2017《慢性乙型肝炎防治指南》學習

慢性乙型肝炎防治指南學習,帶教藥師：朱 紅 培訓學員：杜 薇 報告時間：2017.04.20,目錄,一、術語二、流行病學和預防三、病原學四、自然史及發(fā)病機制五、實驗室檢查六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷七、影像學診斷八、病理學診斷九、臨床診斷,十、治療目標十一、抗病毒治療的適應癥十二、普通IFN 和PegIFN 治療十三、 NAs 治療和監(jiān)測十四、抗病毒治療推薦意見及 隨訪管理十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見十六、 待解決的問題,一、術語,1.慢性HBV感染(chronicHBVinfection) HBsAg和（或）HBVDNA陽性6個月以上2.慢性乙型肝炎(chronichepatitisB) 由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。3.HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB) 血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。,一、術語,4.HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitisB) 血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 5.非活動性HBsAg攜帶者(inactiveHBsAgcarrier) 血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA低于檢測下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(shù)(HAI)評分4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。,一、術語,6.乙型肝炎康復(resolvedhepatitisB) 既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，HBsAb陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBVDNA低于最低檢測限，ALT在正常范圍。7.慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acuteexacerbationorflareofhepatitis) ALT升至正常上限10倍以上。8.乙型肝炎再活動(reactivationofhepatitisB) 常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。在HBVDNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBVDNA升高2log10IU/mL，或者基線HBVDNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且100IU/mL，或者缺乏基線HBVDNA者HBVDNA20000IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。,一、術語,9.HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAgclearance) 既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。10.HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversion) 既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)。11.HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAgreversion) 既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學應答(histologicalresponse)肝臟組織學炎癥壞死降低2分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir評分，纖維化評分降低1分。,一、術語,12.組織學應答(histologicalresponse) 肝臟組織學炎癥壞死降低2分，無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，纖維化評分降低1分。13.完全應答(Completeresponse) 持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。14.臨床治愈(Clinicalcure) 持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學輕微或無病變。,一、術語,15.原發(fā)性無應答(Primarynonresponse) 核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度2log10IU/mL。16.應答不佳或部分病毒學應答(suboptimalorpartialvirologicalresponse) 依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度1log10IU/mL，但仍然可以檢測到。17.病毒學應答(virologicalresponse) 治療過程中，血清HBVDNA低于檢測下限。,一、術語,18.病毒學突破(virologicalbreakthrough) 核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。19.病毒學復發(fā)(Viralrelapse) 獲得病毒學應答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBVDNA均大于2000IU/mL。20.臨床復發(fā)(Clinicalrelapse) 病毒學復發(fā)并且ALT2xULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。,一、術語,21.持續(xù)病毒學應答(sustainedoff-treatmentvirologicalresponse) 停止治療后血清HBVDNA持續(xù)低于檢測下限。22.耐藥(Drugresistance) 在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關的基因突變，稱為基因型耐藥(Genotypicresistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關，稱為表型耐藥(Phenotypicresistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(Crossresistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥(multidrugresistance)。,三、病原學,HBV感染過程,NTCP,6510h、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果,四、自然史及發(fā)病機制,并非所有HBV感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。,四、自然史及發(fā)病機制,HBV-DNA病毒載量高，但肝功能正常，肝臟組織學檢查未見明顯肝損害，此期可維持數(shù)年甚至數(shù)十年。,四、自然史及發(fā)病機制,慢性乙型肝炎 肝硬化,四、自然史及發(fā)病機制,發(fā)生HCC的高風險因素,肝硬化的高風險因素,血清HBsAg高水平,肝硬化,糖尿病,黃曲霉毒素,直系親屬HCC病史,四、自然史及發(fā)病機制,發(fā)病機制： 較為復雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。,五、實驗室檢查,（一）HBV血清學檢測（二）HBVDNA、基因型和變異檢測（三）生物化學檢查,五、實驗室檢查,（一）HBV血清學標志物： HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。 1. HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體；2.抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作； 抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。3.在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預測價值。 4. 血清HBsAg定量檢測可用于預測疾病進展、抗病毒療效和預后。,五、實驗室檢查,（二）HBVDNA、基因型和變異檢測 1HBVDNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復制水平，可用于抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。 2HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。,五、實驗室檢查,（三）生物化學檢查1.血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝細胞損傷程度，但特異性不強，應與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2.血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關，膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（1）。,五、實驗室檢查,4.凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，常用國際標準化比值(INR)表示，對判斷疾病進展及預后有較大價值。5.-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。6.血清堿性磷酸酶（ALP）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進行排泄。所以當ALP產(chǎn)生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展，預后和臨床療效。7.總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當肝細胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。,五、實驗室檢查,8.膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。9.甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細胞癌的重要指標。應注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。10.維生素K缺乏或拮抗劑-誘導蛋白（ProteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-，PIVKA-），又名脫羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標，可與AFP互為補充。,九、臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： （一）慢性HBV攜帶者 （二）HBeAg陽性慢性乙型肝炎 （三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎 （四）非活動性HBsAg攜帶者 （五）隱匿性慢性乙型肝炎 （六）乙型肝炎肝硬化,九、臨床診斷,（一）慢性HBV攜帶者 多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍， HBVDNA通常高水平，肝組織學檢查無病變或病變輕微。 （二）HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復異?；蚋谓M織學檢查有肝炎病變。 （三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學有肝炎病變。,九、臨床診斷,（四）非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于檢測下限或200 IU/ml，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(shù)（HAI）評分60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關。,十、治療目標,如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBVDNA檢測不到）。,HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答， ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患 者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常。,HbeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的 HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。,最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。 在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答，HBsAg消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。,基本的終點,滿意的終點,理想的終點,十一、抗病毒治療的適應癥,對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3-6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，才建議考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：（1）HBVDNA水平：HBeAg陽性患者，HBVDNA20000IU/mL（相當于105拷貝/ml）；HBeAg陰性患者，HBVDNA2000IU/mL（相當于104拷貝/ml）；（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高2ULN（超過3個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT應10ULN，血清總膽紅素應2ULN；,十一、抗病毒治療的適應癥,對持續(xù)HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT持續(xù)處于1ULN至2ULN之間，特別是年齡大于30歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次，持續(xù)12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。 特別需要提醒的是，在開始治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。,一、術語,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,我國已批準普通IFN 和PegIFN 用于治療CHB。1 、普通IFN 和PegIFN 治療的方案及療效2 、PegIFN 與NAs 聯(lián)合或序貫治療3、 IFN 抗病毒療效的預測因素4、 IFN 的不良反應及其處理5、 IFN 治療的禁忌證,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,1 、普通IFN 和PegIFN 治療的方案及療效 普通IFN-治療CHB患者具有一定的療效，PegIFN-相較于普通IFN-能取得更高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBVDNA抑制及生化學應答率。有研究顯示延長PegIFN-療程至2年可提高治療應答率，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經(jīng)濟負擔，從藥物經(jīng)濟學角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,2 、PegIFN 與NAs 聯(lián)合或序貫治療 同步聯(lián)合PegIFN-與NAs的治療方案較PegIFN-單藥在治療結(jié)束時HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率。 使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢。 然而，序貫使用PegIFN 治療可能帶來的更多不良反應和更大的經(jīng)濟負擔，因此需從藥物經(jīng)濟學角度進一步評估。,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,3、 IFN 抗病毒療效的預測因素治療前的預測因素具有以下因素的HBeAg 陽性CHB 患者接受PegIFN 治療HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率更高:( 1)HBV DNA 2 108 IU/ml; ( 2) 高ALT 水平;( 3) 基因型為A 或B 型; ( 4) 基線低HBsAg 水平;( 5) 肝組織炎癥壞死G2 以上;HBeAg 陰性CHB 患者尚無有效的治療前預測病毒學應答的因素。 在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者( 包括青少年患者) 、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PegIFN 治療。,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,治療過程中的預測因素： 1）HBeAg陽性慢乙肝患者治療24周HBsAg和HBVDNA的定量水平是治療應答的預測因素。 接受PegIFN-治療， 24周HBsAg1500IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率。 24周HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建議停止PegIFN-治療，改用NAs治療。 2）HBeAg陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg的下降、HBVDNA水平是 停藥后持續(xù)病毒學應答的預測因素。 12周治療后HBsAg未下降且HBVDNA較基線下降2Log10IU/ml， 應考慮停止PegIFN-治療，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,4、干擾素的不良反應及其處理 1、流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 2、一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數(shù)0.75109/L和（或）血小板50109/L，應降低IFN-劑量；1-2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數(shù)0.5109/L和（或）血小板25109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)或細胞粒巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。 3、精神異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進一步診治。 4、自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。 5、其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應停止干擾素治療。,十二、普通IFN 和PegIFN 治療,5、IFN-治療的禁忌證 IFN-治療的絕對禁忌證： 妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎疾病。 IFN-治療的相對禁忌證： 甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數(shù)1.0109/L和（或）血小板計數(shù)2，預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。 APRI計算公式： (AST/ULN)100/PLT(109/L),六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷,2.FIB-4指數(shù)：FIB-4=（年齡xAST）（血小板xALT的平方根） 不同的肝病FIB-4指數(shù)評價的臨界值略有不同。對于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，F(xiàn)IB-4指數(shù)3.25者的肝纖維化程度為34級或以上，與肝穿刺病毒學結(jié)果的符合率為82.1%。對于非酒精性脂肪肝，2級以下或34級以上的肝纖維化臨界指分別為2.67。但也有研究認為，F(xiàn)IB-4指數(shù)對于排除明顯肝纖維化更準確，優(yōu)于對嚴重肝纖維化的診斷。,六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷,3.瞬時彈性成像： 瞬時彈性成像（TE）作為一種較為成熟的無創(chuàng)傷性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。鑒于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應考慮膽紅素正常情況下進行TE檢查。TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT水平等指標，將TE與其他血清學指標聯(lián)合使用可以提高診斷效能。,六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷,瞬時彈性成像的臨床應用：