無(wú)菌藥品關(guān)鍵控制要素之燈檢法

1、無(wú)菌藥品關(guān)鍵控制要素之燈檢法 燈檢工序中出現(xiàn)的缺陷項(xiàng)是目前中國(guó)無(wú)菌藥品GMP檢查中的重大缺陷之一，燈檢是藥品制劑生產(chǎn)中的一步關(guān)鍵工序，是GMP檢查員關(guān)注的重要方面。近期發(fā)布的483報(bào)告中也有燈檢工序的缺陷項(xiàng)。 2014年ECA成立了燈檢（Visual Inspection）工作組，美國(guó)藥典USP編寫(xiě)的關(guān)于注射劑燈檢法的新章節(jié)（ Visual Inspection of Injection）也在2017年8月1日開(kāi)始生效。 燈檢問(wèn)題越來(lái)越受到GMP檢查的關(guān)注，因此制藥企業(yè)必須加強(qiáng)燈檢工序的管理，避免出現(xiàn)燈檢檢查缺陷中的類似問(wèn)題。下面我們將探討如何管理無(wú)菌藥品中燈檢工序： 無(wú)菌藥品燈檢工序的管理

2、目前，無(wú)菌制劑的燈檢可以分為人工檢查、半自動(dòng)檢查和全自動(dòng)化檢查。下面主要介紹影響人工燈檢效果的關(guān)鍵要素，以及全自動(dòng)燈檢的驗(yàn)證活動(dòng)。半自動(dòng)燈檢法參考這兩種方法。 1基于生命周期的檢查法 燈檢法的生命周期可以用下圖表示： 首先，依據(jù)生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)，識(shí)別曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)的缺陷（顆粒）類型，匯總?cè)毕莓a(chǎn)品發(fā)現(xiàn)的頻次或數(shù)量，判斷顆粒的尺寸范圍。 其次，確定各個(gè)相關(guān)生產(chǎn)工序的控制參數(shù)。 第三，分析缺陷來(lái)源。 第四，優(yōu)化生產(chǎn)/工藝控制，實(shí)施有效的顆粒負(fù)荷控制措施。 第五，進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)和定期確認(rèn)。 2燈檢的基本流程 下面是USP推薦的無(wú)菌藥品燈檢法的基本流程： 灌裝后的產(chǎn)品需進(jìn)行100%檢查。不合格品進(jìn)行記錄，并做趨勢(shì)

3、分析；合格品需要進(jìn)一步的抽樣、測(cè)試之后，才能進(jìn)行包裝。通常，可以按照GB2828的方法，依據(jù)批量大小，確定適當(dāng)?shù)慕邮召|(zhì)量限（AQL）來(lái)進(jìn)行控制。針對(duì)不同類別的缺陷，制定不同的AQL。例如： 3人工燈檢的關(guān)鍵要素 人工燈檢的關(guān)鍵要素可以參考下面的魚(yú)骨圖： 3.1 工作環(huán)境 房間的溫濕度、噪音、風(fēng)速等因素會(huì)對(duì)操作人員產(chǎn)生影響，還需注意房間的照明不應(yīng)影響燈檢位置的照度。 3.2 光照 照度一般要求在2000-4000lux，具體的照度值還需考慮小瓶的透明度、顏色、形式、尺寸以及劑型等因素。燈檢檢查背景分為白色背景和黑色背景。另外，采用什么樣的照明光源同樣需要在設(shè)計(jì)燈檢工序時(shí)進(jìn)行考慮。 人員確認(rèn)3.3

4、 首先，對(duì)燈檢人員有視力要求。 其次，燈檢人員的工作時(shí)間不宜超過(guò)4小時(shí)。 再次，燈檢人員上崗之前，應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)和確認(rèn)，并定期進(jìn)行考核或資質(zhì)再確認(rèn)。對(duì)于首次確認(rèn)，應(yīng)完成三次連續(xù)的成功的燈檢挑戰(zhàn)測(cè)試。再確認(rèn)則是對(duì)人員狀態(tài)的一次檢查、測(cè)試?？梢圆捎脤ｉT(mén)的測(cè)試，或者在生產(chǎn)中同步進(jìn)行再確認(rèn)。這兩種方法都是可行的，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身的情況，選擇合理的、適當(dāng)?shù)姆椒ǘㄆ谶M(jìn)行人員再確認(rèn)，再確認(rèn)的周期一般為3-6個(gè)月。至少每人每年進(jìn)行一次再確認(rèn)。 3.4 檢查程序 檢查程序的開(kāi)發(fā)建議采用基于生命周期的方法，如前所述。即從顆粒的各種可能來(lái)源出發(fā)，從產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和工藝設(shè)計(jì)階段就考慮對(duì)污染物質(zhì)的控制措施，包括檢查法的基本設(shè)

5、計(jì)。人工檢查法的設(shè)計(jì)應(yīng)綜合考慮人員、環(huán)境、產(chǎn)品、器具 等因素。人機(jī)工程學(xué)的因素要設(shè)計(jì)到檢查法中。 4自動(dòng)燈檢機(jī)的驗(yàn)證和結(jié)果判斷 使用挑戰(zhàn)樣品對(duì)全自動(dòng)燈檢機(jī)進(jìn)行驗(yàn)證是常規(guī)做法。 4.1 挑戰(zhàn)樣品準(zhǔn)備 挑戰(zhàn)樣品可以來(lái)源于實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)生的不合格品，或者來(lái)自人工制造的樣品。不管來(lái)源如何，挑戰(zhàn)樣品必須能夠代表生產(chǎn)中可能產(chǎn)生的各類缺陷樣品。 4.2 挑戰(zhàn)樣品的維護(hù) 經(jīng)過(guò)確認(rèn)后，將不同缺陷的挑戰(zhàn)樣品組成挑戰(zhàn)樣品組，用于燈檢機(jī)的日常監(jiān)測(cè)。應(yīng)建立挑戰(zhàn)樣品的維護(hù)規(guī)程，確定樣品的使用以及更新規(guī)則。 4.3 確認(rèn)/驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù) 應(yīng)定期使用挑戰(zhàn)樣品組對(duì)全自動(dòng)燈檢機(jī)進(jìn)行測(cè)試，確認(rèn)其驗(yàn)證狀態(tài)。測(cè)試的頻率應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定。 總結(jié) 燈檢是無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的一步關(guān)鍵工