糖尿病的治療藥物

糖尿病的治療藥物,華西醫(yī)院臨床藥師中心劉立立,糖尿病簡(jiǎn)介,胰島素簡(jiǎn)介,口服降糖藥簡(jiǎn)介,新型降糖藥,認(rèn)識(shí)糖尿病,定義：糖尿病（DM）是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的臨床綜合征，因胰島素分泌不足或/和靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，久病可引起多個(gè)系統(tǒng)損害，合并多種慢性并發(fā)癥，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等。,糖尿病的分型（WHO，1999）,1型糖尿?。?、特發(fā)性2、免疫介導(dǎo)性2型糖尿?。阂葝u素抵抗伴胰島素分泌相對(duì)不足。其他特殊類糖尿病妊娠糖尿病,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病的危害,代謝紊亂癥候群三多一少：多尿、多飲、多食、體重減輕皮膚瘙癢：由于高血糖和末梢神經(jīng)病變導(dǎo)致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、陽(yáng)痿等,急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染,慢性并發(fā)癥：糖尿病大血管病變糖尿病微血管病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病足,糖尿病的治療,糖尿病的飲食治療糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療糖尿病的藥物治療糖尿病的自我監(jiān)測(cè)糖尿病的宣傳教育,降糖藥分類,胰島素促胰島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等非磺脲類藥物:瑞格列奈增加胰島素敏感性雙胍類藥物:二甲雙胍胰島素增敏劑:羅格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖藥GLP-1類似物:利拉魯肽DDP-4抑制劑:西他列汀、沙格列汀,胰島素生理,胰島素生理作用,促進(jìn)糖元的合成加速糖的氧化分解促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪抑制糖的異生增加了血糖的去路，減少了血糖的來(lái)源，使血糖下降。,胰島素生理,胰島素生理-分泌模式,胰島素治療適應(yīng)癥,1型糖尿病糖尿病急性代謝紊亂合并嚴(yán)重感染，應(yīng)急狀態(tài)，嚴(yán)重慢性并發(fā)癥圍手術(shù)期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖藥療效不佳繼發(fā)性糖尿病,胰島素-分類,來(lái)源分:動(dòng)物胰島素人胰島素作用時(shí)間分:超短效胰島素短效胰島素（RI）中效胰島素（NPH）長(zhǎng)效胰島素預(yù)混胰島素,超短效胰島素,Aspart諾和銳；Lispro優(yōu)泌樂(lè)起效時(shí)間15-20min，作用高峰0.5-1.5h，持續(xù)時(shí)間約3-5h吸收迅速、達(dá)峰時(shí)間短、更符合胰島素分泌生理模型；給藥時(shí)間靈活，可餐前或餐后立即給藥,短效胰島素（RI）,諾和靈R；優(yōu)泌林R普通正規(guī)胰島素（豬胰島素）無(wú)色透明液體，皮下注射后的起效時(shí)間為0.51h，作用高峰為2-4h，持續(xù)時(shí)間5-8h。優(yōu)泌林R；諾和靈R（生物合成人胰島素）0.5h起效，高峰13h，持續(xù)作用8h,中效胰島素（NPH）,諾和靈N；優(yōu)泌林N中效胰島素：又叫低精蛋白鋅胰島素，為乳白色渾濁液體，起效時(shí)間為1.5-4h，作用高峰6-10h，持續(xù)時(shí)間可達(dá)18-24h給藥后緩慢平穩(wěn)釋放，常用于睡前給予控制空腹血糖，提供胰島素的基礎(chǔ)用量,甘精胰島素；地特胰島素人胰島素類似物，澄清溶液，無(wú)需混勻。起效時(shí)間1.5h，無(wú)明顯峰值，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24h。更適合基礎(chǔ)胰島素的替代治療。,長(zhǎng)效胰島素,預(yù)混胰島素,諾和靈30R或50R；優(yōu)泌林70/30；甘舒霖30R等將短效制劑和中效制劑（R和N）進(jìn)行不同比例的混合，產(chǎn)生作用時(shí)間介于兩者之間的預(yù)混胰島素起效迅速（0.5h），作用時(shí)間長(zhǎng)（24h）制劑中短效成分起效迅速，較好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基礎(chǔ)胰島素分泌，從而減少給藥次數(shù),18-24,雙峰,0.5-1,50/50(50%NPH50%RI),18-24,雙峰,0.5-1,70/30(70%NPH30%RI),預(yù)混胰島素,20-24,無(wú)明顯峰值,1.5,長(zhǎng)效胰島素,18-24,6-10,1.5-4,中效胰島素(NPH),6-8,2-3,0.5-1,短效胰島素(RI),4-6,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰島素(IA)類似物,持續(xù)時(shí)間(h),峰值時(shí)間(h),起效時(shí)間(h),胰島素制劑,胰島素給藥方法,注射劑胰島素筆噴射式注射器吸入胰島素胰島素泵,胰島素使用原則,1.在一般治療和飲食治療基礎(chǔ)上進(jìn)行2.胰島素用量、用法個(gè)體化3.從小劑量開(kāi)始4.穩(wěn)步調(diào)整劑量5.可與口服降糖藥合用,胰島素不良反應(yīng),1)低血糖(用量大、未進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)、肝腎功能不全)2)注射部位皮下脂肪萎縮3)過(guò)敏反應(yīng)(極少)：皮膚瘙癢、蕁麻疹、過(guò)敏性休克4)胰島素性水腫：胰島素促進(jìn)腎小管回收鈉5)屈光失常6)胰島素抵抗：在沒(méi)有急性并發(fā)癥的情況下，每日胰島素用量超過(guò)200u，且超過(guò)48h血糖控制仍不滿意，表示對(duì)胰島素抵抗。7)Somogyi現(xiàn)象：睡前尿糖(-)晨起尿糖(+)處理：減少胰島素用量8)黎明現(xiàn)象：睡前尿糖(+)晨起(+)處理：增加胰島素用量或睡前加長(zhǎng)效,口服降糖藥,促胰島素分泌劑磺脲類非磺脲類雙胍類糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑,促泌劑使用條件,適用于大部分型糖尿病,體重正?；蚱驼?，尤其是空腹血糖較高者，尚保持一定的細(xì)胞功能。禁用于型糖尿病、急性代謝紊亂、嚴(yán)重肝、腎功能不全,影響藥物動(dòng)力學(xué)者。,促泌劑作用機(jī)制誘導(dǎo)胰島素分泌,磺酰脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流受阻，細(xì)胞膜去極化開(kāi)放鈣離子通道，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素,磺脲類降糖藥,第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，較易引起低血糖反應(yīng)。格列吡嗪作用強(qiáng)度僅次于優(yōu)降糖，有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂格列齊特降糖作用較溫和，改善異常血液流變學(xué)格列喹酮?jiǎng)┝糠秶螅灰滓鸬脱?，較為安全，適用于老年糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功能減退者。第三代：格列美脲作用于SUR64kDa受體，選擇性更高，同時(shí)能改善胰島素抵抗,磺脲類使用注意事項(xiàng),磺脲類藥物與磺胺類藥物存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象肝、腎功能不全慎用：加重低血糖發(fā)生潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)：UGDP前瞻性研究：飲食控制加固定劑量的甲苯磺丁脲治療5-8年，患者的心血管死亡率是單純飲食治療的2.5倍。小劑量開(kāi)始服用，一般建議早餐前30min給藥，若漏服，下次使用前無(wú)需加大藥物劑量,非磺脲類促泌劑,瑞格列奈和那格列奈促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌的恢復(fù)從而有效減低餐后高血糖單獨(dú)使用較少引起低血糖可與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用92%經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物,瑞格列奈(諾和龍)藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),0,100,200,瑞格列奈濃度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效時(shí)間為0-30min達(dá)峰時(shí)間為1h半衰期約為1h快速吸收、迅速起效、快速代謝,餐時(shí)降糖藥,促泌劑不良反應(yīng),低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng)體重增加常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)：腹痛、惡心、嘔吐血液系統(tǒng)：多為磺脲類藥物。表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少,雙胍類二甲雙胍,直接作用于糖代謝過(guò)程，不經(jīng)胰島細(xì)胞起作用促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉組織酵解，對(duì)正常人不降低血糖抑制腸道吸收葡萄糖抑制糖異生及肝糖原的分解抑制糖元異生增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性優(yōu)點(diǎn):單用無(wú)低血糖反應(yīng)，不增加體重。肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物。,二甲雙胍作用效果,主要降低空腹高血糖為主改善脂質(zhì)代謝不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)單用不易引起低血糖,雙胍類不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)乳酸酸中毒,雙胍類禁忌（或慎用）,雙胍類過(guò)敏者心力衰竭、心肌梗死或缺血者肝、腎功能損害者糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥血管造影前后48h暫停服用維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用,胰島素增敏劑藥物,噻唑烷二酮類（TZD)羅格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮類作用特點(diǎn),通過(guò)激動(dòng)活化過(guò)氧化物酶增殖活化因子受體（PPAR），促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解,增加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性，同時(shí)減少肝臟葡萄糖生成通過(guò)胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8W）對(duì)空腹和餐后血糖都有影響不易引起低血糖,TZD應(yīng)用注意事項(xiàng),肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)是水鈉潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)肝、腎功能不全者禁用增加骨折風(fēng)險(xiǎn),糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過(guò)高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血糖,時(shí)間,時(shí)間,血糖,飯后急驟的血糖升高,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二),糖吸收障礙的模式,未吸收的糖,糖,由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解,產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸PH降低,滲透壓增高水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時(shí)間,阿卡波糖作用特點(diǎn),不影響葡萄糖總體吸收，不影響能量供給和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合其他藥物使用不增加體重良好的安全性、耐受性，禁忌癥少無(wú)低血糖發(fā)生胃腸道癥狀隨治療的持續(xù)而消失,阿卡波糖注意事項(xiàng),在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解為果糖和葡萄糖,各類降糖藥物安全性比較,新型降糖藥,GLP-1類似物：艾塞那肽利拉魯肽DPP-4抑制劑：西他列汀沙格列汀,新型降糖藥作用靶點(diǎn),腸道L細(xì)胞,GLP-1,無(wú)活性形式,DDP-4,GLP-1類似物利拉魯肽,2010年1月，F(xiàn)DA獲批GLP-1的長(zhǎng)效類似物，作用維持24h以上，每天給藥一次低血糖風(fēng)險(xiǎn)小輕到中度的體重減輕，一般為13Kg,利拉魯肽安全性,持續(xù)的GLP1受體作用可以引起嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生降鈣素的C細(xì)胞增生和惡變但在猴子中未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。利拉魯肽治療2年的患者，降鈣素水平仍維持正常長(zhǎng)期持續(xù)使用利拉魯肽安全性未知,DDP-4抑制劑西他列汀,2006年10月FDA批準(zhǔn)上市西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血漿中GLP-1，輕度增加其含量口服制劑、每日一次、給藥方便幾乎不發(fā)生低血糖不會(huì)引起體重增加,DDP-4抑制劑安全性,一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制的有741例患者(HbAlc為80)參與的研究，評(píng)價(jià)了西他列汀的安全性和耐受性。被試者分為3組：西他列汀100mg組、200mg組，每日1次，安慰劑組。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，其他2組沒(méi)有明顯的副作用，其安全性和耐受性良好，基本無(wú)低血糖發(fā)生，也沒(méi)有惡心、嘔吐等情況發(fā)生，患者體重沒(méi)有增加，