妊娠期肝內膽汁淤積癥.doc

妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregancy,ICP)，它以妊娠期出現(xiàn)搔癢及黃疸為特點，早產率及圍產兒死亡率高，其發(fā)病與雌激素有密切關系，現(xiàn)已廣泛地引起臨床的重視。概述早在 1883年 Ahlfeld首次報道一種發(fā)生于妊娠晚期而已在以后的妊娠中有復 膽汁淤積癥發(fā)傾向的一種黃疸。直至 1954年(Svanborg)及 1955年（ Thorling）進行了組織病理學。牛物化學及癥狀學的研究并作了較詳細的闡述后，有不少學者對ICP的流行病學及診斷學作了深入探討，1976年 Reid明確提出 ICp對母體雖無嚴重危害，但對圍產兒卻有不良影響，近年來不少專家正致力于ICP的早期診斷及處理方面的研究。 關于ICP歷史上曾用過不少名稱，從對ICP的命名也反映了對它的認識過程。為開始是從同一個患者每次妊娠時發(fā)生黃疸而發(fā)現(xiàn)本病，命名為妊娠期復發(fā)性黃疸（recurrent jaundice of pregnancy），后來又因其僅發(fā)生于妊娠期，且僅表現(xiàn)為良性過程，而又稱為特發(fā)性妊娠期黃疸（idopathiCjaundice of pregnancy），60年代以后，根據ICP的病理特征而改稱為產科膽汁淤積癥（obstetric，cholestasis）。1960年Hammerli 首次提出用ICP命名，70年代以后，絕大多數(shù)學者在文獻中普遍采用ICP為病名，以與其他膽汁淤積癥相區(qū)別。 在我國，1964年胡宏遠等首次報道一例妊娠期復發(fā)性黃疽癥，以后又有陸續(xù)個案報道，致184年吳味辛對孟慶地區(qū)及1985年戴鐘某對上海地區(qū)的ICP作了較為詳細的報道后，國內報告者日多。 ICP是一種重要的妊娠期并發(fā)癥，它以妊娠期出現(xiàn)瘙癢和黃疸為特點，早產率和圍產兒死亡率高，其發(fā)病與雌激素和遺傳有密切關系。ICP的臨床表現(xiàn)為妊娠中晚期出現(xiàn)瘙癢，或瘙癢與黃疸同時共存，分娩后迅速消失。ICP對妊娠預后的影響主要有：早產，胎兒窘迫，產后出血，產科并發(fā)癥等。 發(fā)病機制近20年來很多學者致力于ICp的發(fā)病機制研究。目前其確切的發(fā)病機制尚未十分明確，但是根據大量的流計病學調查。臨床觀察及實驗事工作研究，可以認為其發(fā)病與雌激素及遺傳等同索女密切關系。 （）雌激素與ICP的關系 1、流行病學證據 在臨床上根據流行病學的觀點有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)icp的原因，現(xiàn)列舉如下：icP多發(fā)生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期；ICP在雙胎中發(fā)生率較單胎中明顯增高，約56倍；應用含雌激素及孕激素的避孕藥物婦女中發(fā)生膽汁淤積的表現(xiàn)與ICP的癥狀十分相似；應用避孕藥的婦女妊娠時發(fā)生ICP再次妊娠時復發(fā)率較一般的更高； 實驗室研究不少學會研究雌激素對動物膽汁分泌過程的影響，在對各種動物中發(fā)生膽汁淤積的研究，用雌激素后發(fā)生的變化則以鼠與人最為相似，因之選用鼠作為動物模型。膽汁分泌過程，包括肝細胞內膽鹽的生成，向肝細胞漿膜轉運、排入肝小管，還牽涉到肝竇狀隙膜向肝小管內運轉的過程；由于其過程復雜，20多年來，科研工作者已發(fā)表了大量文獻。根據Vore及Reyes的總結，對雌激素導致膽汁淤積可能通過以下途徑： 膽樹的滲透性增加1969年Forker首先報告雌激素可導致膽汁流量和有機陰離子的排出減少，他提出除了轉運減少外并有逆向彌散增加，不少學者曾支持這種觀點；1987年Joeochb長時間用雌激素造成滲透性增加，但他認為這種變化可能是膽汁淤積的繼發(fā)變化。因此膽汁流量減少應該是細胞異常的結果。 鈉、鉀一三磷酸腺苷酶活性下降膽鹽在經肝細胞傳運的過程中，首先是經肝竇間隙依靠鋼高于依賴性載體的轉運入肝細胞，然后在肝細胞內易位轉運， 結構圖以非離子依賴性載體傳遞入肝小管；存雌激素的影響下，竇狀隙區(qū)域受影響，膽汁流量降低，膽鹽轉運受到阻礙。 膜的流動性下降細胞膜是一種雙層脂質的相嵌性液態(tài)結構，具有流動什，對鼠用大是雌激素后，血中膽固醇水平明顯降低，同時，細胞的低密度脂蛋白受體增加而血漿脂蛋白的消除率增加。肝的膽固醇攝入增加導致漿細胞膜的膽固醇酯的增加，由于內細胞膜成分的改變，流動性下降，使陰鹽的通過發(fā)生障礙。；有不少研究認為膜的改變主要還在竇狀隙區(qū)域內。 雌激素代謝產物自然的雌激素通過16羥基化后代謝成雌三醇、16羥基雌酮、2羥基雌酮和2甲基雌酮，其中雌三醇有3硫雌三醒、3葡萄搪醛酸雌三醇。 3一流一 16一葡萄糖醛酸雌三醇以及 16一葡萄糖醛酸雌一醉。Vre等曾對鼠靜脈注射D環(huán)葡萄糖醛酸（如 16和 17葡萄糖醛酸）雌二醇、雌二醇及快雌醇，受試鼠立即產生明顯的可逆的膽酸淤積，其程度與量大小有關。但如給以A環(huán)（如3一葡萄糖醛酸）類雌激素，則使膽汁分泌增加。至于其機理則尚未明確。Vre等認為可能這與共收受體有關。因D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與醛酸的結構相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物。妊娠期產生大量雌激素，其代謝產物必然增加，D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素對能導致妊娠期某些婦女的膽汁淤積，但這些婦女對此也比較敏感。這些問題仍然有待于今后的解釋。 肝的雌激素受體以及蛋白合成對肝的雌激素受體介紹已經很多，它在分泌件蛋白合成方面起中介作用，例如，在細胞色素 P450及低密度脂蛋白受體合成方面就和雌激素有關。所以人們可以推測雌激素可以使有機陰離子及膽酸載體合成的減少。但也有實驗在先于快雌醉后，用14C膽酸鹽測肝漿膜的膽酸轉運，醛酸轉運載體的親和力及數(shù)量均未減少。雌激素還影響細胞內結合蛋白的有機陰離子的易位。分泌小泡至膽小管區(qū)域的運行等；所以雌激素對肝內雌激素受體和肝內蛋白合成的作用有待于更新的實驗手段加以說明。 流行病學與遺傳學問題發(fā)病率ICP在各個國家的發(fā)病率有很大差異，北歐的瑞典、芬蘭、南美的智利、玻利維亞是高發(fā)地區(qū)，瑞典為2842，其中妊娠瘙癢為1632，妊娠合并肝內膽汁淤積為12。智利的發(fā)病率最高，妊娠瘙癢高達13 2，妊娠合并肝內膽汁淤積發(fā)生率為 2 4。Reyes發(fā)現(xiàn)智利的Araucanian印第安混血種人的ICP發(fā)生率最高，妊娠瘙癢高達 22 l，妊娠合并膽汁淤積性黃疽高達55。提示了此病的發(fā)生與種族因素及遺傳學有關。我國重慶、上海等地區(qū)的發(fā)生率亦高，這是一個值得注意的問題。 家族性不少文獻報導ICP有家族性發(fā)生的傾向。1965年Hcfzbch報告1例典型的家族性ICP病例，患者第一，二，三次妊娠均有嚴重瘙癢，第四胎為ICP，產后恢復正常，但在服用避孕藥norethindrone及mestranol后黃疽重視，停藥 20天后消退，患者母親6次妊娠均有瘙癢，其姊2次妊娠亦均有黃疽，分娩后消退。1976年DePagier報道一個家族四代133名成員中，有4例發(fā)生ICP有9例在孕期出現(xiàn)病癢或黃疽，有2例在口服避孕藥后出現(xiàn)瘙癢。1983年又對一個五代50人容易發(fā)生ICP的家族中的三代18歲以上的男性和女性作了詳細研究，對其中臨床上有跡象的對象（包括男性）進行口服固醇類激素激惹試驗和組織相容性試驗，結果表明ICP的親代遺傳是按照孟德爾優(yōu)勢遺傳的模式進行的。因此Holzbach認為本癥確有遺傳的特點，家族中的男性可以是攜帶者，其表型是被抑制的。 基因研究出于對ICP有遺傳可能的考慮，1996年Mella報告以 DNA擴增方法研究智利的 26名無血緣關系的復發(fā)性黃疽及30名無血緣關系的正常孕婦，發(fā)現(xiàn)在 HLADPB10412等位基因上，ICP組的出現(xiàn)頻率（ 69）高于正常妊娠組（43），不過無統(tǒng)計學差異。雖然本研究沒有十分明確的結論，但從遺傳學方面已開了以分子生物學水平研究本病的先河。 病理變化光鏡檢查肝結構完整，肝細胞無明顯炎癥或變性表現(xiàn)，僅在肝小葉中央區(qū)有些膽小管內可見膽檢，膽小管直徑正?；蛴休p度擴張。小葉中央區(qū)的肝細胞含有色素，并可見嗜堿性的顆粒聚集。由于病變不明顯有時可被忽略。 電鏡檢查細胞一般結構完整，線粒體大小、電子密度及其分布均正常，粗面內質網、核糖體及糖原的外形和分布亦屬正常；光滑內質兩輕度擴張，其主要病理表現(xiàn)在肝細胞的膽管極，溶酶體數(shù)量輕度增加，圍繞毛細管的外胞漿區(qū)增寬，毛細膽管有不同程度的擴張，微絨毛扭曲、水腫或消失。管腔內充滿顆粒狀的致密電子物質（可能為膽汁）。 臨床表現(xiàn)ICP在妊娠中、晚期出現(xiàn)瘙癢，或瘙癢與黃疽同時共存，分娩后迅速消失。 瘙癢瘙癢往往是首先出現(xiàn)的癥狀，常起于2832周，但亦有早至妊娠12周者。戴鐘英等報道的250例中，除去開始時間不詳?shù)?6 4以外，瘙癢起始于早期妊娠（孕12周以前）中期妊娠（l 妊娠期肝內膽汁淤積癥2周）及晚期妊娠（28 40周）者各占1223 2及 692。 瘙癢程度亦各有不同，可以從輕度偶然的直到嚴重的全身瘙癢，個別甚至發(fā)展到無法入眠而需終止妊娠。手掌和腳掌是瘙癢的常見部位，瘙癢都持續(xù)至分娩，大多數(shù)在分娩后2天消失，少數(shù)名1周左右消失，持續(xù)至2周以上者罕見。 黃疸瘙癢發(fā)生后的數(shù)日至數(shù)周內（平均為2周）部分患者出現(xiàn)黃疽，在文獻中ICP的黃疸發(fā)生率15 60，吳味辛報告為 55.4，戴鐘英報告為15。黃疸程度一般輕度，有時僅角膜輕度參染。黃殖持續(xù)至分娩后數(shù)日內消退，個別可持續(xù)走產后1月以上；在將發(fā)生黃值的前后，患者尿色變深，糞便色變淺。 其他癥狀發(fā)生嘔吐、乏力、胃納不佳等癥狀者極少。 實驗室檢查SALT和SAST大多數(shù) ICP患者的 SALT和 SAST均有輕度升高，吳味辛報道的134例中測定SAIT的111例，異常者 81例，平均為 121U；戴鐘某報告的 250僅中均作SALT檢查，升高者（4OU，賴氏法）216例（86，4%），平均在 101.6U，其中超過 200U者較少， Riszkowiski報告的 43例中單純 ICP 29例，其 SALT及 SAST平均各為 14lU及 69U，ICP合并尿路感染者15例，SALT及SAST平均各為149U和73L。根據多數(shù)學者意見，SALT較SAST更為敏感。 膽紅素在早期文獻中，ICP患者的血清膽紅素水平明顯升高，1966年Haemmerh報告 29例血清膽紅素水平均有升高，總膽紅素最高者達137umol/L，直接膽紅素也達855umol/L； 1968年Roszkowski報告的43例，血清總膽紅素平均為3078unol/L，直接膽紅素為222umol/L。但在晚期對ICP的研究中，膽紅素升高者無如此之多，如吳味辛報告中作膽紅素測定者 1門問，總膽紅素升高者 66例，其中單純瘙癢者 11例，兼有黃疸者 55例，平均為37.45umol/L（ 1847 21888umolL）；一分鐘膽紅素測定的89例中，升高者59例，其中單純瘙癢各8例，兼有黃疸者 5l例，平均為16 9 3umol L（4625233pnol/L）。戴鐘英報告的 176例ICP1 69mg，最高者為 50mg，1分鐘膽紅素升高者28例問59），平均為 069mg。 堿性磷酸酶（AKP）ICP 患者 AKP值常升高，吳味辛報告的 134例中曾測定AKP升高者98例，81例值升高，其中單純瘙癢者 2 9例，兼有黃疽者 5 2例。 Friedl。ender（ 1967）報告 103例中測定AKP者24例，升高者22例（92）。但由于正常孕婦中AKP值升高者較多，其中部分為胎盤分泌的同功酶，因此該項測定在診斷ICP時并無明顯價值。 膽汁酸 妊娠期肝內膽汁淤積癥膽汁酸（bile acid）是膽汁中膽燒酸的總稱，人類的膽汁酸主要有兩種二膽酸（cholic acid）及鵝脫氧膽酸（henodexycholic acid，CDCA）；在結腸中，細菌可將膽酸轉變成脫氧膽酸（deoxycholicacid，DCA），并可將鵝脫氧膽酸轉變成石膽酸（lithocholie acid），脫氧膽酸和石膽酸都是次級膽酸。在肝細胞損傷或肝分泌功能減退時，膽酸排泄不暢，因之在周圍血清中積累。 1966年 Sjovall首次報道了妊娠癢患者的血清膽酸水平。70年代以來，因膽汁酸來研究ICP的文獻較多。Laatikainen（ 1977）及Heikkainen（ 9 8）報告在芬蘭的正常孕婦 CA無明景變化，十均值為 0 5 0 6umol L； CDCA濃度則隨妊娠月份增加而逐漸上升，自妊娠16周的 02 5 umol/L上升至妊娠4O周的0.7umol/LCA：CDA為I：1左右，DCA在妊娠期間無明顯變化（0405umolL）。故總膽汁酸濃度為1734umolL。 ICP患者的CA及CDCA一般于妊娠30一32周后逐步升高，至妊娠40周時，各增加 20倍及10倍，CA均值為964PmolL，CDCA為4.74umol/L ，DCA為107umol/L，CA: CDCA= 2：1。妊娠合并單純瘙癢而無肝功能損害者，CA均值有輕度升高，少數(shù)患者可高于正常值的上限。 診斷及鑒別診斷 對ICP的診斷，具體可按以下標準：在妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的主要癥狀；肝功能異常，主要是血清轉氨酶的輕度升高，谷丙及谷草轉氨酶大約達100單應左右，超過200單位以上者較少；可以伴有輕度黃疸，血清膽紅素約在115mgdl；患者般情況良好，無明顯嘔吐、食欲不佳、虛弱及其他疾病癥狀；一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復正 常；6、膽酸水平升高。在鑒別診斷上，主要是妊娠合并病毒性肝炎。 治療早期診斷Heikkinen（1983）對正常孕婦及ICP患者CA、 CDCA C及 DCA血清濃度的研究中發(fā)現(xiàn)于 癥狀出現(xiàn)前即已進行觀察的8例ICP，其CA、CDCA及DCA在妊娠32周已超過正常值的上限，CA：CDCA的比值大干 1，此 8例當 CA開始升高時僅 4例有輕度瘙癢，SALT增高者4例，故CA值的升高，CA：CDCA1及 SALT活性增加對早期診斷有一定的意義，但其實用價值不大，難以在臨床上推廣。 早期診斷上要依靠對ICP的重視，例如每次產前檢杏時醫(yī)師要常規(guī)詢問是否有瘙癢；如有瘙癢，及時跟蹤作SGPT檢查，這對早期診斷有較大意義，各個醫(yī)院產婦中ICP的發(fā)生率差異較大，很可能和產前檢查是否重視ICP以及細致地詢問、檢查有關。 胎兒監(jiān)護由于ICP孕婦的胎兒常在產前突然死亡，1976年Garoff 8例ICP患者分別用尿E3、HPL及AFP對胎兒監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)結果正常者并不能除外發(fā)生胎兒窘迫的可能，而結果異常者則需作進一步觀察，故其價值有限。 目前對ICP胎兒的監(jiān)護，一般認為胎心監(jiān)護比較可靠，1981年Ammala 妊娠期肝內膽汁淤積癥報告用胎兒監(jiān)護儀觀察胎心率（ FHR）的短程變異（ short term variabilit）以預測ICP患者的胎兒窘迫。在64例ICP中，發(fā)生胎兒窘迫合5例。而FHR短程變異陽性者9例，其中屬真陽性（發(fā)生胎兒窘迫）4例，其敏感度為80，預測值為44，故有一定意義。1982年Shaw對ICP患者亦以NST作每H監(jiān)護，測胎兒肺成熟及時引產，18例胎兒均存活。1984年Laatikainen對117例 ICP患者亦以 NST進行監(jiān)護，妊娠35周前每周一次，3537周時住院每日作NST監(jiān)護直至分娩為主，該117例中僅發(fā)生死胎1例，圍產兒死亡率僅為 0 7 5，回顧 10年和 20年前，其圍產兒死亡率各為 6 4和24，所以圍產兒死亡率的降低與監(jiān)護有關。近年來對用NST監(jiān)護亦有不同意見，1994年，Rioseco的研究表明，ICP患者NST異常發(fā)生率與對照組相同，因此在產前是否應按每周一次、兩次甚至在妊娠35周以后每日常規(guī)作NST監(jiān)護尚待保留態(tài)度，另外1994年Guerr。等對ICP患者中有黃疽者。無黃渲者及正常孕婦的血液流速進行研究，他們發(fā)現(xiàn)子宮動脈、臍動脈及胎兒腦動脈的血流指數(shù)在以上3組孕婦小并無小者。問題是ICP患者的胎兒在宮內的變化往往十分突然，他們仍主張積極地監(jiān)護，包括NST及胎動計數(shù)，根據多年的經驗，瘙癢嚴重，特別是黃疸明顯的孕婦，其胎兒死亡率高，因此，對該類患者住院后，我們便及早給以每日地塞米松10mg，靜脈注射，連續(xù)3犬，以后每周重復，當已達37周時即主動干預，以剖宮產終止妊娠，對上次妊娠因ICP而胎兒成新生兒死亡者采取更為積極的手段， 當妊娠達35周時即考慮終止妊娠。因此，ICP因產兒死亡率逐年下降，14年時為676%， 19851986年及19871989年各為331%及17%，至1990年后已無因 CP而發(fā)生圍產兒死亡者，1994年Rrite及Rioseco 等都認為及時積極干預 有助了改善圍產兒的預后。 藥物1&-腺式基一L一蛋氨酸8一腺論基一L一蛋氨酸 （SAdenosyiLMeothionine，SAM）已經實驗證明可 使小鼠對雌激素導致的肝臟膽汁淤積和結石生成有改善作用。對人類，SAMe可通過甲基化對雌激素的代謝物起義活作用，它刺激膜的磷脂合成，通過 使肝漿股磷脂成分的增加防止雌激素所引起的膽汁淤積。1984年Freeza 用800mgd靜脈注射使瘙癢 減輕，SALT及膽紅素均明顯下降，血清膽汁酸如顯著減低，停藥后大約1天有復發(fā)，如用SAMe 200mgd靜脈注射效果不著。1988年Freez。等又報告在自愿者人體試驗中證實SAMe可以保護雌激素敏感者的肝臟，并使膽固醇指數(shù)正?；虼薙AMe是一種生理解毒劑。1990年則masia等以SAMe 800mg/ d靜脈注射，16日為一療程，除減輕侵癢、改善肝功能外，并可降低早產率，他認為這是治療ICP的安全有效的首選藥物，但 1991年RibanItk用 SAMe并未獲得理想效果，因此該藥的效果尚待進一步評估。 2烏素脫氧膽酸 烏索脫氧膽酸（ursodeoxychohc acid， UDCA）又名熊脫氧膽酸，其作用機制尚不明確，可能是改變膽汁酸池的成分，替代肝細胞膜片對細胞毒性大的有流水性的內原性膽汁酸，并抑制腸道對硫水性膽酸的重吸收，降低血膽酸水平改善胎兒環(huán)境。1992年 Palma對第一組 5名ICP每日口服 UDCAIg，共 20日，第二組另 3名每日服1g，20日后間斷14日后。再服 20日，患者的瘙癢，血中總膽鹽及轉氨酶均有明顯好轉，后一組在治療期間，瘙癢癥狀及肝功能均有明顯改善，停藥后又有反復，但第二療程時又有改善，該藥對母、兒均無副反應，產后5個月隨訪時，嬰兒表現(xiàn)良好，因之療改可以肯定。 3地塞米松，地塞米松（dexamethazone）能通過胎盤抑制胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，減少雌激素上成以減輕膽汁淤積，地塞米松還能促進胎肺成熟，以避免導產而發(fā)生的新生地呼吸窘迫綜合征，1992年Hirvioja 報告對10例2832妊娠周的 ICP，每日口服12mg地塞米松，共7大，在后3 天減量致全停藥，結果所有病員瘙癢都減輕或消失、用藥后1天，血清雌三醇即明顯減少，用藥后4人，血清雌二醇?？偰懼峋黠@降低，因此，可以用為治療ICP的藥物。 4消膽胺 消膽胺（cbJestyramine）是一種 強堿的離子交換樹脂，在腸腔內它與膽酸結合，形成種人被吸收的復合體，因此防止膽酸重復進入肝-腸循環(huán)，而使血清腿酸水平降低。Heikkinen 曾用消膽胺 18g/d，治療 ICP患者，7例中 5例瘙癢癥狀減輕，血CDCAA水平有所下降，且CA水平變化小 ，停藥后癥狀又復發(fā)。 5苯巴比妥 本巴比妥是一種酶誘導劑，它比位肝細馳微粒體增加葡萄糖醛酸結合的能力及肝臟消除膽紅素的功能，使膽紅素下降，同時，它還可以增加膽小管膽汁酸分泌的速度，并通過改變膽固醇- 7a一水解酶的活性以影膽汁的生成，1982 年 Heikkinen用苯巴比妥 100mgd治療12名 ICP患者，6例瘙癢有不同程度減輕，SGPT輕度下降，但血CA和CDCA水平改變不大，Heikkinen認為它可能是神經通過的鎮(zhèn)靜作用而減輕瘙癢癥狀。 預后直至70年代中期甚至80年代初期，不少婦產科或肝臟病專著還認為 ICP對母嬰無不良影響，但實際上早在1960年Haenlnoe由總結文獻中復發(fā)性黃疽就提到早產及早產嬰死亡問題，70年代中期以后，學者們普遍注意到 ICP對胎兒領后有一定影響。 Reid明確提出 ICP的早產雙胎窒息是危及胎兒生命的重要因素，他所報告的56例 ICP中，圍產兒死亡率高達 11。 ICP對妊娠預后的影響主要在以下幾方面： （）早產 1966年Haemmerh報告的18例 ICP患者，共有43次妊娠，23次以早產為結局，其中22次早產集中干8名患者。 Fridelaender報告的 103例ICP早產兒（2500g發(fā)生率為 33%；，圍產兒死亡率高達19。1976年Reid報告 56例 ICP，活產50例中早產18例，早產率36%；體重2500g者 13例，圍產兒死亡率 11。我國吳味辛報告的134例中早產24例（18），圍產兒死亡率為6%，1981年Heihinen報道30例子常妊娠的孕期為402周，45例 ICP的孕期為382周，1984年Laatikainen報告的117例 ICP平均孕期為 33.5周；1987年戴鐘英等報告的250例ICP，平均 孕期為387周，早產 34例（1360%），新生兒體重 2500g者 21例（ 82O%）以上數(shù)字均說明ICP的早產發(fā)生率確有明顯增高。 關于發(fā)生早產的原因，Laatikainen認為ICP孕婦 婦的胎兒無能力將胎盤大量生產的16a 一羥基去氫表雄酮，轉變成情性較大的雌二醇，因此，大量的 DHAS通過胎盤的其他途徑變成具有活性的雌2醇 而導致早產。近來，動物實驗表明膽酸能增加小鼠 的子宮肌收縮力，膽汁酸還可以促進前列腺素的釋放，以致誘發(fā)子宮收縮，發(fā)生早產。 （二）胎兒窘迫 Reid報告的56例中，6例死胎，圍產兒死亡率為11 %?；町a中5例因頭盆不稱作剖宮產，余45例中，羊水嚴重污染者12例 （27%），胎心率100bpm者8例，其中妊娠瘙癢合并黃疸者的死胎和胎兒窘迫發(fā)生率遠較單純瘙癢者為高 Garoff報告的84例ICP中，胎兒窘迫發(fā)生率為21% ，羊水糞染者33%，胎兒心動異常者12% Aggar評分6者 8。吳味辛報告134例圍產兒死亡8例，其中死胎5例，均突然發(fā)生在臨產前死胎1例，胎兒窘迫需搶救者10例，1985年戴鐘英報告1984年其全年圍產兒死亡32例，圍產兒死亡率為 156 7%，而 74例 ICP中有 5例死于 IC（ 676 ryoo），其中 4例為死胎或死產，均在臨產將開始前或臨產中死亡。根據以上資料可見 ICP的胎兒窘迫發(fā)生率確較一般為高。 1977年 Laatikainen對 86例ICP根據其血清膽酸水平的升高程度將其分為三組，發(fā)現(xiàn)膽酸水平E高，胎兒窘迫發(fā)生率亦愈高。1984年 Laatikainen又報告 117例 ICP，再次證明血清膽酸水平愈高，胎兒 窘迫率也愈高，因此動態(tài)地測定血清膽酸水平可以作為觀測 ICP患者胎兒預后的一種有效方法。發(fā)生胎兒窘迫的原因至今未明確。Laatikainen（ 1975）研究ICP孕婦與胎兒血清膽酸水平的關系41例（1例雙胎） ICP中有胎兒窘迫表現(xiàn)者 16例其對照組中臍血CA水平為 0.94ug/ml，CDCA 為088ugml，而 ICP胎兒臍血CA為374ugml ,CDCA為 190ugml，與 ICP孕婦血清 CA及 CDCA比較，ICP胎兒臍血的CA及CDCA雖低于ICP 5婦，但問明顯地高于正常胎兒； ICP胎兒臍血CA 高于37 4 ug ml的 2 2例中，有胎兒窘迫12例，低于374ugml的20例中，僅4例有胎兒窘迫表現(xiàn)動物實驗也證明若予以口服或靜注射膽酸可導致且細胞損傷。因此 ，認為母體發(fā)生 ICP，可使胎兒體內膽酸升高，對胎兒健康有不良影響，同時，胎兒固醇類物質代謝的改變亦可導致胎兒出現(xiàn)窘迫。1991年 Sepulvea 等報告用不同濃度的膽酸對游離的絨毛靜脈的作用作了研究，他們發(fā)現(xiàn)濃度與血管收縮有一定關系，高濃度時，血