硝酸酯IV在冠心病中的臨床應(yīng)用.ppt

CAMS & PUMC,硝酸酯IV在冠心病中的臨床應(yīng)用,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 阜外心血管病醫(yī)院 唐熠達(dá),CAMS & PUMC,硝酸酯的基本作用,V： V容量回心血量 心臟前 負(fù)荷，BP 血管 A： A容量 外周阻力 心臟后 擴(kuò)張劑 負(fù)荷，BP 正常冠脈 冠脈血流 冠狀A(yù): 病變冠脈 抗冠脈痙攣 側(cè)枝冠脈 抗心肌缺血,CAMS & PUMC,硝酸酯的其它作用,抑制血小板粘附和聚集 抑制白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮 保護(hù)血管內(nèi)皮、防止過氧化損傷 抑制LDL過氧化 識(shí)別存活心肌,硝酸酯劑量 血管效應(yīng)關(guān)系,靜脈 (容量血管),動(dòng)脈 (傳導(dǎo)血管),小動(dòng)脈 (阻力血管),基線,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,CAMS & PUMC,硝酸酯擴(kuò)血管的劑量依賴性,很小劑量（0.5g/kg/min)：擴(kuò)V LV前后負(fù)荷 LVEDP ，WS 小劑量（12g/kg/min)：擴(kuò)冠脈側(cè)枝循環(huán) 冠脈血流 中劑量（5g/kg/min)：擴(kuò)張動(dòng)脈傳導(dǎo)血管 LV后負(fù)荷 （如冠脈） 大劑量（20g/kg/min)：擴(kuò)張動(dòng)脈 外周阻力 ，BP ,CAMS & PUMC,硝酸酯的副作用,BP ，HR 低容量，RVMI易發(fā)生 治療：阿托品，多巴胺，抬高下肢，擴(kuò)容 機(jī)制：Benzald Jarish反射 耐受性：小劑量時(shí)，少而不完全，仍有效,CAMS & PUMC,ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Myocardial Infarction,Initial Recognition and Magnaement in the Emergency Department Reconmmendation Detection/Quantification and Risk Assessment Serum Cardiac Markers Routine Measures(Oxygen, Nitroglycerin, Aspirin) Recommendations Oxygen Recommendations Nitroglycerin Recommendations for Intravenous Nitroglycerin Analgesia Aspirin Recommendations Atropine Recommendations,CAMS & PUMC,硝酸酯治療AMI的益處,冠脈血流、灌注 MI面積 心肌損傷 左室前、后負(fù)荷（去負(fù)荷） 血流重分布， LVEDP ，SV / - 心內(nèi)膜下血流 室壁張力（WS） 血流動(dòng)力學(xué)改善 LV Remodeling 左室收縮功能 生存率 （節(jié)段和整體）,CAMS & PUMC,實(shí)驗(yàn)研究,Dog: LCX結(jié)扎 IV NTG 6 hrs(mBP10%,90mmHg) LVEDP 54% 側(cè)支循環(huán)血流50% MI面積（2天） 51% Jngdutt BI Cir. 1981;63:17-28,CAMS & PUMC,CAMS & PUMC,臨床研究,心肌缺血損傷 CK MI面積 心肌灌注缺損面積,50g/min， OK 100 g/min，HR BP ST段 or 少,AMI病人-IV NTG,Bussman WD. Clini Cardiol. 1979;2:106-112,CAMS & PUMC,IVNTG 早用比晚用好,CAMS & PUMC,NTG改善左室收縮功能,LVEDP 40%左右 MBP 80%mmHg 使心功能曲線上移和左移 SV, CO or -,CAMS & PUMC,Jugdutt. BI. Circ. 1988;78:906-919,CAMS & PUMC,IV NTG后左室容積和LVEF的變化（XSx),楊躍進(jìn)， 等.中華內(nèi)科雜志1993；32：21-24,CAMS & PUMC,AMI LV重塑的危害,MI區(qū)擴(kuò)展 室壁張力 (expansion) MI區(qū)變薄、拉長 室壁瘤形成，心室破裂風(fēng)險(xiǎn) 左室擴(kuò)張，HF 死亡率,CAMS & PUMC,NTG防止AMI LV 重塑 （去負(fù)荷作用）,前負(fù)荷 LV LV RM 后負(fù)荷 機(jī)械變形力 MI區(qū)擴(kuò)展膨出（expansion) WS 膨脹力 LV擴(kuò)張（dilatation) LV腔,CAMS & PUMC,實(shí)驗(yàn)研究,Dog AMI IVNTG 縮小梗死面積 內(nèi)膜下心肌供血 Infarct expansion,thinning LV 功能 室壁機(jī)械強(qiáng)度 室壁可擴(kuò)張性 ，破裂域值 Judutt BI. Car.J. Physiol Pharmacol. 1988;66:385-385,CAMS & PUMC,臨床研究,AMI患者 IV NTG 48hrs LVEDD, LVESD LVEDV, LVESV LV功能 限制LVRM（expansion 78:906-919,CAMS & PUMC,IV NTG 48 hrs+口服硝酸酯6周,限制LV Remodeling 和擴(kuò)張 進(jìn)一步改善LV功能 室壁瘤形成 Jugdutt BI Circ.1990;82(Supple III): III-442,CAMS & PUMC,Recommendation for Intravenous Nitroglycerin(1),Class I For the first 24 or 48 hours in patients with AMI and CHF, large anterior infarction, persistent ischemia, or hypertention. Continued use (48 hours) in patients with recurrent angina or persistent pulmonary congestion. Class IIa None.,CAMS & PUMC,Recommendation for Intravenous Nitroglycerin(2),Class IIb For the first 24 to 48 hours in all patients with AMI who do not have hypotension, bradycardia, or tachycardia. Continued use (48 hours)* in patients with a large or complicated infarction. Class III Patients with systolic pressure 90 mmHg or severe bradycardia (50 bpm).,* Oral or topical preparations may be substituted,CAMS & PUMC,Jugdutt. BI. Cir. 1988;78:906-919,MBP80mmHg時(shí)，可使MI面積,CAMS & PUMC,AMI中硝酸酯IV的優(yōu)點(diǎn),避免肝臟首過代謝效應(yīng) 迅速達(dá)到治療量的血藥濃度 易于維持恒定的血漿藥物水平 輸注停止后作用在短時(shí)間內(nèi)消失 促使溶栓藥物到達(dá)血栓形成部位 溶栓治療的另一種選擇，當(dāng)溶栓藥物不能使用時(shí)，特別是老年人,Schneeweiss A. Advances in Nitrate therapy. Chapter 9 p.55-61,CAMS & PUMC,異舒吉 靜脈滴注針劑 Isoket solution,二硝酸異山梨酯針劑(消心痛針劑, ISDN) Isosorbide Dinitrate solution 10毫克,10毫升/支,CAMS & PUMC,二硝酸異山梨酯口服生物利用度較低,ISDN 的 代 謝：,滴注時(shí)和滴注后異 舒 吉 溶 液 ： ISDN ，IS2MN和IS5MN的血藥濃度計(jì)算,血藥濃度 (ng/ml),300,250,200,150,100,50,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,Time (h),ISDN IS-5-MN IS-2-MN,Isoket用于治療急性心肌梗塞: 減少死亡率及復(fù)發(fā)率,0,10,20,30,40,50,60,復(fù) 發(fā) 率,死 亡 率,Control,Isoket i.v.,Patients* %,According to data from Luther M et al., Herz/Kreislauf 15:612-616 (1983),* Patients with severe AMI (max CK 900 U/l),*,Isoket 用于治療急性心肌梗塞: 與鏈激酶合用 減少梗塞面積,Hildebrandt P et al., Am Heart J 124; 1139; 1992,有再灌注,無再灌注,1600,1400,1200,1000,800,600,400,200,0,Placebo,ISDN,Placebo,ISDN,Units/litre,*,* p 0.01,Patients experienced,is-2-19,CAMS & PUMC,推薦劑量,Hildebrandt et al: (with thrombolytics) 溶栓劑 15-60分鐘后，靜脈給予ISDN 初始速度 2mg/hr, 每10分鐘增加 1mg/hr直至收縮壓下降 10% 或達(dá)到最大速度 10mg/hr 輸注速度維持 48小時(shí)不變 一旦出現(xiàn)低血壓,即滴速下調(diào)，但有可能滴速應(yīng)再次調(diào)高 Rabinowitz et al: 2-8mg/hr,硝 酸 酯 抗 心 絞 痛 的 機(jī) 理,擴(kuò)張靜脈 擴(kuò)張動(dòng)脈 擴(kuò)張冠脈 擴(kuò)張冠脈分支 降 低 前 負(fù) 荷 降 低 后 負(fù) 荷 降低阻力冠脈血流 增加冠脈血流 降 低 室 壁 張 力 改 善 心 肌 局 部 血 流 尤 其 是 心 內(nèi) 膜 下 血 流 降低氧耗 緩 解 心 絞 痛 增加氧供,異舒吉用于不穩(wěn)定心絞痛: 減少心肌缺血發(fā)作次數(shù),Isoket -infusion,Distante A et al., Eur Heart J 9: (Suppl. A) 155-164; 1988,Ischaemic episodes,*,*,* p 0.05,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Before,During,After,15例病人，112mg/h, 平均治療8.3天 其中11例病人心肌缺血次數(shù)減少,CAMS & PUMC,推薦劑量,最佳劑量根據(jù)疼痛的緩解調(diào)節(jié),直至監(jiān)測平均動(dòng)脈壓下降到最佳范圍(5%-20%),無須限制劑量1 最佳劑量應(yīng)從 1-2mg/h 到15mg/h, 部分抵抗的病例需50mg/h2 Distante et al -平均劑量為 3.7mg/h 平均治療時(shí)間為 8.3 天2 Koh et al - 靜脈硝酸甘油劑量 (3.5 mg/h) 幾乎等同于靜脈硝酸異山梨酯1 (3.7mg/h) 所達(dá)到的對(duì)臨床癥狀的控制和血壓的下降,1: Cotter G. et al. Am J Emerg Med 1998; 16(3):219-24 2: Schneeweiss A. Advances in Nitrate therapy. Chapter 6 p.38-42,CAMS & PUMC,Isoket i.v.: 用于急性左心衰竭,增加心輸出量 降低左室壓力 降低外周血管阻力 增加靜脈容量 增加心肌灌注,靜脈滴注異舒吉的劑量效應(yīng)關(guān)系：,滴 注 Isoket 的 速 度( g/min),Gwilt DJ et al., Eur Heart J, 4, 712-7, 1983,45,35,25,15,5,壓 力 (mmHg),40,30,20,10,0,0,50,100,200,400,600,800,平 均 肺 動(dòng) 脈 壓 肺 動(dòng) 脈 舒 張 壓 平 均 右 房 壓,速尿和異舒吉對(duì)伴有左心室衰竭的急性 心肌梗塞患者的血液動(dòng)力學(xué)作用：,Cardiac ouput (litres/min/m?,Pulmonary artery occluded pressure (mmHg),Nelson GIC et al., Z Kardiol. 72 (Suppl. 3); 141-6, 1983,Minutes,Minutes,CAMS & PUMC,急性肺水腫的治療,吸氧 硝酸酯, 靜脈 or 舌下 靜脈給予利尿劑 (速尿 20-80mg) 嗎啡(3-5mg IV) 如果對(duì)硝酸酯治療沒有反應(yīng)，給予心血管支持藥物治療以獲得和維持穩(wěn)定的臨床血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài) (靜脈硝普納,多巴酚丁胺, 多巴胺) AMI溶栓治療或急性血管重建,CAMS & PUMC,靜脈硝酸酯治療的目的,降低肺循環(huán)壓力，減輕呼吸困難癥狀 通過減輕前后負(fù)荷，降低左心壓力增加心輸出量 維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),CAMS & PUMC,Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,急性肺水腫： 大劑量 Isoketiv減少發(fā)病率和死亡率,CAMS & PUMC,Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,急性肺水腫:大劑量 Isoketiv改善血氧飽和度,CAMS & PUMC,急性肺水腫: Isoket iv改善脈率和 呼吸頻率,Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,CAMS & PUMC,推薦劑量:,Cotter et al: 每5分鐘3mg 彈丸式注射 兩組繼續(xù)治療直至氧飽和度至少增加到96%或平均動(dòng)脈壓下降至少30%或低于 90 mmHg Szwarc et al. 5-10mg/h ， 10mg/ h 有更好的療效 Harf et al. 初始 10-20mg 彈丸式注射, 如果需要的話可以重復(fù), 然后 6-12mg/h 靜點(diǎn) 6-36 hrs,總 結(jié),異舒吉針劑各種用法的差別,靜 脈 滴 注： 先 降 低 前 負(fù) 荷， 再 降 低 后 負(fù) 荷 靜 脈 推 注： 先 降 低 后 負(fù) 荷， 再 降 低 前 負(fù) 荷 冠 脈 內(nèi) 注 射 ： 能 直 接 松 弛 痙 攣 的 冠 狀 動(dòng) 脈,異 舒 吉 的 劑 量,冠 脈 內(nèi) 注 射 劑 量 ： 2 mg / 次 冠 脈 內(nèi) 注 射。 用 于 PT CA 或 冠 脈 造 影 時(shí) 靜 脈 內(nèi) 推 注 劑 量 ：10 mg/ 次。 用 于 處 理 急 性 心 源 性 肺 水 腫 靜 脈 滴 注 的 劑 量： 初 始 劑 量 可 以 從 2 mg/h 開 始， 然 后 根 據(jù) 病 情 需 要， 每 隔 20 分 鐘 遞 增 2 mg/h， 直 至 達(dá) 到 最 佳 治 療 效 果。,使 用 Isoket solution 的 好 處,避 免 了 口 服 給 藥 生 物 利 用 度 低、 個(gè) 體 差 異 大 的 缺 點(diǎn)。 異 舒 吉 是 0.1% 消 心 痛 溶 于 等 張 生 理 鹽 水， 其 滲 透 壓 與 血 液 相 同， 且 不 含 酒 精、 丙 二 醇、 等 溶 劑， 亦 不 含 鉀 離 子， 故 靜 脈 注 射 對(duì) 血 管 不 會(huì) 造 成 刺 激、 損 傷。,整 個(gè) 心 血 管 系 統(tǒng) 都 被 一 單 層 連 續(xù) 的 扁 平 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 附 著， 內(nèi) 皮 是 具 有 很 多 代 謝 功 能 的 高 度 有 效 的細(xì) 胞 層。 完 整 的 血 管 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 能 產(chǎn) 生 EDRF，故 對(duì)于心臟病患者來說，特別對(duì)于做 PTCA及冠脈造影的患者，保持血管內(nèi)皮的完好非常重要。 硝 酸 甘 油 的 助 溶 劑 是 酒 精，在 做 PTCA 及冠脈造影時(shí)，易損傷冠脈，異舒吉針劑就 沒 有 這 個(gè) 問 題 。,起 效 較 慢,血 管 較 易 適 應(yīng),不 易 產(chǎn) 生 低 血 壓,反 射性 心 律 加快等副作用 硝 酸 甘 油 的 安 全 劑 量 調(diào) 節(jié) 范 圍 小, Isoket 的 安 全 劑 量 調(diào) 節(jié) 范 圍大， 故 Isoket 比 GTN 更 安 全 連 續(xù) 靜 滴 硝 酸 甘 油 24 小 時(shí) 易 產(chǎn) 生 急 性 耐 藥, Isoket 產(chǎn) 生急性耐藥 的 時(shí) 間一 般 要在72 小時(shí)以上,異 舒 吉 針 劑 的 特 點(diǎn),滴注時(shí)和滴注后 ISDN 與GTN的血藥濃度比較,GTN pg/ml,GTN 1 mg/h Isoket 5mg/h,0,20,40,60,80,10,12,14,16,18,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,Isoket ng/ml,time min,血藥濃度,Simulation of plasma levels according to data from McNiff et al. J Pharm Sci 70:1054-1058 (1981) and Taylor et al. Drug Res 32:1329-1333 (1982),Infusion,CAMS & PUMC,Isoket iv :較低的低血壓發(fā)生率,% of hypotension,Cintron et al. Eur Heart J 8 (suppl 1):41,Isoket針劑與硝酸甘油的比較,ISMN(5-單硝)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),半衰期 4 - 5 h 口服首過代謝 無 口服生物利用度 100% 口服快速并完全吸收 是,CAMS & PUMC,5-單硝:iv和po血藥濃度曲線相同但起效較慢,2,4,6,8,10,12,14,16,200,100,