第五章溶液劑與溶膠劑

第五章溶液劑與溶膠劑 第一節(jié)概述 一 定義 分類1 液體制劑的定義藥物分散于適宜的分散介質(zhì)中制成的供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑 藥物 固體 液體 氣體 分散形式 離子 分子 膠態(tài) 液滴 微粒 分散的結(jié)果 分子 離子 溶解 溶液劑 100nm 乳化 乳劑固體微粒 100nm 混懸 混懸劑 2 分類 1 按分散體系 均相液體制劑 藥物以分子狀態(tài)均勻分散的澄明溶液 特點(diǎn) 分子 離子 單相分散 澄清溶液 熱力學(xué)穩(wěn)定體系 包括 低分子 溶液劑 能通過半透膜 1nm高分子溶液劑 親水膠體溶液 膠漿劑 溶劑常為水 1 100nm 包括表面活性劑形成的締合膠體溶液右旋糖苷溶液 胃蛋白酶合劑等 非均相液體制劑 特點(diǎn) 分子聚集體 膠態(tài) 1 100nm 液滴 100nm 固體微粒 100nm 多相分散 熱力學(xué)不穩(wěn)定包括 溶膠 疏水性膠體 劑 1 100nm乳劑 液滴 100nm混懸劑 微粒 100nm 注意 高分子溶液劑和溶膠劑同屬膠體分散體系 但二者有根本區(qū)別 高分子溶液劑為分子分散體系 表現(xiàn)出均相體系的特征 屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系 溶膠劑為疏水性物質(zhì)以膠態(tài) 分子聚集體 小的微粒 形式分散于介質(zhì)中形成的非均相體系 屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系 二者僅由于質(zhì)點(diǎn) 大分子與疏水溶膠微粒 大小均在1 100nm范圍 因而表現(xiàn)出某些性質(zhì)有相似之處 故將二者歸為膠體分散體系 低分子溶液 1nm 分子分散系均相高分子溶液 1 100nm 膠體分散體系溶膠劑 1 100nm 非均相混懸劑 100nm 粗分散系乳劑 100nm 2 按給藥途徑 內(nèi)服液體制劑 口服液 糖漿劑 合劑 乳劑 混懸液外用液體制劑皮膚用液體制劑 洗劑 搽劑五官科用 滴鼻劑 滴耳劑 含漱劑直腸 陰道 尿道用 灌腸劑 灌洗劑注 本章不包括注射劑 藥物不溶 膠體溶液 控制分散度和分散介質(zhì)是制備速效 長效制劑的常用方法 液體制劑中藥物分散度的大小直接影響制劑的穩(wěn)定性 藥效甚至毒性 二 特點(diǎn)與質(zhì)量要求能速效給藥途徑廣 內(nèi)服 外用 易于分劑量 服用方便 減少胃腸道刺激 可調(diào)整制劑濃度 給藥途徑多不足 穩(wěn)定性差 化學(xué) 物理 生物 攜帶不便 質(zhì)量要求 均相 應(yīng)澄明溶液 非均相 藥物粒子應(yīng)分散均勻 濃度應(yīng)準(zhǔn)確 口服應(yīng)外觀良好 口感適宜 外用應(yīng)無刺激性 液體制劑應(yīng)有一定的防腐能力 使用過程不霉變 包裝容器應(yīng)適宜 方便患者攜帶和使用 三 溶解度和溶解速度 溶解度是制備藥物制劑首先掌握的必要信息 也是直接影響藥物在體內(nèi)的吸收與藥物生物利用度的重要參數(shù) 1 溶解度含義 solubility 在一定溫度下 在一定量溶劑中溶解的最大藥量 2 溶解度表示方法 1 一定溫度下100g溶劑中 或100g溶液或100ml溶液 溶解溶質(zhì)的最大克數(shù) 2 1g藥物所需溶劑量 ml 如1 10 1 100等 Ch P 3 Ch P 七種 近似 提法 極易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 極微溶解 幾乎不溶或不溶 Ch P 2010版凡例 注 可通過TheMerkIndex查詢?nèi)芙舛鹊壤砘瘏?shù) 3 溶解度測定方法 Ch P 2010版 稱取研成細(xì)粉的供試品或量取液體供試品 于25 2 一定容量的溶劑中 每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘 觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況 如無目視可見的溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r(shí) 即視為完全溶解 問題 溶解達(dá)平衡時(shí)間不確定 無法排除藥物的 解離 1 特性溶解度 intrinsicsolubility 固有溶解度 藥物不含任何雜質(zhì) 在溶劑中不發(fā)生解離或締合 也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成的飽和溶液的濃度 一個(gè)新藥的特性溶解度是首先應(yīng)測定的參數(shù) 口服藥物的特性溶解度小于1mg ml就可能出現(xiàn)吸收問題 75 是弱酸性藥物 測定 應(yīng)盡可能排除藥物的解離 弱酸藥物在酸性溶液中測定 2 平衡溶解度 表觀溶解度 藥物的溶解度數(shù)值多為平衡溶解度 測定 取數(shù)份藥物 配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液 置恒溫條件下振蕩至平衡 經(jīng)濾膜過濾 取濾液分析 測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S 并對配制溶液濃度C作圖 轉(zhuǎn)折點(diǎn) 即為該藥物的平衡溶解度 低溫 4 5 和體溫 37 兩種條件 溶劑 0 9 NaCl 水 0 1mol LHCl pH7 4的緩沖液 注意 溫度和測試溫度應(yīng)一致 4 影響藥物溶解度的因素 溶劑 相似相溶晶型 藥物廣泛存在多晶型現(xiàn)象 同一化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物 結(jié)晶條件不同 溶劑 溫度 冷卻速度等 產(chǎn)生多晶型 晶型不同 熔點(diǎn) 溶解度不同 穩(wěn)定型 晶格排列緊密 分子間吸引力大 熔點(diǎn)高 溶解度小 溶解度 無定形 亞穩(wěn)定型 穩(wěn)定型 粒子大小 微粉化溫度 pH 同離子效應(yīng) 溶解度減小 如 許多鹽酸鹽藥物在0 9 NaCl中溶解度減小 5 增加藥物溶解度的方法 制成鹽類 可卡因 鹽酸可卡因水楊酸 水楊酸鈉含羧基等酸性基團(tuán) 可與NaOH KOH NaHCO3 乙二胺 二乙醇胺 堿 可用酸制鹽 更換溶劑或使用潛溶劑 混合溶劑 加入助溶劑 使用增溶劑 分子結(jié)構(gòu)修飾 其它制劑技術(shù) 固體分散體技術(shù) 包合技術(shù)等 6 溶解速度 含義 單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量 溶解過程 溶質(zhì)分子從固體表面溶解 形成飽和層 溶質(zhì)分子通過飽和層和溶液主體之間形成的擴(kuò)散層 然后再對流作用下進(jìn)入溶液主體內(nèi) Noyes Whitney方程溶出速度 dC dt KS CS C S 溶出界面積CS 固體表面藥物的飽和濃度漏槽條件下C為0改善溶出速度方法 增大溶出面積 粉碎減小粒徑 崩解等 增大溶出速度常數(shù) 提高攪拌速度 提高藥物的溶解度 提高溫度 改變晶型 制成固體分散物 第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑 液體制劑的處方組成 主藥 附加劑 溶劑 分散介質(zhì) 如 維生素C注射液 處方 處方分析維生素C104g主藥依地酸二鈉0 05g絡(luò)合劑碳酸氫鈉49 0gpH調(diào)節(jié)劑亞硫酸氫鈉2 0g抗氧劑注射用水加至1000ml溶劑 一 液體制劑常用 溶劑 1 選擇依據(jù) 藥物性質(zhì)和醫(yī)療要求2 優(yōu)良 溶劑 應(yīng)具備穩(wěn)定性 安全性 價(jià)廉易得 且具有防腐性 純化水 最常用甘油 多外用 30 有防腐性 90 對皮膚有脫水作用和刺激性 二甲基亞砜 dimethylsulfoxide DMSO 3 常用溶劑 1 極性溶劑 較強(qiáng)的吸濕性 有大蒜臭味 萬能溶劑 乙醇 無特殊說明 指95 乙醇 V V 1 2 丙二醇聚乙二醇 PEG 2 半極性溶劑 分子量 1000為液體 液體制劑常用PEG300 600 除水以外最常用 20 有防腐性 50 刺激皮膚 3 非極性溶劑 脂肪油品種 花生油 豆油 麻油 棉子油 外用 如洗劑 搽劑 滴鼻劑等 液體石蠟有輕質(zhì)和重質(zhì)之分 易氧化 前者多用于外用液體藥劑 亦可用于口服制劑 后者多用于膏劑 糊劑 二 液體制劑常用附加劑 增溶劑助溶劑潛溶劑 抗氧劑pH調(diào)節(jié)劑金屬離子絡(luò)合劑 助懸劑等 防腐劑 矯味劑著色劑 溶解性 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性 生物穩(wěn)定性 便于使用 穩(wěn)定性 1 增溶劑 solubilizer 含義 具有增溶能力的表面活性劑 被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì) 增溶量 每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù) 增溶是某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下 在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程 水為溶劑 增溶劑的HLB宜為15 18常用聚山梨酯類 吐溫 tween USP名為Polysorbate 聚氧乙烯脂肪酸酯類 賣澤 Myrij 2 助溶劑 hydrotropyagent 含義 第三種物質(zhì) 形成絡(luò)合物 復(fù)鹽或締合物等不是表面活性劑 3 潛溶劑 cosolvent 含義 混合溶劑水 乙醇 丙二醇 甘油 PEG等 4 防腐劑 preservative 無菌制劑 無菌檢查 如注射劑 眼用制劑 用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的軟膏劑 乳膏劑 涂劑 涂膜劑 凝膠劑 用于燒傷 創(chuàng)傷或潰瘍的氣霧劑和噴霧劑 用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑 用于手術(shù) 耳部傷口或耳膜穿孔的滴耳劑 用于手術(shù)或創(chuàng)傷的鼻用制劑 沖洗劑 限菌制劑 微生物限度檢查 如口腔貼片 陰道片 陰道泡騰片 外用可溶片等局部用片劑 酊劑 栓劑 軟膏劑 乳膏劑 糊劑 糖漿劑 氣霧劑 粉霧劑 噴霧劑 膜劑 口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑 散劑 耳用制劑 鼻用制劑 洗劑 灌腸劑 搽劑 涂劑 涂膜劑 凝膠劑 貼劑 防腐劑 抑菌 抑制微生物生長發(fā)育防腐措施防止污染 工藝 環(huán)境 GMP添加防腐劑 處方 Ch P2010微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 防腐劑的種類 酸堿及其鹽類 苯酚 山梨酸及其鹽 中性化合物類 三氯叔丁醇 聚維酮碘 汞化合物類 硫柳汞 硝酸苯汞 季銨化合物類 氯化苯甲烴胺 溴化十六烷銨 度米芬等 防腐劑 分子型 才具有防腐能力應(yīng)注意處方的pH 常用防腐劑 1 對羥基苯甲酸酯類 甲 乙 丙 丁酯 商品名為尼泊金 丁酯抗菌能力最強(qiáng) 溶解度最小 混合用 協(xié)同 常乙 丙合用 1 1 或乙 丁合用 4 1 酸性中強(qiáng) 對霉菌效果好 對大腸桿菌作用強(qiáng) 廣泛用于內(nèi)服液體制劑 避免與PEG 吐溫合用 絡(luò)合 2 苯甲酸及苯甲酸納酸性中抑菌效果好 pH 4防霉作用比尼泊金弱 防發(fā)酵比尼泊金強(qiáng) 苯甲酸0 25 和尼泊金0 05 0 1 合用 防發(fā)霉和發(fā)酵最理想 特別適用于中藥液體制劑 3 山梨酸和山梨酸鉀 酸性中抑菌效果好 pH20 的乙醇 30 的甘油 5 矯味劑 甜味劑 阿斯帕坦 適用于糖尿病 肥胖 芳香劑 膠漿劑 使味蕾感覺麻木 阿拉伯膠 CMC Na 明膠 MC等 泡騰劑 CO2能麻木味蕾 6 著色劑 紅 蘇木 甜菜紅 胭脂紅 黃 姜黃 胡蘿卜素 藍(lán) 松葉蘭 烏飯樹葉 棕 焦糖7 其它附加劑 穩(wěn)定劑 抗氧劑 pH調(diào)節(jié)劑 金屬離子絡(luò)合劑 止痛劑等 第三節(jié)表面活性劑 含義和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分類基本性質(zhì)應(yīng)用 一 含義和結(jié)構(gòu)特征界面 兩相之間密切接觸的過渡區(qū) 表面 密切接觸的兩相中 若其中一相為氣體 該界面稱為表面 液體內(nèi)部分子受力均衡表面分子受到垂直于表面而向內(nèi)的吸引力較大 使表面積盡量縮小 表面張力 使表面積盡量縮小的力 與溫度 所溶解物質(zhì)種類 濃度有關(guān)表面活性 降低表面張力 表面活性劑 具有很強(qiáng)表面活性 使液體的表面張力顯著降低的物質(zhì) 表面活性劑分子占據(jù)表面 使原先表面分子受力趨向均衡 結(jié)構(gòu)特征 兩親 物質(zhì) 不對稱性親水基團(tuán) OH COOH等親油基團(tuán) 烷基 苯基表面活性劑有很大的趨勢存在于液 氣兩相的表面上 低濃度時(shí) 在表面做定向排列 使得表面的濃度大于其在溶液內(nèi)部的濃度 稱為正吸附 正吸附的結(jié)果使溶液表面層的組成改變 這正是有表面活性劑存在時(shí)溶液表面張力急劇下降的根本原因 非極性成分越大 表面活性越大 8 20碳 并不是具有兩親結(jié)構(gòu)的物質(zhì)都是表面活性劑 處于分子兩端 表面活性劑的作用原理 由于其分子結(jié)構(gòu)大都是長鏈的有機(jī)化合物 含有親水基團(tuán)和親油基團(tuán) 當(dāng)被溶于水中時(shí) 在低濃度時(shí)幾乎被吸附于液體表面 其親水基團(tuán)插入水中 親油基團(tuán)向空中 從而改變了液體的表面張力 二 種類離子型陰離子型 解離后活性部分為陰離子肥皂類 硫酸化物 磺酸化物陽離子型兩性離子型非離子型 1 陰離子型表面活性劑 1 肥皂類 高級脂肪酸鹽 RCOO nMn R C11 C17 硬脂酸 油酸 月桂酸分類 一價(jià)皂 鉀 鈉鹽 堿金屬皂 O W乳化劑二價(jià)或多價(jià)皂 鉛 鈣 鋁皂 堿土金屬皂 不溶性皂 W O乳化劑有機(jī)胺皂 三乙醇胺皂 O W乳化劑性質(zhì) 具有良好的乳化能力 易被酸 鹽破壞 應(yīng)用 具有一定的刺激性 只供外用 2 硫酸化物類 通式 ROSO3 M 分類 硫酸化油 硫酸化蓖麻油 土耳其紅油 無刺激的去污劑和潤濕劑 代替肥皂洗滌皮膚高級脂肪醇硫酸酯 十二烷基硫酸鈉 SDS 也稱月桂醇硫酸鈉SLS 十六烷基硫酸鈉 鯨蠟醇硫酸鈉 十八烷基硫酸鈉 硬脂醇硫酸鈉 主要用作外用乳膏的乳化劑 刺激性 3 磺酸化物 通式 RSO3 M 分類 脂肪族磺酸化物 二辛琥珀酸磺酸鈉 阿洛索 OT aerosol OT 烷基芳基磺酸化物 十二烷基苯磺酸鈉性質(zhì) 黏度低 起泡 去污 分散油脂很強(qiáng)應(yīng)用 優(yōu)良的洗滌劑 2 陽離子型表面活性劑 陽性皂 結(jié)構(gòu) 含有一個(gè)五價(jià)氮原子 季銨化物 特點(diǎn) 水溶性 毒性大 外用 殺菌強(qiáng) 與陰離子藥物合用失活應(yīng)用 殺菌 防腐 皮膚 粘膜手術(shù)器械的消毒 代表 苯扎氯銨 潔爾滅 苯扎溴銨 新潔爾滅 度米芬 3 兩性離子型表面活性劑 具正負(fù)電荷 隨pH變化 酸性溶液中 陽離子殺菌 堿性溶液中陰離子起泡 去污 適用于任何pH天然 卵磷脂 磷酸型 陰 季銨鹽 陽 來源 大豆 蛋黃特點(diǎn) 對熱敏感 不得 60 可被酸堿酶水解應(yīng)用 乳化 O W 能力很強(qiáng) 制備注射用乳劑及脂質(zhì)體微粒制劑的主要輔料 合成 氨基酸型 羧酸鹽 季銨鹽或胺鹽代表 Tego 殺菌強(qiáng) 毒性較小 小于陽離子表面活性劑 甜菜堿型 羧酸鹽 季銨鹽特點(diǎn) 易溶 在等電點(diǎn)時(shí) 也不沉淀 4 非離子型表面活性劑結(jié)構(gòu)組成 親水基團(tuán) 甘油 聚乙二醇 聚氧乙烯 山梨醇親油基團(tuán) 長鏈脂肪酸 長鏈脂肪醇 烷基或芳基 連接 酯鍵 醚健 性質(zhì) 安全 毒性 刺激性 溶血均較小 穩(wěn)定 不受電解質(zhì) pH影響 應(yīng)用廣泛 外用 內(nèi)服 注射 1 脂肪酸甘油酯 脂肪酸單甘油酯 脂肪酸二甘油酯HLB3 4 W O輔助乳化劑 2 蔗糖脂肪酸酯 蔗糖酯 單酯 二酯 三脂 多酯 HLB5 13 表面活性弱 0 W乳化劑 分散劑 3 脂肪酸山梨坦類又名聚山梨坦類 脫水山梨醇脂肪酸酯類商品名司盤類Span或阿拉索arlacels 為司盤較純的品種 司盤20 HLB8 6 40 60 65 80 85 HLB1 8 親油應(yīng)用 W O型乳化劑 O W型乳劑中 司盤20和司盤40常與吐溫配伍用作混合乳化劑 司盤60和司盤65適合在W O乳劑中與吐溫配合使用 4 聚山梨酯類又名聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯 商品名吐溫類Tween 有吐溫20 HLB16 7 40 60 80 85 HLB11 0 親水應(yīng)用 O W型乳化劑 潤濕劑 分散劑 增溶劑 5 聚氧乙烯脂肪酸酯 賣澤Myrj 通式 R COO CH2 CH2OCH2 nCH2 OH因n不同 產(chǎn)品常用的有 Myri 45 49 51 52 53親水 O W型乳化劑代表 聚氧乙烯40硬脂酸酯 S 40 Myrij52 常用于增溶劑 O W乳膏的乳化劑 栓劑的基質(zhì) 可與卵磷脂配伍用作注射劑的乳化劑 6 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物又名泊洛沙姆Poloxamer 商品名普郎尼克Pluronic 分子量1000 10000 液體 半固體 固體HLB0 5 30具多種優(yōu)良性能 乳化 潤濕 分散 起泡 消泡 栓劑的水溶性基質(zhì)代表 Poloxamer188 PluronicF68 O W型乳化劑 目前極少數(shù)用于靜脈乳劑的合成乳化劑 天然的是卵磷脂 無毒 無抗原 無刺激 無致敏 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且不引起溶血等優(yōu)良性質(zhì) 用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性 7 聚氧乙烯脂肪醇醚產(chǎn)品有 1 芐澤類 Brij Brij 30和 35 作O W乳化劑 Brij 72 Brij 92 2 平平加O PerogolO 3 西土馬哥 Cetomacrogol 4 埃莫爾弗 Emlphor 三 基本性質(zhì) 1 表面活性表面活性劑在低濃度時(shí) 在表面形成單分子層 降低表面張力 表面活性與濃度 分子結(jié)構(gòu) HLB等有關(guān) 2 形成膠束 締合膠體 膠束 micelles 表面活性劑在溶液中濃度達(dá)到一定值時(shí) 正吸附達(dá)到飽和 此時(shí)溶液的表面張力降到最低 表面活性劑分子開始轉(zhuǎn)入溶液中 形成親油基向內(nèi) 親水基向外 在水中穩(wěn)定分散 大小在膠體粒子范圍的締合體 稱為膠團(tuán)或膠束 臨界膠束濃度 criticalmicellconcentration CMC 含義 表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度 開始形成膠束時(shí)的表面活性劑的濃度 特點(diǎn) CMC時(shí) 溶液的表面張力基本達(dá)到最低 且溶液的多種物理性質(zhì) 如摩爾導(dǎo)電 黏度 滲透壓 密度 光散射等急劇發(fā)生變化 或者說 溶液物理性質(zhì)急劇發(fā)生變化時(shí)濃度即為該表面活性劑的CMC 每種表面活性劑都有自己的CMC 疏水性越強(qiáng) CMC越小 表面活性劑效能越高 膠束的特點(diǎn) 膠束中的分子與自由分子成動(dòng)態(tài)平衡 大小處于膠體范圍內(nèi) 0 005 0 01 m 小于可見波長 膠體溶液透明 是熱力學(xué)穩(wěn)定體系 膠束的結(jié)構(gòu) 3 親水親油平衡值 HLB 含義 hydrophile lipophilebalance 表面活性劑中親水和親油基團(tuán)對油或水的綜合親合力 是用來表示表面活性劑的親水親油性強(qiáng)弱的數(shù)值 數(shù)值范圍 0 40 其中非離子表面活性劑HLB0 20 即石蠟 完全親油 為0 聚氧乙烯為20 以10為界限 HLB高 親水 HLB低 親油 HLB值的 應(yīng)用 3 6W O型乳化劑 HLB 8 18O W型乳化劑 15 18 13 18 增溶劑 7 9潤濕劑 非離子型表面活性劑的HLB值具有相加性 HLBab HLBa Wa HLBb Wb Wa Wb 4 表面活性劑的增溶 1 膠束增溶含義 表面活性劑在水溶液中達(dá)到CMC后 一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加 形成透明膠體溶液 這種作用稱為增溶 膠束增溶體系是熱力學(xué)穩(wěn)定體系也是熱力學(xué)平衡體系 在CMC以上 表面活性劑用量增加 膠束增加 增溶量也增加 最大增溶濃度 MAC 表面活性劑用量為1g時(shí)增溶藥物達(dá)到飽和的濃度 CMC越小 締合數(shù)越多 MAC越高 2 溫度對增溶的影響影響膠束形成 影響溶質(zhì)溶解 影響表面活性劑的溶解度 起曇與曇點(diǎn) 表面活性劑的溶解度通常隨溫度升高而增大 含義 聚氧乙烯型非離子表面活性劑的水溶液加熱到一定溫度時(shí) 溶液由澄明變?yōu)闇啙?冷后恢復(fù)澄明 也叫起濁 起曇時(shí)對應(yīng)的溫度為曇點(diǎn)或濁點(diǎn) cloudpoint 是溫度的使用上限 起曇現(xiàn)象可逆 起曇現(xiàn)象是含有聚氧乙烯的非離子型表面活性劑特有現(xiàn)象 吐溫類 賣澤類 芐澤類 西土馬哥 平平加O 艾莫爾弗 泊洛沙姆類 大多數(shù)聚氧乙烯表面活性劑的濁點(diǎn)在70 100 tween80為94 注意 加熱滅菌時(shí)的穩(wěn)定性泊洛沙姆108 泊洛沙姆188常壓下觀察不到曇點(diǎn) 可滅菌 克氏點(diǎn) 卡拉菲特點(diǎn) Krafft點(diǎn) 含義 當(dāng)溫度升高到某點(diǎn)時(shí) 表面活性劑 主要是離子型 的溶解度急劇增加 該溫度稱為Krafft點(diǎn) 相對應(yīng)的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度 CMC 是表面活性劑應(yīng)用的溫度下限 krafft點(diǎn)越高 則CMC越小 表面活性劑析出 膠束溶液 溶液狀態(tài) 四 生物學(xué)性質(zhì) 影響藥物吸收毒性 陽離子 陰離子 非離子溶血陰離子 陽離子 非離子 吐溫類最小 可作為某些肌肉注射液中 刺激性 非離子最小 五 應(yīng)用 1 增溶含義 表面活性劑濃度超過CMC后 一些微溶性物質(zhì)在該表面活性劑的膠束溶液中的溶解度可顯著增加 形成澄明溶液 這種作用叫增溶 增溶劑 增溶質(zhì) 代表 HLB15 18 吐溫類 賣澤類意義 增加難溶藥物的溶解度 穩(wěn)定性 特點(diǎn) 進(jìn)入膠束的過程是自發(fā)過程 熱力學(xué)穩(wěn)定的均相透明溶液 是膠束的膠體溶液 不是真溶液 機(jī)理 形成膠束 非極性藥物 鉆到膠束內(nèi)部而被增溶 2 乳化 在油 水混合液中 加入表面活性劑后 表面活性劑分子定向排列在油與水的界面上 使油 水界面張力降低 并在分散相液滴的周圍形成了一層保護(hù)膜 乳化膜 防止了分散相相互碰撞時(shí)的聚結(jié)分并 這一過程稱為乳化 加入的表面活性劑叫作乳化劑 HLB值 決定乳劑的類型HLB值為3 8W O型乳化劑 HLB值8 16O W型乳化劑 陰離子表面活性劑常做外用制劑乳化劑每種被乳化的油 均有最適宜的HLB值 欲制成最穩(wěn)定的乳濁液 應(yīng)選擇該油相所需的HLB值所對應(yīng)的表面活性劑作用乳化劑 3 潤濕劑 Wetters HLB值7 9 并有適宜溶解度的表面活性劑 可作潤濕劑使用 應(yīng)用 液體制劑有利于藥物的分散 半固體制劑游離喲藥物的穿透和釋放 固體制劑有利于藥物的溶出 4 起泡劑與消泡劑 起泡劑有較強(qiáng)的親水性和較高的HLB 消泡劑是HLB值為1 3的親油性較強(qiáng)的表面活性劑 5 去污劑 HLB13 16的表面活性劑 鈉皂 鉀皂 十二烷基硫酸鈉等 6 消毒劑和殺菌劑 陽離子表面活性劑 苯扎氯胺 苯扎溴胺兩性離子表面活性劑 TegoMHG 十二烷基雙 氨乙基 甘氨酸鹽酸鹽 又稱DodecinHCl少數(shù)陰離子表面活性劑 甲酚皂 甲酚磺酸鈉原理 與細(xì)菌生物膜蛋白質(zhì)作用使之變性 應(yīng)用 皮膚 傷口 粘膜 器械和環(huán)境消毒 第四節(jié)溶液型液體制劑 含義 溶解均相內(nèi)服或外用包括 溶液劑芳香水劑糖漿劑酊劑醑劑甘油劑高分子溶液劑 低分子溶液劑 一 溶液劑 solutions 含義內(nèi)服或外用 處方 主藥溶劑 水 乙醇附加劑 助溶劑 抗氧 矯味 著色 制備 溶解法稀釋法 配成高濃度 臨用前稀釋化學(xué)反應(yīng)法 溶解法 工藝流程 稱量 溶解 過濾 質(zhì)量檢查 包裝注意 先加1 2 3 4量溶劑 溶解順序 先附加劑后主藥 先難溶后易溶 溶解度小 慢的藥物 粉碎 加熱 助溶 增溶易氧化藥物 放冷 加抗氧劑揮發(fā)性藥物 最后加應(yīng)濾過 從濾器加溶劑至全量 例 復(fù)方碘溶液 處方 碘50g碘化鉀100g純化水加至1000mL 處方分析 KI 助溶劑 制法 取KI 加入100mL純化水溶解 配成濃溶液 加入I2攪拌使溶解 再加入純化水至全量 二 糖漿劑 1 含義糖漿劑 含藥物的濃蔗糖水溶液 含蔗糖量 45 g ml 2 特點(diǎn) 易服用 受兒童歡迎 滲透壓大 本身防腐 注 濃度低的蔗糖溶液 易繁殖微生物 應(yīng)添加防腐劑 3 分類單糖漿 純蔗糖的近飽和水溶液 濃度為85 g ml 或64 7 g g 不含任何藥物 用于制備含藥糖漿 還可用于矯味劑和助懸劑等 矯味糖漿 如橙皮糖漿 姜糖漿 主要用于矯味 助懸藥物糖漿 如磷酸可待因糖漿用于治療 4 制法 1 溶解法熱溶法 注意 據(jù)藥物的耐熱性 適當(dāng)溫度加入藥物 通過濾器加水至全量 分裝于滅菌過的容器中 30 下貯存 放冷后 加藥物 冷溶法 用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物 2 混合法 廣泛使用含義 含藥溶液與單糖漿均勻混合制備 制備的含藥糖漿含糖量較低 應(yīng)注意防腐 5 質(zhì)量要求 含糖量 45 g ml 如需加入防腐劑 山梨酸和苯甲酸的用量 0 3 羥苯酯類用量 0 05 糖漿劑應(yīng)澄清 檢查相對密度 pH 密封 30 貯存 微生物限度檢查 三 芳香水劑 aromaticwaters 芳香水劑 芳香揮發(fā)性藥物 多半為揮發(fā)油 的飽和或近飽和的水溶液 濃芳香水劑 用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液 露劑 含揮發(fā)性成分的飲片用水蒸氣蒸餾法制成的芳香水劑 用途 制劑的溶劑或矯味劑 也可單獨(dú)做藥用 四 酊劑 tincture 含義 藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄明液體制劑 也可用流浸膏稀釋而成 含有毒性藥的酊劑 每100ml應(yīng)相當(dāng)于原飲片10g 其它酊劑 每100ml相當(dāng)于原飲片20g 應(yīng)檢查乙醇量 30 ml ml 口服酊劑應(yīng)檢查甲醇量 照 甲醇量檢查法 五 醑劑 spirits 含義 揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液藥物5 10 乙醇60 90 用于制備芳香水劑的藥物一般均可制成醑劑 六 甘油劑含義 藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑 口腔 耳鼻喉科吸濕性大 第六節(jié)高分子溶液劑 polymersolutions 1 概述含義 親水性高分子溶液劑 膠漿劑 水為溶劑非水性高分子溶液劑 溶劑為 非水 特點(diǎn)分子狀態(tài)分散 均相 熱力學(xué)穩(wěn)定 2 高分子溶液的性質(zhì) 1 荷電性 基團(tuán)解離 2 滲透壓親水高分子溶液有高滲透壓 與溶膠的不同點(diǎn) 3 黏度與分子量分子量 104分子量越大 黏度越大 4 穩(wěn)定性及影響因素 促進(jìn)溶液穩(wěn)定存在 水化膜 是穩(wěn)定的主要原因 高分子含有大量親水基 能與水形成水化膜 荷電 相互排斥 基團(tuán)解離 帶點(diǎn) 互相排斥因此 向溶液中加入少量電解質(zhì) 不會因?yàn)榉措x子破壞水化膜 影響其穩(wěn)定性 引起高分子聚結(jié)沉淀 不穩(wěn)定因素 水化膜破壞 鹽析 大量電解質(zhì) 脫水劑電性中和聚結(jié) 相反電荷高分子溶液混合陳化 自然放置 自發(fā)聚結(jié)絮凝 鹽類 pH 絮凝劑 射線等的影響 高分子聚結(jié)沉淀 5 膠凝性 凝膠 親水性高分子溶液 如明膠水溶液 瓊脂水溶液 在溫?zé)釛l件下為粘稠性流動(dòng)液體 溫度降低時(shí) 高分子溶液形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 分散介質(zhì)水被全部包含在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中 形成不流動(dòng)的半固體狀物 稱為凝膠 如軟膠囊的囊殼 膠凝 形成凝膠的過程 干膠 凝膠失去網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的水分時(shí) 體積縮小 形成的干燥固體 3 高分子溶液的制備 溶解過程 膠溶 緩慢 存在兩個(gè)階段有限溶脹 無限溶脹 自然放置 時(shí)間長 攪拌或加熱 注意 應(yīng)根據(jù)高分子溶解特性 當(dāng)高分子剛與溶劑接觸時(shí) 就必須通過適當(dāng)方法先使顆粒分散 潤濕和分離 否則易于聚結(jié)成團(tuán) 不利于顆粒溶脹 快速配制高分子溶液先分散 再溶脹 然后溶解PVA CMC Na 容易溶于熱水應(yīng)先用冷水潤濕及分散 然后加熱使其溶脹 溶解HPMC MC 容易溶于冷水先用80 90 的熱水急速攪拌 使其充分分散 然后用冷水使其溶脹 溶解胃蛋白酶 蛋白銀等高分子藥物 則需先將其撒于水面 自然溶脹后 再攪拌形成溶液 如果撒于水面立即攪拌 則形成團(tuán)塊 第七節(jié)溶膠劑 sols 一 概述1 定義 溶膠劑 sols 疏水膠體 固體藥物的微細(xì)粒子分散在水中形成的非均相分散體系 又稱疏水膠體溶液 粒子大小 1 100nm 透明 但實(shí)際具有相界面 2 特點(diǎn) 多分散相 盡管透明 熱力學(xué)不穩(wěn)定聚結(jié)后不易再分散 不可逆 黏度 滲透壓小 擴(kuò)散慢 丁達(dá)爾現(xiàn)象明顯 少量電解質(zhì)就可產(chǎn)生鹽析 二 溶膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 一 溶膠雙電層結(jié)構(gòu) 由于吸附或電離 溶膠粒子帶有電荷 吸附層 由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成 擴(kuò)散層 由少數(shù)擴(kuò)散到溶液中的反離子構(gòu)成 雙電層 electricdoublelayer 亦稱擴(kuò)散雙電層 即帶相反電荷的吸附層和擴(kuò)散層 電勢 zeta potential 即雙電層之間的電位差 AgI m nI n x K x xK 膠核 被吸附離子 反離子 1 光學(xué)性質(zhì) 丁鐸爾效應(yīng) 光散射產(chǎn)生2 電學(xué)性質(zhì) 電泳 電滲3 動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 布朗運(yùn)動(dòng) 膠粒受不同方向溶劑分子撞擊造成 二 溶膠的性質(zhì) 4 穩(wěn)定性 熱力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 分散 高表面自由能 自發(fā)聚結(jié)降低表面自由能的趨勢 但膠粒帶電產(chǎn)生靜電斥力 以及膠粒帶電所形成的水化膜 阻止其聚結(jié)動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為重力沉降 但布朗運(yùn)動(dòng)減緩其沉降 不利因素 溶膠劑的穩(wěn)定性依賴于膠體微粒的電位存在和布朗運(yùn)動(dòng) 靜電斥力 水化膜 布朗運(yùn)動(dòng) 電解質(zhì) 溶膠劑對電解質(zhì)非常敏感 相反電荷的溶膠 向溶膠劑中加入足夠數(shù)量天然的或合成的親水性高分子溶液 使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性 這種膠體稱為保護(hù)膠體 若量太少 架橋 膠粒聚結(jié)沉降 敏化作用 三 溶膠劑的制備 1 分散法 機(jī)械分散 脆而易碎的藥物 膠體磨 膠溶法 解膠法 將聚集起來的粗粒重新分散 超聲分散法 2 凝聚法 物理凝集法改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解凝集成溶膠 化學(xué)凝集法借助于氧化 還原 水解 復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠 第八節(jié)混懸劑 一 概述1 含義混懸劑 suspensions 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相液體制劑 一般0 5 10 m 個(gè)別0 1 m 50 m分散介質(zhì)大多數(shù)為水 熱力學(xué)不穩(wěn)定 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系 干混懸劑 將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑 使用時(shí)加水迅速分散成混懸劑 在藥劑學(xué)中合劑 搽劑 洗劑 注射劑 滴眼劑 氣霧劑 軟膏劑和栓劑都有混懸型制劑 2 下列情況宜制成混懸劑 溶解度小 水中易水解或有異味難以服用 為使藥物產(chǎn)生緩釋作用 或使難溶藥物在胃腸道表面高度分散 毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用 3 質(zhì)量要求 微粒細(xì)且均勻 微粒沉降緩慢 且沉降后不應(yīng)結(jié)塊 輕搖能迅速均勻分散 口服混懸劑 在標(biāo)簽上應(yīng)注明 用前搖勻 二 混懸劑的穩(wěn)定性 1 物理穩(wěn)定性熱力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 分散 高表面自由能 自發(fā)聚結(jié)降低表面自由能的趨勢 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 重力沉降到底部 聚結(jié) 不能再分散 顆粒較大 Brown運(yùn)動(dòng)不能克服 2 化學(xué)穩(wěn)定性降低溶解度可增加化學(xué)穩(wěn)定性3 生物學(xué)穩(wěn)定性加防腐劑 1 混懸劑的物理穩(wěn)定性 2 微粒荷電 絮凝與反絮凝 3 微粒長大 4 晶形轉(zhuǎn)化 5 分散相的濃度和溫度 6 流變性 1 微粒沉降 Stoke s定律減小沉降速度的方法 1 微粒沉降 Stoke s定律沉降速度與微粒半徑 密度差成正比 與分散介質(zhì)黏度成反比 減小沉降速度方法 增加動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性 減小微粒半徑 最有效加入助懸劑 增加了黏度 減小了密度差 微粒吸附助懸劑分子增加親水性 2 微粒荷電 絮凝與反絮凝 電位 微粒與微粒間的排斥力和吸引力 引力稍大于斥力 最佳距離 絮凝 斥力最大微粒無法聚集 非絮凝 強(qiáng)烈吸引結(jié)餅 絮凝熱力學(xué)不穩(wěn)定 微粒本身有聚結(jié)趨勢 以降低表面自由能 但 由于微粒荷電 有斥力 阻礙聚結(jié) 加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì) 使 電位降低 斥力減小 當(dāng) 電位減小到一定程度后 微粒形成疏松的絮狀聚集體 使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài) 混懸微粒形成疏松聚集體的過程成為絮凝 加入的電解質(zhì)成為絮凝劑 電位20 25mv 反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì) 電位升高 微粒間的斥力增加 使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài) 加入的電解質(zhì)成為反絮凝劑 同一電解質(zhì)可以是絮凝劑 也可是反絮凝劑 只是用量不同 枸櫞酸鹽 酒石酸鹽 磷酸鹽等 3 微粒長大 混懸劑中微粒大小不可能完全一致 粒徑 0 1 m時(shí) 溶解度與粒徑成反比 對于總體上是飽和的混懸液而言 小微粒的溶解度大 在不斷溶解 對于大微粒來說過飽和而不斷增長變大 沉降速度加快 底層微粒逐漸壓緊結(jié)塊 4 晶型轉(zhuǎn)化 有些藥物是多晶型藥物 亞穩(wěn)定型藥物 溶解度和溶解速度大 體內(nèi)吸收快 所以 藥劑學(xué)中 常選用亞穩(wěn)定晶型 提高療效 貯存過程 亞穩(wěn)定必然要想穩(wěn)定轉(zhuǎn)變 若轉(zhuǎn)變快 會影響制劑質(zhì)量 延緩晶型轉(zhuǎn)變 加入親水性高分子 MC PVP 阿拉伯膠 表面活性劑 吐溫 80等 5 分散相的濃度和溫度 分散相濃度增大 微粒接觸凝聚機(jī)會增大 穩(wěn)定性下降 溫度改變?nèi)芙舛群腿芙馑俣?小結(jié) 制備混懸劑時(shí) 不僅要考慮粒徑 還要考慮粒徑分布 分布范圍越窄越好 多晶型藥物 應(yīng)選用亞穩(wěn)定型 利于吸收 加入親水膠或表面活性劑 阻止晶型轉(zhuǎn)變 提高穩(wěn)定性 三 混懸劑的處方組成 混懸劑 主藥 附加劑 分散介質(zhì) 助懸劑 潤濕劑 絮凝劑和反絮凝劑 助懸劑 潤濕劑 絮凝劑和反絮凝劑 防腐劑矯味劑 穩(wěn)定劑 穩(wěn)定劑 1 助懸劑含義 增加分散介質(zhì)粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒親水性的附加劑 種類 低分子 高分子 天然 合成 半合成 硅藻土 觸變膠 低分子助懸劑甘油 糖漿等甘油常用于外用制劑 糖漿可用于內(nèi)服 兼矯味 天然高分子助懸劑西黃蓍膠內(nèi)服 外用 阿拉伯膠常與西黃蓍膠合用 內(nèi)服 海藻酸鈉 桃膠 瓊脂內(nèi)服 半合成 合成高分子助懸劑纖維素類MC CMC Na HPC HPMC等其它卡波姆 PVP PVA 葡萄糖等 硅藻土是含水硅酸鋁 1 150 m 不溶于水 酸 水中可膨脹 10倍 形成高黏度并具有觸變性和假塑形的凝膠 pH 7時(shí) 膨脹性更高 黏度更高 助懸效果更好 外用 觸變膠凝膠和溶膠恒溫轉(zhuǎn)變 靜置時(shí)形成凝膠防止微粒沉降 振搖時(shí)變?yōu)槿苣z有利于倒出 2 的單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠 2 潤濕劑 含義 增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤濕性 以產(chǎn)生較好分散效果的附加劑 降低界面張力和接觸角HLB7 9的表面活性劑 聚山梨酯類 吐溫 聚氧乙烯氫化蓖麻油類 泊洛沙姆等 3 絮凝劑 常用 枸櫞酸鹽 酒石酸鹽 磷酸鹽 四 混懸劑的制備 1 分散法將固體藥物粉碎成符合混懸劑要求的微粒 再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑 加液研磨法 水飛法2 凝聚法通過物理或化學(xué)過程 使分子 離子狀態(tài)藥物凝聚成不溶性微粒 制成混懸劑 1 加液研磨法 藥物粉碎時(shí)加入適量液體進(jìn)行研磨 加液 硬度減低 粉碎更細(xì) 微?？蛇_(dá)0 1 5 m 干磨5 50 m 加液量通常一份藥物加0 4 0 6份液體 加液研磨可使用處方中的液體 對于疏水性藥物 應(yīng)先將其與潤濕劑研磨 再與其他液體研磨 最后加其余液體至全量 2 水飛法 即將藥物加適量的水研磨至細(xì) 再加入大量水?dāng)嚢?靜置 傾出上層液體 殘留的粗粒再加水研磨 如此反復(fù) 直至符合混懸劑的分散度為止 將上清液靜置 收集其沉淀物 混懸于分散介質(zhì)中即得 水飛法可使藥物粉碎到極細(xì)程度 適用于質(zhì)硬或貴重藥物 復(fù)方硫磺洗劑 凝聚法化學(xué)凝集法兩種或兩種以上的化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而生成不溶性的藥物而制成的混懸劑 如胃腸透視用的硫酸鋇 要點(diǎn) 化學(xué)反應(yīng)稀溶液中進(jìn)行 同時(shí)應(yīng)急速攪拌 物理凝集法 微粒結(jié)晶法 藥物 適當(dāng)溶劑 熱飽和溶液 另一種泠溶劑 析晶沉降物 混懸于分散介質(zhì)中 即得 可得到10 m以下的結(jié)晶為80 90 的混懸液 如醋酸可的松滴眼劑 醋酸可的松 氯仿 汽油 析晶沉降物 濾過 真空干燥 混懸于水中 即得 五 混懸劑的質(zhì)量評價(jià) 微粒大小的測定 影響制劑的質(zhì)量 穩(wěn)定性 藥效 生物利用度沉降體積比 沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比 0 9比較兩種混懸劑的穩(wěn)定性 評價(jià)助懸劑 絮凝劑的效果 評價(jià)處方設(shè)計(jì)沉降物再分散實(shí)驗(yàn) 優(yōu)良的混懸劑 貯存后 振搖后 沉降物應(yīng)很快分散 均勻性分劑量的準(zhǔn)確性 絮凝度的測定絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù) 用下式表示 F F F 加入絮凝劑后混懸劑的沉降體積比 F 去絮凝混懸劑的沉降體積比 值愈大 絮凝效果愈好 絮凝度 表示由絮凝所引起的沉降物體積增加的倍數(shù) 例如 絮凝混懸劑的F值為0 75 非絮凝混懸劑的F 值為0 15 則 5 0 說明絮凝混懸劑沉降體積比是非絮凝混懸劑沉降體積比的5倍 流變學(xué)測定主要是用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測定混懸液的流動(dòng)曲線 由流動(dòng)曲線的形狀 確定混懸液的流動(dòng)類型 以評價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì) 若為觸變流動(dòng) 塑性觸變流動(dòng)和假塑性觸變流動(dòng) 能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度 第九節(jié)乳劑 一 概述1 含義 也稱乳濁液 兩種互不相溶液體的混合 其中一相以小液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系 小液滴 分散相 內(nèi)相 不連續(xù)相另一相 分散介質(zhì) 外相 連續(xù)相2 組成 基本組成 其他 防腐劑 調(diào)味劑 水相 W 油相 O 乳化劑 防止油水分層的穩(wěn)定劑 基本型 O W W O 3 乳劑的種類 復(fù)合型 W O WO W O 內(nèi)相 外相 內(nèi)相 外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 O W型乳劑和W O型乳劑的區(qū)別 根據(jù)大小分類 小于可見波長的1 4 屬于膠體分散范圍 透明液體 液滴大小與乳劑外觀的關(guān)系 4 物理學(xué) 特征 熱力學(xué)不穩(wěn)定體系 聚集動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系 沉降或漂浮5 劑型特點(diǎn) 液滴的分散度高 吸收快 藥效好 生物利用度高 油性藥物的乳劑 計(jì)量準(zhǔn)確 服用方便 O W型乳劑 可掩蓋不良味道 外用乳劑 改善皮膚 粘膜的透過性 減少刺激 靜脈注射乳劑 體內(nèi)分布快 有靶向性 靜脈營養(yǎng)乳劑 是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分 二 乳劑形成機(jī)理 1 降低表面張力 加入乳化劑意義 降低表面張力 乳劑制備時(shí)消耗的能量減少 甚至用簡單的振搖或攪拌的方法 就可制成穩(wěn)定的乳劑 選擇適宜的乳化劑 是制備穩(wěn)定乳劑的必要條件 2 形成牢固的乳化膜 屏障 阻止乳滴的合并單分子乳化膜 表面活性劑類 強(qiáng) 降低表面張力 同時(shí) 由于荷電產(chǎn)生斥力 阻止聚集穩(wěn)定性不如親水高分子多分子乳化膜 親水性高分子化合物 不降低表面張力 形成堅(jiān)固的多分子乳化膜 且膜的厚度大 阻止聚集 同時(shí) 增加連續(xù)相黏度 如阿拉伯膠固體粉末乳化膜 小于分散液滴的固體粉末可同時(shí)被水和油潤濕 吸附在界面上 硅皂土氫氧化鎂 三 決定乳劑類型的因素 1 乳化劑的類型及其HLB值 主要因素 表面活性劑 親水 則降低水的界面的表面張力 乳化膜向油的界面彎曲 形成O W親水性高分子 形成O W固體粉末 接觸角 90 時(shí)形成O W型乳劑 2 相容積比 含義 油 水兩相的容積之比 40 60 較穩(wěn)定 60 易合并或轉(zhuǎn)相3 制備方法水相慢慢加入油相W O兩相共研 易O W 四 乳劑的處方組成 水相油相乳化劑附加劑輔助乳化劑防腐劑抗氧劑矯味劑 1 處方的擬定 乳劑類型的確定油相的選擇 O 連續(xù)相體積大于分散相體積乳化劑的選擇 混合乳化劑乳化劑HLB 混合乳化劑據(jù)乳劑的類型 給藥途徑等選擇選擇適宜的防腐劑和穩(wěn)定劑 抗氧劑 2 輔助乳化劑 含義 與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑 作用 乳化能力弱 但能提高乳劑的黏度 并能增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度 防止乳滴合并 類型 增加水相黏度 MC CMC Na HPC 海藻酸鈉 瓊脂 西黃蓍膠 阿拉伯膠 果膠 皂土 增加油相黏度 鯨蠟醇 蜂蠟 單硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇等 3 抗氧劑 水相 亞硫酸鹽類 抗壞血酸等 油相 沒食子酸丙酯抗壞血酸棕櫚酸酯叔丁基對羥基茴香醚 BHA 二丁基羥基甲苯 BHT 4 乳化劑 1 乳化劑的基本要求 有較強(qiáng)的乳化能力 油水兩相間的界面張力 形成牢固的乳化膜 有一定的生理適應(yīng)能力 無毒 無刺激性 口服 外用 注射給藥 受各種因素的影響小 2 乳化劑的種類 表面活性劑類 陰離子 用于外用乳劑O W型 硬脂酸鈉 硬脂酸鉀 油酸鈉 油酸鉀 十二烷基硫酸鈉等 W O型 硬脂酸鈣非離子型 W O型 span類O W型 tween類MyrijBrijPoloxamerHLB值決定乳劑類型8 16O W 3 8W O 天然乳化劑 用于制備O W 穩(wěn)定性好 需加入防腐劑阿拉伯膠 acacia 西黃蓍膠 tragacanth 明膠 gelatin 杏樹膠 almond 可作為阿拉伯膠代用品 卵黃 固體粉末類 微細(xì)不溶性固體粉末 可聚集在油 水界面形成固體微粒膜 接觸角決定乳劑型 90 則形成W O型乳劑 氫氧化鈣 氫氧化鋅 硬脂酸鎂 炭黑等 3 乳化劑的選擇 據(jù)給藥途徑 口服 必須無毒 無刺激 能形成O W 選用天然親水性高分子或tween類外用 無刺激的表面活性劑及固體粉末類 不用親水性高分子 形成干膜 注射用 無毒無刺激無致敏無溶血肌注 非離子型 tween靜脈注射 O W 卵磷脂 poloxamor188 聚氧乙烯氫化蓖麻油 乳化劑的混合使用調(diào)節(jié) 使得到適宜的HLB 改善乳化膜的牢固性 增加乳劑的黏度 提高乳劑穩(wěn)定性 陰離子乳化劑與陽離子乳化劑不能混合用 五 乳劑的制備 油中乳化劑法 干膠法 乳化劑 膠 油 水 初乳 水 乳劑膠為阿拉伯膠時(shí) 油 植物油 水 膠 4 2 1油 揮發(fā)油 水 膠 2 2 1油 液體石蠟 水 膠 3 2 12 水中乳化劑法 濕膠法 乳化劑 膠 水 油 初乳 水 乳劑 研勻 3 新生皂法 4 兩相交替加入法 乳化劑用量較多時(shí) 向乳化劑中每次少量交替加入水或油 邊加邊攪拌 天然膠類 固體粉末乳化劑5 機(jī)械法 6 乳劑中藥物的加入方法 藥物溶解于油 可先將藥物溶于油相 再制備乳劑 藥物溶解于水 可先將藥物溶于水相 再制備乳劑 六 乳劑的穩(wěn)定性 含義 放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象 也叫乳析主要原因 密度差 由重力產(chǎn)生 特點(diǎn)界面膜 乳滴大小沒變 可逆過程 輕搖即能恢復(fù) 減少分層的方法 減小乳滴粒徑 增加連續(xù)相的黏度 1 分層 含義 乳滴發(fā)生可逆的聚集主要原因 電解質(zhì)和離子型乳化劑 電位降低 乳滴間的相互作用力 特點(diǎn) 液滴大小和乳化膜保持不變 可逆過程 輕搖即能恢復(fù) 是合并的前奏 絮凝 限制了乳滴的移動(dòng)并產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 使乳劑處于高粘度狀態(tài) 有利于乳劑穩(wěn)定 2 絮凝 O W型乳劑W O型乳劑 乳化劑的性質(zhì)改變 O W型 油酸鈉 中加入氯化鈣W O型 油酸鈣 相容積比的變化 W O型乳劑 50 60 時(shí)易轉(zhuǎn)相 O W型乳劑 90 時(shí)易轉(zhuǎn)相 原因 3 轉(zhuǎn)相 合并 乳滴周圍的乳化膜破壞 液滴合并成大液滴 破裂 乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象 合并和破裂是不可逆過程 乳化膜被破壞 措施 保持乳劑均一 增加黏度 不可逆過程 4 合并和破壞 抗氧劑防腐劑 光 熱 空氣等 微生物等 變質(zhì)乳劑 有效措施 5 酸敗 七 乳劑的質(zhì)量評價(jià) 1 乳劑粒徑大小的測定靜脈注射乳劑 0 5 m2 分層現(xiàn)象的觀察 4000rpm 15 3 乳滴合并速度的測定4 穩(wěn)定常數(shù)的測定 八 自乳化釋藥系統(tǒng) 補(bǔ)充知識 1 含義 藥物 油相 表面活性劑和輔助表面活性劑形成的口服給藥系統(tǒng) 液體或裝入軟膠囊 self emulsifyingdrugdelivery