氣霧劑可在呼吸道.ppt

第十五章 氣霧劑與氣壓劑,黃家利,中國藥科大學高等職業(yè)技術學院,第一節(jié) 氣霧劑,一、概述,（一）氣霧劑的含義與特點,氣霧劑:系指藥物與適宜的拋射劑裝在具有特制裝置的耐壓容器 中，使用時借助拋射劑的壓力將內容物呈細霧狀、泡沫 狀或其他形態(tài)噴出的制劑。,使用時，借拋射劑的壓力將內容物定量或非定量地噴出。 藥物噴出時多為細霧狀氣溶膠，其粒子直徑小于50um；也可以使藥物噴出時呈煙霧狀、泡沫狀或細流。 氣霧劑可在呼吸道、皮膚或其它腔道起局部或全身作用。 近幾年來，鼻用氣霧劑的報導較多，藥物通過鼻腔粘膜吸收發(fā)揮全身治療作用，吸收快，并避免了胃腸道和肝臟首過作用。,氣霧劑的歷史 古代有燃燒香樹脂、桉葉油等氣體治病 我國古代有胡荽加酒煮沸以其香氣治療豆疹 普濟方記載莨菪和熱水共置瓶內，嘴含瓶口以其氣霧 治療蟲牙。,氣霧劑的優(yōu)點 具有速效和定位作用:如治哮喘的氣霧劑可使藥物粒子直接進入肺部，吸入后能立即起效； 由于藥物在容器內清潔無菌，且容器不透光、不透水，所以能增加藥物的穩(wěn)定性 ； 使用方便，藥物可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用； 可以用定量閥門準確控制劑量,缺點 由于氣霧劑需要耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊的生產(chǎn)設備，所以生產(chǎn)成本高； 拋射劑有高度揮發(fā)性因而具有致冷效應，多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激； 氟氯烷烴類拋射劑在動物或人體內達一定濃度都可致敏心臟，造成心律失常。,云南白藥氣霧劑,拼音名：Yunnan Baiyao Qiwuji 英文名： 批準文號： 本品為三七、重樓等經(jīng)加工制成的氣霧劑。 【性狀】本品為淡黃色的液體；噴射時，有特異香氣。,（一）肺部吸收 氣霧劑主要是通過肺部吸收，吸收、起效速度極快，近乎靜脈注射。 其原因主要是與肺的組成與特點有關。肺泡表面至毛細血管表面0.5 1 m，肺泡總表面積約100m2，到毛細血管總面積90m2血液通過肺循環(huán)量很大,二、氣霧劑的吸收,（二）影響藥物在肺部吸收的因素,1、呼吸方式：緩慢而長時間的吸氣可獲得較多藥物在肺泡上的沉積率 2、粒子大小：最適合藥物在肺部分布吸收的粒子直徑為0.5-5m 3、藥物的性質 溶解性； 吸收性；分子量；脂溶性,小分子吸收快 油/水分布系數(shù)大的吸收快 藥物吸濕性大則妨礙吸收,藥物的性質,吸入的藥物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否則成為異物，對呼吸道產(chǎn)生刺激。 藥物從肺部吸收是被動擴散，吸收速率與藥物相對分子質量及脂溶性有關，小分子化合物易通過肺泡囊表面細胞壁的小孔，因而吸收快。 脂溶性藥物經(jīng)脂質雙分子膜擴散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系數(shù)大的藥物，吸收速度也快。 若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很高的呼吸道時會聚集增大，妨礙藥物吸收。,1、按分散系統(tǒng)組成 分為溶液型、乳劑型、混懸型。 2、按給藥途徑 分呼吸道吸入氣霧劑、皮膚或粘膜給藥氣霧劑等。 3、按相的組成 分二相氣霧劑(氣相和液相)和三相氣霧劑(氣相、 液相和固相或液相)。,三、氣霧劑的分類,二相氣霧劑一般為溶液系統(tǒng)，三相氣霧劑一般為混懸型和乳劑型氣霧劑,藥物+拋射劑 藥物微粉+拋射劑 溶液型 氣霧劑混懸型 乳劑型 藥物+拋射劑+乳化劑,拋射劑的蒸氣,拋射劑溶液藥,a. 二相氣霧劑, O/W型乳劑型 噴射成泡沫狀 泡沫氣霧劑,三相氣霧劑（三種）,油相(內）,水相（外）,W/O型乳劑型 噴射時成液狀,混懸型 噴射時成煙霧狀，又稱為粉末氣霧劑。,煙霧狀,（一）藥物與附加劑,1.藥物：固體 液體 2.附加劑： 潛溶劑（乙醇、丙二醇能與拋射劑混溶，使藥物形成溶 液型氣霧劑） 表面活性劑（潤濕劑、分散劑、乳化劑等） 其他附加劑（抗氧劑、混懸劑、防腐劑、矯味劑等）,四、氣霧劑的組成,（二）拋射劑（為藥物拋射提供動力）,常用拋射劑：氟氯烷烴類、碳氫化合物及壓縮氣體三類。,拋射劑具備條件及工作原理,具備條件：沸點低于室溫；常溫下蒸氣壓大于大氣壓； 工作原理：當閥門打開時，容器內壓力驟然降低，拋射劑急劇氣 化，克服了液體分子間引力，將藥物分散成微粒，通過 閥門系統(tǒng)拋射出來。,拋射劑（propellents）的要求： 常溫下，蒸氣壓 大氣壓 無毒、無致敏反應、無刺激性 惰性 不易燃、易爆 無色、臭、味 價廉易得,亦稱氟里昂(freon)，是常用拋射劑，其特點是沸點低，在常溫下的蒸氣壓略高于大氣壓，易控制；性質穩(wěn)定，不易燃燒；液化后密度大，無味，基本無臭，毒性??；不溶于水，可作為脂溶性藥物的溶劑。但因破壞大氣層臭氧層，按照國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的規(guī)定從2010年1月1日起生產(chǎn)吸入式氣霧劑停止使用CFC作為藥用輔料（國食藥監(jiān)注2006279號） 。,(1)氟氯烷烴類（CFC）,（2）烷烴類拋射劑,烷烴類拋射劑包括丙烷、正丁烷、異丁烷，正戊烷和異戊烷。它們的理化性質相似，為無毒，無色、無味或稍有氣味的氣體；微溶或不溶于水，溶于乙醚；易燃；有適宜的蒸氣壓和密度、化學性質穩(wěn)定；表面張力低，易氣化。目前，丙烷、丁烷已被廣泛用作非吸入用氣霧劑(non-MDls)的拋射劑，而正戊烷、異戊烷因沸點較高，蒸氣壓較低而不單獨作為拋射劑使用。異丁烷在國外已被廣泛應用于外用氣霧劑的拋射劑，且已載入美國藥典。,（3）氫氟烷烴類(HFA)拋射劑,HFA為飽和烷烴，極性小，無毒，在常溫下是無色無臭的氣體，具有較高蒸汽壓，不易燃易爆，一般條件下化學性質穩(wěn)定，幾乎不與任何物質產(chǎn)生化學反應，室溫及正常壓力下可以按任何比例與空氣混合。HFA-134a(四氟乙烷)的蒸氣-空氣混合物在溫度低于280“C時不具爆炸性。,（4）二甲醚,二甲醚在常溫常壓下為無色、具有輕微醚香味的氣體，且常溫下有惰性，不易氧化，可長期儲存而不分解或轉化，無腐蝕性，無致癌性，表面張力和粘度較低，對極性和非極性物質均有高度溶解性。二甲醚作為拋射劑具有壓力適宜，低毒性，對極性和非極性物質有高度溶解性，可與水混溶，不污染環(huán)境，對臭氧破壞系為零等優(yōu)點。,（5）壓縮氣體,這類氣體通常情況下，不燃燒、理化性質穩(wěn)定、毒性低微。如氮氣，在常況下是一種無色無味無嗅的氣體，且通常無毒。壓縮氣體拋射劑在醫(yī)藥產(chǎn)品中的使用具有安全性，目前已用于消毒、肛腸、陰道、鼻腔、局部止痛等各類醫(yī)用氣霧劑中。,（三） 氣霧劑容器,1、 用馬口鐵制的氣霧劑容器 由主體、頂蓋及底蓋等三部分組成的。三個部分都是分別用板材沖制下料成型，再經(jīng)析邊焊封接口。 有的還需涂以內襯，內襯是由兩層樹脂組成，底層多用堅韌的乙烯基數(shù)脂，內層則用環(huán)氧數(shù)脂涂敷。,2、 不銹鋼制的容器 多直接用薄不銹鋼板沖制出帶底的主體，再加封頂蓋。不銹鋼耐磨腐蝕性比較好，內壁不必涂防腐內襯，但價格貴。,3、 鋁可經(jīng)擠壓和拉伸制成無縫容器，外表光滑美觀，其應用最 為廣泛。但由于鋁的化學性質活潑，常需加2%3%水，且對 鋁做陽極極化處理，以達到防腐的安全措施。 4、 玻璃容器其結構造型靈活，價格低廉，且耐腐蝕，但常需外 涂塑料的附加層，以保證安全使用。 5、 塑料的氣霧劑容器多是以聚丁烯對苯二甲酸脂樹脂和乙縮醛 共聚樹脂為材料。,（四）閥門系統(tǒng),閥門系統(tǒng)基本組成：封帽、推動鈕、閥門桿、封圈、彈簧、浸 入管、定量室 閥門系統(tǒng)要求：堅固、耐用、結構穩(wěn)定；閥門材料對內容物為 惰性，其加工應精密。,控制藥物和拋射劑從容器射出。 定量閥門 非定量閥門 閥門材料 塑料 橡膠 鋁 不銹鋼,有浸入管的定量閥門 氣霧劑的定量閥門系統(tǒng)裝置外形及部件圖,定量吸入氣霧劑的閥門系統(tǒng)： 封帽 閥門桿 推動鈕 橡膠封圈 彈簧 浸入管 定量室：以保證每次噴出定量的藥液。,五、氣霧劑的處方設計要求,1劑量的設計 由于氣霧劑在使用和儲存條件下，可能存在以下現(xiàn)象： （1）一部分藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中； （2）藥物吸附在容器壁和閥門系統(tǒng)，造成一部分藥物無法隨拋 射劑噴出，特別是對于混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易產(chǎn)生； （3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒有完全被患者吸入。 （4）由于閥門系統(tǒng)的密封性不好，導致拋射劑在儲存條件下的 泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無法使用。,2藥物或霧滴的粒度 為使藥物有效的分布或沉積在支氣管、細支氣管以及肺部治療部位，要求藥物或含藥霧滴的粒度在5um左右。過大（大于10um）或過?。ㄐ∮?um）的粒度均不能使藥物沉積在治療部位，而降低療效。,3藥物的微粉化 對于混懸型氣霧劑，首先要進行藥物的微粉化處理。常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機、能流磨）和噴霧干燥法。提高混懸型氣霧劑分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性，主要控制以下幾點： （1）水分應在 0.03%以下，通?？刂圃?.005%以下，以免遇水藥物聚結； （2）藥物粒徑應小于5m，不得超過10m； （3）選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免藥物在儲存過程中藥物微晶變粗； （4）盡量使拋射劑和混合固體的密度相等； （5）添加適當助懸劑（HLB值低的表面活性劑）。,4水分 水分對氣霧劑的質量具有較大的影響，處方中的水分含量較高直接導致拋射劑的壓力降低，藥物在容器中的殘留量增加。產(chǎn)品中水分的來源主要有： （1）原料和輔料中帶進； （2）生產(chǎn)環(huán)境引入； （3）容器和生產(chǎn)用具帶入。,5乳劑型氣霧劑中乳化劑 拋射劑是內相，藥物為外相，中間相為乳化劑。當乳劑經(jīng)閥門噴出后，分散相中的拋射劑立即氣化，使乳劑呈泡沫狀噴出。 乳化劑的選擇很重要，其乳化性能好壞的指標為：在振搖時應完全乳化成很細的乳滴，外觀白色，較稠厚，至少在12分鐘內不分離，并能保證拋射劑與藥物同時噴出。應根據(jù)藥物性質和治療需要選擇合適的乳化劑，以硬脂酸-月桂酸-三乙醇胺為乳化劑時成品具有泡沫量多，維持時間長的特點，適用于耐堿性的藥物。以吐溫-司盤-月桂醇硫酸鈉為乳化劑，則具有泡沫滲透性強、持續(xù)時間短的特點，適用于耐酸性藥物。,六、氣霧劑的制備,（一）制備工藝流程 1.容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配 2.中藥的提取、配制與分裝 3.充填拋射劑（壓入法、冷灌法） 4.質檢 5.成品,按處方組成及要求的氣霧劑的類型進行配制: 溶液型氣霧劑應制成澄清藥液 混懸型氣霧劑應將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài) 乳劑型氣霧劑應制成穩(wěn)定的乳劑,（二）藥物的要求與附加劑、拋射劑的選用,溶液型氣霧劑的處方組成 藥物 溶解于系統(tǒng)中 溶劑 乙醇、甘油、水、增溶劑 抗氧劑 Vc 香料 芳香油 拋射劑 F 12/11、12/114、12,1、溶液型氣霧劑,混懸型氣霧劑的處方組成 藥物 混懸于系統(tǒng)中 潤濕劑 表面活性劑 分散劑 表面活性劑 助懸劑 表面活性劑 穩(wěn)定劑 油酸 拋射劑 F 12/11、12/114、12,2、混懸型氣霧劑,混懸型氣霧劑要注意： 水分應在 0.03%以下，通?？刂圃?.005%以下，以免遇水藥物聚結； 藥物粒徑應小于5m，不得超過10m； 在不影響生理活性的前提下，選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免藥物在儲存過程中藥物微晶變粗； 盡量使拋射劑和混合固體的密度相等； 添加適當助懸劑。,乳劑型氣霧劑的處方組成 藥物 溶解于脂肪酸、植物油、甘油 乳化劑 脂肪酸皂、聚山梨酯類、乳化蠟等表面活性劑 其他附加劑 柔軟劑、潤滑劑、防腐劑 拋射劑 F 12/11、碳氫化物等,3、乳劑型氣霧劑,（三） 容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配,1、 玻瓶搪塑 先將玻瓶洗凈烘干，預熱至120130，趁熱浸入塑料粘漿中，使瓶頸以下粘附一層塑料漿液，倒置，在150170烘干15分鐘，備用。 2、 閥門系統(tǒng)的處理與裝配 橡膠制品可在75%乙醇中浸泡24小時，以除去色澤并消毒,干燥備用。 塑料、尼龍零件洗凈再浸在95%乙醇中備用。 不銹鋼彈簧在1%3%堿液中煮沸1030分鐘，用水洗滌數(shù)次，然后用蒸餾水洗二、三次，直至無油膩為止，浸泡在95%乙醇中備用。,（四）拋射劑的填充,1、壓灌法 先將配好的藥液(一般為藥 物的乙醇溶液或水溶液)在室溫下灌入 容器內,再將閥門裝上并軋緊,然后通 過壓裝機壓入定量的拋射劑(最好先將 容器內空氣抽去)。,液化拋射劑自進口經(jīng)砂棒濾過后進入壓裝機。 操作壓力,以68.65105.975kPa為宜。壓力偏低時,拋射劑鋼瓶可用熱水或紅外線等加熱,使達工作壓力。 當容器上頂時,灌裝針頭伸入閥桿內,壓裝機與容器的閥門同時打開,定量的液化拋射劑壓灌入容器內。,拋射劑壓裝機示意圖,2、 冷灌法 藥液借助冷灌法裝置中熱交換器冷卻至-20左右,拋射劑冷卻至沸點以下至少5 。先將冷卻的藥液灌入容器中,隨后加入已冷卻的拋射劑(也可兩者同時進入)。立即將閥門裝上并軋緊,操作必須迅速完成,以減少拋射劑損失。 冷灌法速度快,對閥門無影響,成品壓力較穩(wěn)定。但需制冷設備和低溫操作,拋射劑損失較多。,二相氣霧劑應澄清、均勻的溶液，三相氣霧劑藥物粒度大小應控制在10m以下，其中大多數(shù)應為5m左右。除另有規(guī)定外，氣霧劑和噴霧劑應能噴出均勻的細霧狀霧滴（粒）。定量閥門每撳壓一次應噴出準確的劑量。非定量閥門噴射時應能持續(xù)噴出均勻的劑量。噴霧劑每次撳壓時應能均勻地噴出一定的劑量。 氣霧劑應標明每瓶的裝量和主藥含量或藥液、藥材提取物的重量，具定量閥門的氣霧劑還應標明每瓶的總撳次和每撳噴量或每撳主藥含量。非定量閥門氣霧劑應作噴射速率和噴出總量檢查。,七、氣霧劑的質量檢查,1噴射速率 取供試品4瓶，除去帽蓋，分別撳壓閥門噴射數(shù)秒鐘后，擦凈，精密稱定，將其浸入恒溫水浴(251)中30分鐘，取出，擦干。除另有規(guī)定外，撳壓閥門持續(xù)準確噴射5.0秒鐘，擦凈，分別精密稱重，然后再放入恒溫水浴(251)中，按上法重復操作3次，計算每瓶的平均噴射速率(g/s)，均應符合各品種項下的規(guī)定。 2噴出總量 取供試品4瓶，除去帽蓋，精密稱定，在通風櫥內，分別撳壓閥門連續(xù)噴射于已加入適量吸收液的容器中，直至噴盡為止，擦凈，分別精密稱定。每瓶噴出量均不得少于標示裝量的85%。,3每瓶總撳次 取供試品4瓶，除去帽蓋，充分振搖，在通風櫥內，分別撳壓閥門連續(xù)噴射于已加入適量吸收液的容器內（注意每次噴射間隔5秒并緩緩振搖），直至噴盡為止，分別計算噴射次數(shù)，每瓶總撳次均不得少于其標示總撳次。 4每撳噴量 取供試品4瓶，除去帽蓋，分別撳壓閥門試噴數(shù)次。擦凈，精密稱定，撳壓閥門噴射1次，擦凈，再精密稱定。前后兩次重量之差為1個噴量。按上法連續(xù)測出3個噴量；不計重量撳壓閥門連續(xù)噴射10次；再按上法連續(xù)測出3個噴量；再不計重量撳壓閥門連續(xù)噴射10次；最后再按上法測出4個噴量。計算每瓶10個噴量的平均值。除另有規(guī)定外，應為標示噴量的80%120%。,5每撳主藥含量 取供試品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次，用溶劑洗凈套口，充分干燥后，倒置藥瓶于加入一定量吸收溶劑的適宜燒杯中，將套口浸入吸收液面下（至少25mm），除另有規(guī)定外，撳壓噴射10次或20次(注意每次噴射間隔5秒并緩緩振搖)，取出藥瓶，用溶劑洗凈套口內外，合并溶劑，按各品種含量測定項下的方法測定，所得結果除以取樣噴射次數(shù)，即為平均每撳主藥含量，應符合各品種項下的有關規(guī)定。 檢查每撳主藥含量的品種，不再進行每撳噴量檢查。,6粒度 吸入用混懸型氣霧劑和噴霧劑應作粒度檢查。 取供試品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴數(shù)次，擦干，取清潔干燥的載玻片一塊，置距噴嘴垂直方向5cm處噴射一次，用約2ml四氯化碳小心沖洗載玻片上的噴射物，吸干多余的四氯化碳，待干燥，蓋上蓋玻片，移置具有測微尺的400倍顯微鏡下檢視，上下左右移動，檢查25個視野，計數(shù)，藥物粒徑大多數(shù)應在5m以下，大于10m的粒子不得超過10粒。 7無菌 用于燒傷或嚴重損傷的氣霧劑、噴霧劑照“無菌檢查法”（附錄 B）檢查，應符合規(guī)定。 8微生物限度 照“微生物限度檢查法”(附錄 C)檢查，應符合規(guī)定。,2、 冷灌法 藥液借助冷灌法裝置中熱交換器冷卻至-20左右,拋射劑冷卻至沸點以下至少5 。先將冷卻的藥液灌入容器中,隨后加入已冷卻的拋射劑(也可兩者同時進入)。立即將閥門裝上并軋緊,操作必須迅速完成,以減少拋射劑損失。 冷灌法速度快,對閥門無影響,成品壓力較穩(wěn)定。但需制冷設備和低溫操作,拋射劑損失較多。,第二節(jié) 氣壓霧劑,一、概述,（一）定義 氣壓劑：氣壓劑（噴霧劑）系指含藥溶液、乳狀液或混懸液充填于 特制的裝置中，不含拋射劑，使用時借助手動泵的壓力、高 壓氣體等方法，將內容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或直 接噴至腔道黏膜、皮膚及空間消毒的制劑。內服氣壓劑常用 壓縮氮氣或二氧化碳為拋射藥液的動力。 粉霧劑：系指借特制的給藥裝置，將微粉化得藥物，由患者主動吸 入或噴至腔