ANCA相關性血管炎.ppt

anca相關性血管炎的診治,安徽醫(yī)科大學第一附院風濕免疫科 徐勝前,consensus conference of chapel hill, 1994 oxford textbook of nephrology, 1998,jennette and falk, curr op rheumatol, 2007,rheumatology, 2007; 46: 111,感染因子直接介導的血管損傷或功能變化,腫瘤細胞介導的血管損傷,抗中性粒細胞胞漿抗體介導的血管損傷,抗內皮細胞抗體介導的血管損傷,病理性細胞免疫反應和肉芽腫所致的血管損傷,病理性免疫復合物沉積于血管壁,classification,the chapel hill consensus conference of 1994 large-vessel vasculitides (2) medium-vessel vasculitides (2) small-vessel vasculitides (many) anca-associated (5) non-anca-associated (many),large vessel vasculitides (2),takayasus arteritis giant cell arteritis,medium vessel vasculitides (3),polyarteritis nodosa (pan) kawasakis disease = mucocutaneous ln syndrome,polyarteritis nodosa (pan),40-60歲, 男性略多. 累及中等血管也可以累及小血管. 體重減輕, 皮膚損害 (紫癜, 青斑或網(wǎng)青斑, 潰瘍, 結節(jié)), 多發(fā)性單神經(jīng)炎, 腹痛, 睪丸痛, 高血壓, 關節(jié)痛/肌痛 hbv感染 腎損害 mra: 動脈瘤和血管狹窄 預后: 5年存活率: 13%(未治療),40%(治療后),polyarteritis nodosa (pan),polyarteritis nodosa (pan),small vessel vasculitides (many),anca-associated (5) wegeners granulomatosis (wg) churg-strauss syndrome (css) microscopic polyangiitis (mpa) drug-induced anca vasculitis (丙基硫氧嘧啶,肼苯噠嗪,青霉胺,別嘌呤醇,柳氮磺胺吡啶) renal limited vasculitis (rlv),wegeners granulomatosis,30s-40s為高峰年齡, 任何年齡都可. 上呼吸道肉芽腫 (鼻竇炎, 耳炎, 鼻衄),下呼吸道癥狀(咯血), 可累及眼, 鼻和其他器官 34%患者可出現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)病變 腎損害(腎小球腎炎),急性腎衰 單純激素治療不能阻止病情進展, 75%的患者對ctx有效.,wegeners granulomatosis,churg-strauss syndrome,過敏性肉芽腫性血管炎. 中年發(fā)病, 平均年齡 44歲. 哮喘, 嗜酸性粒細胞增多(10%), 神經(jīng)病變 (手套和襪套樣,單/多發(fā)). 肺(哮喘, 咯血, 浸潤). 血管炎通常發(fā)生在哮喘的頭3年. 60%-70%的患者p-anca陽性.,churg-strauss syndrome,microscopic polyangitis (mpa),50歲發(fā)病, 男性略占優(yōu)勢 累及小動脈, 小靜脈和毛細血管. 特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征 (最常見的皮疹為可觸及的紫癜) anca陽性率為80%; 其中60%為p-anca, 40%為c-anca.,small vessel vasculitides (many),non-anca-associated (many) 感染相關性 (hbv, hcv, hiv, cmv, ebv) ctd相關性 (ra, sle, bd, ss) 藥物相關性(皮膚白細胞破碎性血管炎) henoch-schonlein紫癜 goodpasture綜合征 冷球蛋白血癥性血管炎 炎性腸病性血管炎 蕁麻疹性血管炎 副腫瘤性血管炎,ctd相關性小血管炎,dm,sle,ssc,bechets syndrome,t= 0,t = 24h,t= 48h,henoch schonlein purpura,白細胞破碎性血管炎,冷球蛋白血癥性血管炎,aav的發(fā)病機制,細胞因子的作用(il-1, tnf-a) 抗內皮細胞抗體(aeca) 細胞間粘附分子(icam-1和vcam-1) t細胞、b細胞的作用 誘導pmn細胞凋亡增加 環(huán)境(sio2)及藥物(ptu,dhe)因素,anca-associated vasculitis,possibile pathogenetic mechanism of anca-associated vasculitis (oxford textbook of nephrology, 1998),aav的基本病理特征,wg和css血管周圍有肉芽腫形成。 急性期:中性或嗜酸粒浸潤/中性粒細胞碎裂，慢性期:小血管纖維化,管腔狹窄。 腎臟最易受累，92腎小球可見新月體形成，64.3%患者新月體比例50，半數(shù)以上伴腎小球毛細血管袢節(jié)段壞死。絕大多數(shù)存在嚴重的腎小管間質病變。 皮膚活檢?？梢姷桨准毎扑樾匝苎?。,梅潔卉,黎磊石.腎臟病與透析腎移植雜志, 2007,16(2):127-34,aav的基本病理特征,aav的基本病理特征,anca-associated vasculitis,anca-associated vasculitis,anca,c-anca 的抗原是proteinase-3 90% 的 wegener肉芽腫患者有c-anca p-anca的抗原是mpo (也可以是其他,如彈性蛋白酶, 乳鐵蛋白等) 與很多疾病相關, 如mpa 和 churg-strauss綜合征 c-ancawegenerspr-3 p-ancampa and cssmpo,anca,間接免疫熒光法（iif法） 酶聯(lián)免疫吸附法（elisa法） 歐洲14個小血管炎研究中心開展的對anca 檢測方法的評估發(fā)現(xiàn):iif法聯(lián)合抗原特異 性elisa是值得推薦的。,anca的檢測,anca陽性的臨床意義,并非所有的anca相關血管炎anca均陽性 anca持續(xù)陽性, 不一定表明需要持續(xù)治療,但anca從陰性轉陽可能預示著疾病活動. 8家中心,156名患者。有116例患者達到持續(xù)的臨床緩解，但持續(xù)緩解的時間長短并不意味ancas水平下降。 在anca水平升高的患者中，40患者在1年中出現(xiàn)疾病復發(fā)。,finkielman jd, et al. antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in wegener granulomatosis. ann intern med, 2007;147:611-9,aavs的診斷 chapel hill會議 aavs的定義,韋格納肉芽腫 累及呼吸道的肉芽腫性炎，影響到小至中血管的壞死性血管炎。壞死性腎小球腎炎較常見 顯微鏡下多血管炎 壞死性血管炎，如小血管炎，少或無免疫沉著物。也可累及小到中等動脈的壞死性動脈炎。壞死性腎小球性腎炎常見、肺毛細管炎較常見 churg-strauss綜合征 累及呼吸道有豐富的嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫性炎癥，影響小到中等血管的壞死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多,鑒別診斷,其他系統(tǒng)性疾病（good-partue綜合征、 sle等） 感染（細菌性心內膜炎/病毒等） 惡性腫瘤（肺癌、淋巴瘤、漿細胞?。?藥物的使用（ptu等） 變應性支氣管炎、嗜酸細胞性白血病,血管炎病情活動情況的評估,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（bvas） olsen等制定的血管炎活動指數(shù)（vai） kallenberg等制定的韋格納肉芽腫的疾病活動評分標準,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（bvas）(4周內),1.系統(tǒng)性表現(xiàn) 無 不適 關節(jié)痛/關節(jié)炎 發(fā)熱（38.5） 發(fā)熱（38.5） 過去一月內體重下降（12kg） 體重下降（2kg） 2.皮膚表現(xiàn) 無 梗死 紫癜 其他皮膚血管炎 潰瘍 壞疽 多發(fā)肢端壞疽,3.粘膜/眼 無 口腔潰瘍 生殖器潰瘍 結膜 葡萄膜炎 視網(wǎng)膜滲出 視網(wǎng)膜出血 4.耳鼻喉 無 流涕/鼻塞 鼻竇炎 鼻衄 結痂 外耳道滲出 中耳炎 新近耳聾 聲嘶/喉炎 聲門以下受累,3 （最高總分） 0 1 1 1 1 2 3 6（最高總分） 0 2 2 2 2 4 6,6（最高總分） 0 1 1 2 4 6 6 6（最高總分） 0 2 2 4 4 4 4 6 2 6,8.腎臟 無 高血壓（收縮壓90mmhg) 蛋白尿（+或0.2g/24h) 血尿（+或10rbc/hp） 肌酐125249mol/l 250499mol/l 500mol/l 肌酐上升10% 9.神經(jīng)系統(tǒng) 無 器質性意識模糊/癡呆 癲癇發(fā)作（非高血壓所致） 腦血管意外 脊髓損傷 周圍神經(jīng)病變 多發(fā)運動單神經(jīng)根炎,5.胸部 無 呼吸困難/喘息 肺部結節(jié)或纖維化 胸腔積液/胸膜炎 炎性滲出 咯血/肺出血 大咯血 6. 心血管 無 雜音 新近出現(xiàn)的心跳漏搏 主動脈關閉不全 心包炎 新近心肌梗死 慢性心衰/心肌病 7.腹部 無 腹痛 血性腹瀉 膽囊穿孔 腸梗死 胰腺炎,6 （最高總分） 0 2 2 4 4 6 6 6 （最高總分） 0 2 4 4 4 6 6 9（最高總分） 0 3 6 9 9 9,12（最高總分） 0 4 4 8 8 10 12 12 9（最高總分） 0 3 9 9 9 6 9,說明：各系統(tǒng)評分有最高限，超過單項最高分以最高總分計，各單項總評分最高63分。 15分以上為活動。,治療原則,治療方案個體化 激素+免疫抑制劑聯(lián)合治療 特殊療法（生物制劑、靜脈丙種球蛋白沖擊、血漿置換、透析、特異性免疫吸附 ） 防治感染、維持治療、避免復發(fā),藥物治療,誘導緩解 維持緩解 復發(fā)治療,誘導緩解,ctxgc為標準治療方案。 能誘導大多數(shù)(70-85)患者病情緩解，1年存活率增加至70-99。 強的松為1mg/kg/d，4-6w，病情控制后，可較迅速減量，治療6個月可減至10mg/d，以10mg/d維持1.5-2年。,重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎）可給予甲基強的松龍1.0g/d3-5天沖擊治療后改口服。 ctx：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)，至少1年。靜脈：0.75/m2/m；0.6/次2周，連續(xù)6月；之后23月1次，維持1.5-2年。,誘導緩解,ctx治療,meta-analysis, 202例患者。 ctx：375-1000mg/m2/次, 療程6月-1年。 完全緩解：112/191(58.6%)， 部分緩解：23/191(12.0)， 復發(fā)：68/135(50.4%)， 無反應：40/115(34.8%)。 口服ctx更容易誘導緩解（92.7%）,且具有更低的感染和白細胞減少的發(fā)生率(有統(tǒng)計學意義)?？诜桶l(fā)率更高，但無統(tǒng)計學意義。,euvas，nephrol dial transplant, 2001,16:2018-2027,ctx的卵巢毒性,與累積劑量和年齡有關,使用ctx組發(fā)生卵巢功能不全的患者是未使用組的7.8倍。(rr = 7.8; 95% ci: 1.8-33.3; p =0.0007） ctx累積劑量10g以上比10g以下組更容易發(fā)生卵巢功能不全(60% vs 18.7%)，危險性為3.2倍(rr = 3.2; 95% ci: 1.02-10; p = 0.03)。 logistic regression分析提示ctx累積劑量是發(fā)生卵巢功能不全的獨立影響因素(or = 1.31; p = 0.01; 95% ci: 1.06-1.63)。,ctx累積量,在不考慮ctx是否應用的情況下，發(fā)生卵巢功能衰竭的sle患者較正常組具有更高的年齡（37.2 vs 28.9, p0.01）。 在所有使用ctx的sle患者中，發(fā)生卵巢功能衰竭的sle患者較正常組同樣具有更高的年齡（35.8 vs 28.9, p0.01 ）。 提示年齡和ctx累積劑量是影響卵巢功能的主要因素, 且互為混雜因素。,年 齡,不少醫(yī)生認為,兒童的性腺非常嬌嫩,經(jīng)不起ctx的“摧殘”,因此在治療兒童紅斑狼瘡時過分地依靠激素,而拒絕免疫抑制劑,這不是科學的,而是一種“樸素的臨床思維”。 青春期以前的孩子,沒有排卵,卵巢還處在靜止期, ctx主要作用于細胞周期的s期，影響dna合成，對增殖期的細胞殺傷力大，對不活躍的細胞影響不大。,楊岫巖, 重視在風濕病治療中卵巢的功能. 中華風濕病學雜. 2003;7(2):65,總結：年齡,卵巢損傷的早期指征,正在成熟的卵泡受到環(huán)磷酰胺損害時,血液中雌激素水平下降,反饋性刺激fsh 分泌增多,使得新的一組卵泡開始發(fā)育,發(fā)育中的卵泡對環(huán)磷酰胺的敏感性增高,這樣就可能形成惡性循環(huán),促進環(huán)磷酰胺對卵巢的損害。 對于環(huán)磷酰胺和雷公藤制劑治療者,如果定期檢查fsh ,可能有助于早期發(fā)現(xiàn)藥物對卵巢損傷,通過及時調整治療,可避免發(fā)生不可逆的卵巢功能衰竭。,梁柳琴，楊岫巖。談談系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的妊娠生育問題。新醫(yī)學，2005；36（4）：238,其他免疫抑制劑,硫唑嘌呤（aza） 2mg/kg/d 甲氨蝶呤（mtx） 5-25mg/w 霉酚酸酯（mmf ） 1.5g/d 來氟米特（lef） 20mg/d,euvas cycazarem,david jayne, et al. n engl j med, 2003; 3: 3644,口服劑量為2mg/kg/d, 從誘導治療開始1年可減為1.5mg/kg/d，維持1-2年。 比較12月ctx加aza維持與3月ctx加aza維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者在生存率、復發(fā)率、疾病活動度和維持腎功能方面無差異，后者副作用少，但無統(tǒng)計學差異。 支持患者病情緩解后及早使用毒性較低的免疫抑制劑aza。,euvas cycazarem,noram,開放，隨機，前瞻性，對照。 激素+mtx vs 激素+ctx，隨訪18月。 結果顯示：兩種方案的誘導緩解率相似：mtx組為83，ctx組為84，但mtx組的復發(fā)率高。 mtx可作為ctx的替代藥物治療早期的aav。 目前推薦mtx治療僅限于scr177umol/l。,arthritis rheum, 2005; 51: 256,stegeman等mmf(2g/d)治療13例wg，全部患者均緩解，3例隨訪5-10個月后病情復發(fā)，10例隨訪14個月均維持完全緩解。 nachman等mmf治療12例血管炎，除1例外其他患者臨床血管炎評分明顯改善，6例獲得完全緩解，但有4例癥狀很快復發(fā)。 jayne在11例患者的預試驗中已證實mmf有效，毒性低，用于維持治療1.5-2.0g/d或0.75-1.0g/d約1-2年。,ann rheum dis. 2007 jun;66(6):798-802 nephrol dial transplant. 2005 dec;20(12):2725-32 nephron clin pract. 2006;102(3-4):c100-7,mmf治療aav,lef治療aav,54例wg，26例lef治療, 28例mtx治療。 lef組中, 平均7月后有6例患者復發(fā) mtx組,平均6月后有13例患者復發(fā), 復發(fā)率高于lef組(p=0.037)。 lef組中, 4例患者中斷治療，2例高血壓，1例周圍神經(jīng)病，1例白細胞減少。 30mg/d的lef 能有效防止wg復發(fā), 但注意不良反應的發(fā)生。,rheumatology (oxford). 2007 jul;46(7):1087-91,靜脈免疫球蛋白治療aav,martinez對22例aav,靜脈丙球治療9月,13例患者完全緩解, 1例部分緩解,7例復發(fā), 1例治療失敗。緩解的14例中,8例療效持續(xù)到24周，7例有輕度不良反應。 jayn等對34例持續(xù)活動的血管炎患者在經(jīng)典免疫抑制治療后，被隨機地分到靜脈丙球組和安慰劑組，17例患者中14例病情緩解，安慰劑組中，17例患者中僅有6例患者病情改善。3個月后兩組復發(fā)率相似。,arthritis rheum. 2008 jan;58(1):308-17 qjm. 2000;93(7):433-9.,血漿置換治療aav,肺泡出血、急性腎衰可血漿置換2-4l/次，每天1次，同時聯(lián)用激素和ctx聯(lián)合沖擊治療后依情況改為隔日或數(shù)日1次。 70%的患者通過血漿置換可有腎功能的恢復。副作用有穿刺部位出血、感染等。 血漿置換較甲基強的松龍沖擊的腎臟存活率高(依賴透析者85.2 vs 63.5%)。 急性期患者出現(xiàn)腎衰需要透析，55%-90%的患者能恢復腎功能、脫離透析。,生物制劑治療aav,英夫利昔單抗（infliximab）5mg/kg/d于0，2，6周靜脈注射治療治療顯微鏡下多血管炎取得了一定的療效。 32例wg和mpa患者在標準治療基礎上給予英夫利昔單抗，提示英夫利昔單抗可有效控制aasv，盡管停藥后有相當數(shù)量的復發(fā)及感染發(fā)生。,mark a, little, et al. j am soc nephrol, 2006; 17: 160-169,生物制劑治療aav,利妥昔單抗（rituximab）是一種鼠人嵌合的抗cd20單克隆抗體，可與cd20+細胞結合，通過補體激活途徑破壞靶細胞-b細胞，使anca滴度下降。 可用于環(huán)磷酰胺治療無效或不能耐受的患者。劑量為每4周375mg/m2?？赏瑫r應用糖皮質激素或其他免疫抑制劑對抗利妥昔單抗的抗體形成，以提高療效。,rituximab治療難治性wg,rituximab ：375mg/m2/week4。 10例病人全部緩解，半年內完全停用激素。 隨訪1年，1例復發(fā),karima a. keogh, et al. ajrccm 2006; 173(2)180-187.,目前治療面臨以下問題,早期診斷比較困難，常常延誤治療； 治療無特異性，10%-30常規(guī)治療無效； 治療的并發(fā)癥發(fā)生率高； 誘導緩解后復發(fā)率高達20-25以上； 遠期腎存活率低，5年腎存活率不足75； 國內外對anca相關性小血管炎的治療尚無十分嚴格的標準化治療方案。,最新指南,分 型,指南將血管炎分為 局部和/或早期型； 全身型，伴器官損害； 嚴重型，危及生命。,第一型: 局部和/或早期型,一線治療藥物是ctx或mtx。 mtx的復發(fā)率較高。 疾病進展、復發(fā)、或者出現(xiàn)局部破壞則應該應用ctx治療。,第二型: 全身型/伴器官損害,一線