立保管鏈。并且注冊(cè)申請(qǐng)人和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均應(yīng)保存樣品運(yùn)送記錄。（一）在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床研究注冊(cè)申請(qǐng)人通常委托試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行口服制劑的 BA/BE研究，以支持仿制藥申 請(qǐng)（ANDA ）、新藥生產(chǎn)申請(qǐng)（NDA ）和補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中的臨床研 究者開(kāi)展以健康

9、志愿者作為受試者的單中心、 開(kāi)放性、交叉設(shè)計(jì)的BA和BE研究, 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常為醫(yī)院的臨床研究機(jī)構(gòu)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)將試驗(yàn)用藥品包裝并提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)：1、由專人負(fù)責(zé)從注冊(cè)申請(qǐng)人提供的試驗(yàn)用藥品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥 品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。2、在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件的情況下，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立 的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行 貯藏的設(shè)備。3、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給注冊(cè)申請(qǐng)人（二）SMO參與的研究當(dāng)SMO組織或參加BA或BE研究時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人通常會(huì)與SMO簽訂合同，由 SMO來(lái)選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并

10、對(duì)試驗(yàn)研究進(jìn)行監(jiān)察。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照合同提供試驗(yàn) 用藥品至SMO,由SMO提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。SMO不得抽取試驗(yàn)用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取試驗(yàn) 用藥品來(lái)用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進(jìn)行保存 。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)：1、指定專人從SMO提供的試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨 床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。2、研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，可將留 存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏， 第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上 所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。3、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給 SMO。（三）涉及SMO的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)

11、研究盲法BE研究通常是在多個(gè)中心對(duì)非口服制劑進(jìn)行的藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)的研 究。通常情況下，注冊(cè)申請(qǐng)人會(huì)與 SMO簽訂合同，由SMO來(lái)選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并對(duì) 試驗(yàn)研究進(jìn)行監(jiān)察。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照合同提供試驗(yàn)用藥品至SMO,由SMO提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。SMO的職責(zé)：將試驗(yàn)用藥品提供給各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。建議SMO向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供已標(biāo)有編碼的 樣品組，樣品組的數(shù)量應(yīng)可滿足臨床研究需要及留存五倍全檢量的需要。 建議試 驗(yàn)用藥品不針對(duì)具體受試者進(jìn)行編號(hào)， 因?yàn)閷┝繂挝会槍?duì)受試者編號(hào)會(huì)影響臨 床試驗(yàn)用藥及留存樣品的隨機(jī)性。SMO不得抽取試驗(yàn)用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取試驗(yàn) 用藥品來(lái)用于研究，并將剩余樣品作為留存

12、樣品進(jìn)行保存 。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)：1、指定專人從SMO提供的試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨 床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。 臨床研究者應(yīng)了解用 于盲法研究的抽樣方法（見(jiàn)：三、抽樣方法）。2、各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均應(yīng)保存留存樣品。需要注意如果在盲法 BE研究中使用了安 慰劑，那么還應(yīng)將安慰劑留存樣品與試驗(yàn)用藥品的留存樣品一起進(jìn)行保存。 應(yīng)將 密封的研究藥物編碼保存在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。3、研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，可將留 存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏， 第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上 所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。4、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給

13、 SMO。下面以SMO參與進(jìn)行的皮膚科乳膏產(chǎn)品盲法、多中心研究為例，對(duì)試驗(yàn)藥 品包裝和隨機(jī)抽取方案提出建議：該研究在五個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共入選了 300位受試者，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別入選了約 60 位受試者。 全檢量五倍量的留存樣品需要試驗(yàn)制劑和參比制劑各 50管的樣品。 在 研究準(zhǔn)備工作中，SMO準(zhǔn)備了 200個(gè)小盒，每個(gè)小盒中各有一管試驗(yàn)制劑（已標(biāo) 編碼）和一管參比制劑（已標(biāo)編碼）。 SMO將40個(gè)小盒隨機(jī)分配至各臨床試驗(yàn) 機(jī)構(gòu)，臨床機(jī)構(gòu)隨機(jī)選擇其中 30個(gè)小盒對(duì) 60位受試者給藥， 然后將剩余 10盒藥品 作為留存樣品保存。 上述包裝體系可給各中心提供相同數(shù)量的試驗(yàn)制劑及參比制 劑，并保證相同數(shù)量的試

14、驗(yàn)制劑及參比制劑作為留存樣品。因?yàn)?5個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分 別保存了 10盒留存樣品， 即總共分別保存了 50管試驗(yàn)制劑及參比制劑， 從而滿足 了留存全檢量五倍留存樣品的要求。 另外，還滿足了各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取樣品的 要求。七、吸入制劑的例外情況按照一般原則， 留存樣品數(shù)量應(yīng)能滿足全檢需要量的五倍。 但對(duì)于吸入制劑， 由于進(jìn)行含量均勻度及每噴主藥含量均勻性檢查等需要較多樣品， 按滿足五倍量 的全檢要求計(jì)算，就可能需要對(duì)每批產(chǎn)品留存 250個(gè)包裝單位（瓶）。因此，從 滿足留存樣品需要及劑型特點(diǎn)綜合考慮， 本指導(dǎo)原則建議至少對(duì)吸入制劑應(yīng)每批 留存至少 50個(gè)包裝單位（瓶） 。以鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為例，對(duì)于新藥上市申請(qǐng)（ NDA ）， BA 研究所 需要的三批樣品應(yīng)分別留存至少 50個(gè)包裝單位（瓶）。 若采用另一種鼻腔氣霧劑 或鼻腔噴霧劑為參比制劑，對(duì)參