《抗糖尿病藥》課件

抗糖尿病藥歡迎參加《抗糖尿病藥》專題講座。在全球糖尿病患病率持續(xù)上升的背景下，了解抗糖尿病藥物的知識(shí)變得尤為重要。本次課程將全面介紹各類抗糖尿病藥物的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，幫助您建立系統(tǒng)的抗糖尿病藥物知識(shí)體系。無(wú)論您是醫(yī)學(xué)專業(yè)人士、藥學(xué)研究者還是對(duì)抗糖尿病治療感興趣的學(xué)習(xí)者，本課程都將為您提供有價(jià)值的專業(yè)知識(shí)，幫助您更好地理解糖尿病的藥物治療策略和發(fā)展趨勢(shì)。課程目標(biāo)掌握基礎(chǔ)知識(shí)系統(tǒng)了解糖尿病的分類、病理生理和診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立對(duì)疾病本身的科學(xué)認(rèn)知理解藥物機(jī)制深入學(xué)習(xí)各類抗糖尿病藥物的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用價(jià)值應(yīng)用臨床實(shí)踐掌握抗糖尿病藥物的臨床選擇原則、聯(lián)合用藥策略和特殊人群用藥注意事項(xiàng)把握前沿動(dòng)態(tài)了解抗糖尿病藥物研究的最新進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展方向，提升專業(yè)視野通過(guò)本課程的學(xué)習(xí)，您將能夠系統(tǒng)掌握抗糖尿病藥物的核心知識(shí)，為臨床合理用藥或后續(xù)深入研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。糖尿病簡(jiǎn)介定義糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由胰島素分泌缺陷、胰島素作用障礙或兩者兼有引起流行病學(xué)全球約4.63億人患有糖尿病，中國(guó)患病人數(shù)超過(guò)1.16億，呈快速上升趨勢(shì)診斷標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%慢性并發(fā)癥主要包括微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變）和大血管并發(fā)癥（心腦血管疾?。┨悄虿〉挠行Ч芾硇枰喾矫娓深A(yù)，包括生活方式調(diào)整和藥物治療，其目標(biāo)是控制血糖，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病的分類1234不同類型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制存在顯著差異，理解這些差異對(duì)于選擇合適的治療方案至關(guān)重要。1型糖尿病免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏多見(jiàn)于兒童和青少年需終身胰島素治療2型糖尿病胰島素抵抗和相對(duì)胰島素分泌不足占糖尿病患者的90-95%與肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)相關(guān)妊娠糖尿病妊娠期首次出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)的糖尿病影響約7%的孕婦產(chǎn)后多數(shù)恢復(fù)正常特殊類型糖尿病由其他明確原因引起遺傳缺陷胰腺疾病藥物或化學(xué)品誘導(dǎo)糖尿病的病理生理學(xué)1臨床表現(xiàn)"三多一少"癥狀、慢性并發(fā)癥2生化異常高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂、蛋白質(zhì)代謝異常3內(nèi)分泌失調(diào)胰島素分泌不足、胰島素抵抗、激素拮抗4基礎(chǔ)病理胰島β細(xì)胞功能障礙、外周組織胰島素敏感性下降5分子機(jī)制基因突變、自身免疫、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素的相互作用。這些病理變化為不同類別抗糖尿病藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和靶點(diǎn)。理解這些機(jī)制有助于深入認(rèn)識(shí)藥物作用的分子基礎(chǔ)。抗糖尿病藥物的發(fā)展歷史1早期階段(1920s)1921年，班廷和貝斯特成功分離胰島素，1923年諾貝爾獎(jiǎng)2口服藥物興起(1950s)1955年，首個(gè)磺脲類藥物問(wèn)世，開(kāi)啟口服降糖藥時(shí)代3多元化發(fā)展(1990s-2000s)雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類相繼出現(xiàn)4靶向治療新時(shí)代(2000s至今)DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等新型藥物問(wèn)世抗糖尿病藥物的發(fā)展歷程反映了人類對(duì)糖尿病病理生理認(rèn)識(shí)的不斷深入。從單純補(bǔ)充胰島素到針對(duì)病理環(huán)節(jié)的多靶點(diǎn)干預(yù)，藥物種類日益豐富，療效不斷提升，不良反應(yīng)逐步減少，為患者提供了更加個(gè)體化的治療選擇。抗糖尿病藥物的分類口服抗糖尿病藥物包括胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑等注射型抗糖尿病藥物包括胰島素及其類似物、GLP-1受體激動(dòng)劑、淀粉樣多肽等新型抗糖尿病藥物包括雙靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)藥物、新型口服胰島素、新型給藥系統(tǒng)等研究中的新藥現(xiàn)代抗糖尿病藥物體系龐大而復(fù)雜，按照作用機(jī)制、給藥途徑、化學(xué)結(jié)構(gòu)等不同標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)行多種分類。臨床醫(yī)生需要熟悉各類藥物的特點(diǎn)，才能在個(gè)體化治療中做出最佳用藥決策?？诜固悄虿∷幬锔庞[藥物類別主要作用機(jī)制降糖效果體重影響磺脲類促進(jìn)胰島素分泌強(qiáng)增加格列奈類促進(jìn)胰島素分泌中等中性雙胍類抑制肝糖輸出強(qiáng)減輕α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物吸收弱中性噻唑烷二酮類增加胰島素敏感性強(qiáng)增加DPP-4抑制劑延長(zhǎng)GLP-1作用時(shí)間中等中性SGLT-2抑制劑促進(jìn)尿糖排泄中等減輕口服抗糖尿病藥物種類豐富，各具特點(diǎn)，可根據(jù)患者具體情況選擇。目前二甲雙胍仍是2型糖尿病一線用藥，其他藥物可根據(jù)病情和治療目標(biāo)作為二線或聯(lián)合用藥選擇。注射型抗糖尿病藥物概覽降糖效果(相對(duì)強(qiáng)度)起效時(shí)間(小時(shí))作用持續(xù)時(shí)間(小時(shí))注射型抗糖尿病藥物主要包括各類胰島素制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑。不同類型的注射藥物在起效時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間和降糖效果上存在差異，臨床應(yīng)用需根據(jù)患者的血糖特點(diǎn)和生活習(xí)慣個(gè)體化選擇?；酋ｋ孱愃幬铮焊攀霭l(fā)展歷史1942年，胺磺胍被發(fā)現(xiàn)具有降糖作用；1955年，第一代磺脲類藥物問(wèn)世；目前已發(fā)展到第三代化學(xué)結(jié)構(gòu)磺酰脲類藥物含有基本的磺酰脲結(jié)構(gòu)，不同代次藥物的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有所差異，影響其藥代動(dòng)力學(xué)特性臨床地位作為經(jīng)典的胰島素促分泌劑，是最早應(yīng)用于臨床的口服抗糖尿病藥物之一，在二甲雙胍禁忌時(shí)可作為首選藥物分代第一代：甲苯磺丁脲等；第二代：格列本脲、格列吡嗪等；第三代：格列美脲等隨著新型降糖藥物的不斷涌現(xiàn)，磺脲類藥物的臨床地位有所下降，但由于其顯著的降糖效果和相對(duì)較低的成本，在資源有限地區(qū)仍有廣泛應(yīng)用?；酋ｋ孱愃幬铮鹤饔脵C(jī)制與SUR1結(jié)合磺脲類藥物與β細(xì)胞膜上的磺脲類受體1(SUR1)結(jié)合，SUR1是ATP敏感性鉀通道的調(diào)節(jié)亞基關(guān)閉ATP敏感性鉀通道藥物與受體結(jié)合后導(dǎo)致ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，阻止鉀離子外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化開(kāi)放電壓依賴性鈣通道細(xì)胞膜去極化激活電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高促進(jìn)胰島素釋放胞內(nèi)鈣濃度升高觸發(fā)含胰島素的分泌顆粒與細(xì)胞膜融合，釋放胰島素到血液循環(huán)磺脲類藥物主要通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素來(lái)發(fā)揮降糖作用，這一機(jī)制決定了其使用的前提條件是患者必須具有足夠的功能性β細(xì)胞。磺酰脲類藥物：代表藥物第一代甲苯磺丁脲作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(36小時(shí))低蛋白結(jié)合率腎臟排泄低效價(jià)，需較大劑量藥物相互作用多第二代格列本脲、格列吡嗪、格列齊特效價(jià)高于第一代起效更快高蛋白結(jié)合率低血糖風(fēng)險(xiǎn)依然存在第三代格列美脲高效價(jià)，小劑量即可選擇性結(jié)合SUR1低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小每日一次給藥從第一代到第三代，磺脲類藥物的效價(jià)逐漸提高，作用更加靶向，不良反應(yīng)逐漸減少，臨床應(yīng)用更加便捷安全?；酋ｋ孱愃幬铮号R床應(yīng)用適用人群非肥胖型2型糖尿病患者；胰島β細(xì)胞功能尚存的患者；初診血糖不太高的患者；二甲雙胍禁忌或不耐受者用法用量從小劑量開(kāi)始，逐漸增加至有效劑量；通常飯前15-30分鐘服用，以配合餐后血糖峰值；根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整禁忌癥1型糖尿?。蝗焉锲谔悄虿?；嚴(yán)重肝腎功能不全；對(duì)磺胺類藥物過(guò)敏者；急性并發(fā)癥期聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑等聯(lián)合使用；避免與SGLT-2抑制劑聯(lián)用增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)磺脲類藥物的實(shí)際應(yīng)用需注意個(gè)體化，尤其是老年患者用藥，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，密切監(jiān)測(cè)血糖變化，避免低血糖事件發(fā)生?；酋ｋ孱愃幬铮翰涣挤磻?yīng)60%低血糖發(fā)生率尤其是長(zhǎng)效磺脲類藥物和腎功能不全患者12%體重增加平均增加2-5kg，與促進(jìn)胰島素分泌有關(guān)5%胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等<1%過(guò)敏反應(yīng)皮疹、瘙癢等，與磺胺藥物交叉過(guò)敏低血糖是磺脲類藥物最主要的不良反應(yīng)，特別是在老年患者、腎功能不全患者以及不規(guī)律進(jìn)食者中風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致"繼發(fā)性失效"，即藥物療效逐漸降低，可能與β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退有關(guān)。格列奈類藥物：概述瑞格列奈(Repaglinide)非磺脲類胰島素促分泌劑，為苯甲酸衍生物，起效迅速，作用時(shí)間短，主要通過(guò)肝臟代謝，適合控制餐后高血糖那格列奈(Nateglinide)D-苯丙氨酸衍生物，比瑞格列奈起效更快，作用時(shí)間更短，主要通過(guò)腎臟排泄，對(duì)早期胰島素分泌的恢復(fù)作用更強(qiáng)米格列奈(Mitiglinide)日本開(kāi)發(fā)的格列奈類藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與瑞格列奈類似，藥效特點(diǎn)介于瑞格列奈和那格列奈之間格列奈類藥物是一類非磺脲類胰島素促分泌劑，與磺脲類藥物作用機(jī)制相似但起效更快、作用時(shí)間更短，更適合控制餐后高血糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。格列奈類藥物：作用機(jī)制與SUR受體結(jié)合格列奈類藥物與β細(xì)胞膜上的SUR1受體結(jié)合，但結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類藥物不同關(guān)閉ATP敏感性鉀通道導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流減少，細(xì)胞膜去極化，類似于磺脲類藥物的作用鈣通道開(kāi)放細(xì)胞膜去極化后鈣通道開(kāi)放，胞內(nèi)鈣離子濃度升高促進(jìn)胰島素分泌胞內(nèi)鈣濃度升高刺激胰島素分泌顆粒釋放，特點(diǎn)是快速分泌，模擬生理性早相胰島素分泌與磺脲類藥物相比，格列奈類藥物與SUR1受體結(jié)合更快也更容易分離，因此起效更快、作用時(shí)間更短，更接近于正常生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式，特別是早相分泌。格列奈類藥物：代表藥物藥物名稱起效時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間半衰期主要消除途徑瑞格列奈15-30分鐘3-4小時(shí)1小時(shí)肝臟代謝(98%)那格列奈5-15分鐘1-2小時(shí)1.5小時(shí)腎臟排泄(83%)米格列奈10-20分鐘2-3小時(shí)1.3小時(shí)肝臟代謝(95%)格列奈類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了其臨床應(yīng)用方式。由于起效快、作用持續(xù)時(shí)間短，這類藥物通常需要在餐前短時(shí)間服用，與三餐配合，特別適合餐后血糖控制不佳但空腹血糖正常的患者。格列奈類藥物：臨床應(yīng)用臨床定位主要用于控制餐后高血糖，尤其適用于餐后血糖顯著升高而空腹血糖接近正常的2型糖尿病患者用法用量瑞格列奈：每次0.5-4mg，餐前15-30分鐘服用；那格列奈：每次60-120mg，餐前1-10分鐘服用；根據(jù)餐量大小調(diào)整劑量特殊人群應(yīng)用老年患者：起始劑量減半；肝功能不全：瑞格列奈慎用；腎功能不全：那格列奈慎用；不規(guī)律進(jìn)餐者：可按餐服用，靈活性高聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑等機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合；避免與磺脲類藥物聯(lián)用以防重疊作用格列奈類藥物的靈活給藥方式使其特別適合生活不規(guī)律或餐時(shí)不固定的患者，可根據(jù)實(shí)際進(jìn)餐情況決定是否服藥，降低了漏餐導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。格列奈類藥物：不良反應(yīng)低血糖發(fā)生率低于磺脲類，約10-15%通常輕微且持續(xù)時(shí)間短體重增加平均增加1-3kg程度輕于磺脲類藥物胃腸道反應(yīng)腹痛、惡心、腹瀉等發(fā)生率約5-10%過(guò)敏反應(yīng)皮疹、瘙癢等發(fā)生率低于1%格列奈類藥物總體不良反應(yīng)發(fā)生率低于磺脲類藥物，尤其是低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。由于作用時(shí)間短，即使發(fā)生低血糖，也比磺脲類藥物更易糾正。長(zhǎng)期使用格列奈類藥物也存在繼發(fā)性失效的可能，原因與磺脲類藥物類似。雙胍類藥物：概述歷史發(fā)展雙胍類藥物源于鵝腸菜(Galegaofficinalis)中的愈創(chuàng)木豆堿，1950年代二甲雙胍開(kāi)始臨床應(yīng)用英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)確立了二甲雙胍在2型糖尿病治療中的核心地位代表藥物二甲雙胍是目前臨床唯一使用的雙胍類藥物苯乙雙胍、丁雙胍因嚴(yán)重不良反應(yīng)已停用二甲雙胍有普通片、緩釋片、腸溶片等多種劑型臨床地位美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)、中國(guó)2型糖尿病防治指南等均推薦二甲雙胍為2型糖尿病一線用藥也是各種聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)用藥二甲雙胍作為臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗糖尿病藥物，具有降糖效果確切、不易發(fā)生低血糖、不增加體重、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)具有改善胰島素抵抗、保護(hù)血管內(nèi)皮、減少心血管事件等多種潛在益處。雙胍類藥物：作用機(jī)制肝臟作用活化AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，抑制葡萄糖的肝臟輸出，是主要降糖機(jī)制肌肉作用增加肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增強(qiáng)周圍組織胰島素敏感性腸道作用延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收，增加腸道內(nèi)GLP-1的分泌3細(xì)胞水平作用抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I，改變能量代謝，促進(jìn)脂肪酸氧化二甲雙胍的作用機(jī)制復(fù)雜多樣，主要通過(guò)改善胰島素抵抗而非刺激胰島素分泌來(lái)降低血糖。這一特性使其不易導(dǎo)致低血糖，同時(shí)在改善代謝綜合征、減輕體重等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。雙胍類藥物：代表藥物二甲雙胍是臨床唯一使用的雙胍類藥物，有多種劑型：普通片(即釋片)起效快但胃腸道反應(yīng)較大；緩釋片可減少服藥次數(shù)和胃腸道反應(yīng)；腸溶片可進(jìn)一步降低上消化道不良反應(yīng)；液體制劑適用于吞咽困難患者。不同劑型在生物利用度、達(dá)峰時(shí)間和不良反應(yīng)方面存在差異，但總體療效相當(dāng)。臨床選擇應(yīng)根據(jù)患者的耐受性、依從性和經(jīng)濟(jì)條件綜合考慮。雙胍類藥物：臨床應(yīng)用一線治療新診斷2型糖尿病首選藥物優(yōu)先人群超重/肥胖、伴代謝綜合征患者用法用量起始500mg，逐漸增至1500-2000mg/日聯(lián)合用藥可與幾乎所有其他類別抗糖尿病藥物聯(lián)用禁忌癥腎功能不全(eGFR<30ml/min)、嚴(yán)重肝病、急性心衰二甲雙胍通常從小劑量開(kāi)始(如500mg，每日1-2次)，根據(jù)耐受性逐漸增加至最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。服藥應(yīng)與餐同服以減少胃腸道反應(yīng)。對(duì)于腎功能不全患者，需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量，當(dāng)eGFR低于30ml/min時(shí)禁用。雙胍類藥物：不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)維生素B12缺乏乳酸酸中毒肝功能異常皮膚反應(yīng)其他不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，通常在治療初期出現(xiàn)，多為自限性，可通過(guò)小劑量開(kāi)始、隨餐服用、使用緩釋劑型等方式減輕。乳酸酸中毒是最嚴(yán)重但極為罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要發(fā)生在腎功能嚴(yán)重不全、肝功能不全或急性心力衰竭患者。α-糖苷酶抑制劑：概述發(fā)展歷史阿卡波糖于1990年在德國(guó)首次上市，后在全球推廣；伏格列波糖和米格列醇相繼研發(fā)成功并上市區(qū)域差異在亞洲國(guó)家應(yīng)用更為廣泛，尤其是中國(guó)和日本，這與亞洲人群飲食結(jié)構(gòu)中碳水化合物比例較高有關(guān)優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)能夠有效抑制餐后血糖升高；不易導(dǎo)致低血糖；對(duì)體重中性或輕度減輕；可能具有腸道菌群調(diào)節(jié)作用藥物來(lái)源阿卡波糖和伏格列波糖為假單胞菌發(fā)酵產(chǎn)物；米格列醇則由N-取代的1-脫氧野尻霉素結(jié)構(gòu)修飾而來(lái)α-糖苷酶抑制劑作為一類獨(dú)特的口服抗糖尿病藥物，其作用靶點(diǎn)在腸道而非血液循環(huán)，通過(guò)延緩碳水化合物的消化吸收來(lái)控制餐后血糖。這一特性使其成為亞洲地區(qū)糖尿病患者的常用藥物。α-糖苷酶抑制劑：作用機(jī)制結(jié)合腸道α-糖苷酶藥物與小腸刷狀緣的α-糖苷酶(麥芽糖酶、蔗糖酶等)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制酶活性抑制碳水化合物分解延緩多糖和雙糖(如淀粉、蔗糖)分解為單糖(葡萄糖、果糖)的過(guò)程延緩糖吸收使碳水化合物在腸道的消化吸收過(guò)程變得緩慢，葡萄糖進(jìn)入血液的速度減慢降低餐后血糖峰值平緩餐后血糖曲線，減少餐后高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷α-糖苷酶抑制劑不影響胰島素分泌，也不改善胰島素抵抗，僅通過(guò)延緩腸道碳水化合物的消化吸收來(lái)降低餐后血糖。這種作用機(jī)制決定了其較弱的降糖效果，但同時(shí)也帶來(lái)了低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)。α-糖苷酶抑制劑：代表藥物藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)作用強(qiáng)度特點(diǎn)常用劑量阿卡波糖假四糖中等胃腸道反應(yīng)最明顯50-100mg，每日3次伏格列波糖N-取代的氨基葡糖苷強(qiáng)胃腸道反應(yīng)較小0.2-0.3mg，每日3次米格列醇1-脫氧野尻霉素衍生物最強(qiáng)部分全身吸收，對(duì)腎功能有要求50-100mg，每日3次三種α-糖苷酶抑制劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效特點(diǎn)上存在差異。阿卡波糖幾乎不被吸收，主要在腸道局部發(fā)揮作用；伏格列波糖吸收率極低(約1-1.5%)；而米格列醇吸收率高達(dá)50-70%，部分通過(guò)腎臟排泄，因此腎功能不全患者需謹(jǐn)慎使用。α-糖苷酶抑制劑：臨床應(yīng)用用法用量必須與第一口飯同服，每日三次；從小劑量開(kāi)始，逐漸增加，以減少胃腸道反應(yīng)；阿卡波糖起始25mg，維持50-100mg，每日三次適用人群餐后血糖升高明顯的2型糖尿病患者；碳水化合物攝入較多的患者；老年人或擔(dān)心低血糖的患者；肝腎功能良好的患者禁忌癥炎癥性腸病、腸梗阻、巨結(jié)腸癥、腸道潰瘍等消化道疾?。粐?yán)重腎功能不全(米格列醇)；妊娠期和哺乳期；年齡小于18歲聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等聯(lián)用；若與磺脲類或胰島素聯(lián)用發(fā)生低血糖，應(yīng)口服葡萄糖而非蔗糖治療α-糖苷酶抑制劑在亞洲地區(qū)應(yīng)用廣泛，這與亞洲人群飲食中碳水化合物含量較高有關(guān)。臨床用藥需特別強(qiáng)調(diào)與第一口飯同服的重要性，否則將顯著降低藥效。α-糖苷酶抑制劑：不良反應(yīng)阿卡波糖(%)伏格列波糖(%)米格列醇(%)胃腸道反應(yīng)是α-糖苷酶抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要由未被消化的碳水化合物在結(jié)腸被細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)氣所致。這些反應(yīng)通常隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而減輕，可通過(guò)小劑量開(kāi)始并逐漸增加來(lái)減少。值得注意的是，α-糖苷酶抑制劑幾乎不會(huì)引起低血糖，即使發(fā)生，也多為輕度且自限性。噻唑烷二酮類藥物：概述發(fā)展歷史20世紀(jì)90年代初開(kāi)發(fā)，首個(gè)藥物曙格列酮因肝毒性已退市；現(xiàn)有羅格列酮和吡格列酮兩種作用靶點(diǎn)為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的激動(dòng)劑，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和葡萄糖代謝臨床地位因心血管安全性爭(zhēng)議和不良反應(yīng)，已從一線治療降為二線或三線選擇獨(dú)特價(jià)值是口服降糖藥中改善胰島素抵抗效果最強(qiáng)的藥物，對(duì)β細(xì)胞功能有一定保護(hù)作用噻唑烷二酮類藥物通過(guò)增強(qiáng)胰島素敏感性降低血糖，降糖效果強(qiáng)且持久。然而，因體重增加、水腫、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加以及潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到一定限制。在特定患者群體中，如胰島素抵抗明顯但無(wú)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者，仍有重要價(jià)值。噻唑烷二酮類藥物：作用機(jī)制激活PPARγ藥物與細(xì)胞核內(nèi)的PPARγ受體結(jié)合，激活這一核受體轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)激活的PPARγ與視黃醇X受體形成異二聚體，調(diào)節(jié)多種參與糖脂代謝的基因表達(dá)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化為成熟的小脂肪細(xì)胞，產(chǎn)生有利的脂肪因子如脂聯(lián)素改善胰島素敏感性增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖攝取，減少肝臟糖輸出噻唑烷二酮類藥物的主要作用機(jī)制是改善胰島素抵抗，這是通過(guò)PPARγ介導(dǎo)的一系列基因表達(dá)改變實(shí)現(xiàn)的。其降糖效應(yīng)緩慢，通常需要2-3個(gè)月才能達(dá)到最大效果，但作用持久。此外，研究發(fā)現(xiàn)這類藥物還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等多種代謝調(diào)節(jié)作用。噻唑烷二酮類藥物：代表藥物吡格列酮(Pioglitazone)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有吡啶環(huán)側(cè)鏈半衰期：3-7小時(shí)代謝：肝臟CYP2C8和CYP3A4常用劑量：15-45mg，每日一次特點(diǎn)：有一定的PPARα激動(dòng)作用，可能有利于改善血脂譜藥物相互作用：與CYP2C8抑制劑如吉非貝齊合用時(shí)需減量羅格列酮(Rosiglitazone)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有N-甲基吡啶酮側(cè)鏈半衰期：3-4小時(shí)代謝：主要通過(guò)CYP2C8常用劑量：4-8mg，每日一次或分兩次特點(diǎn)：PPARγ選擇性更高，對(duì)血脂影響相對(duì)中性藥物相互作用：與利福平等CYP2C8誘導(dǎo)劑合用可降低血藥濃度兩種噻唑烷二酮類藥物在療效上相似，但在安全性方面存在差異。羅格列酮因心血管安全性爭(zhēng)議在歐洲已撤市，美國(guó)限制使用；吡格列酮?jiǎng)t因膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)在部分國(guó)家受限。近年研究顯示，吡格列酮在心血管獲益和腦卒中二級(jí)預(yù)防方面可能具有額外優(yōu)勢(shì)。噻唑烷二酮類藥物：臨床應(yīng)用最佳適用人群胰島素抵抗明顯的肥胖型2型糖尿病患者；對(duì)二甲雙胍不耐受或禁忌者；非酒精性脂肪肝患者；多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者用法用量吡格列酮：起始15mg，每日一次，可增至最大45mg/日；羅格列酮：起始4mg，每日一次或分兩次，可增至8mg/日；通常需8-12周才能達(dá)到最大療效禁忌癥活動(dòng)性肝病或ALT>2.5倍正常上限；NYHAIII-IV級(jí)心力衰竭；膀胱癌或有膀胱癌病史(吡格列酮)；骨質(zhì)疏松癥高風(fēng)險(xiǎn)患者；妊娠期和哺乳期聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、磺脲類、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑或胰島素聯(lián)用，增強(qiáng)降糖效果；需注意水腫等不良反應(yīng)可能加重噻唑烷二酮類藥物由于起效緩慢，不適合急需控制血糖的患者。使用前應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)、骨折風(fēng)險(xiǎn)和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。治療期間需定期監(jiān)測(cè)肝功能、體重變化和水腫情況，必要時(shí)調(diào)整劑量或停藥。噻唑烷二酮類藥物：不良反應(yīng)水腫發(fā)生率約4-15%，與血管通透性增加和腎小管鈉重吸收增加有關(guān)。嚴(yán)重者可加重或誘發(fā)心力衰竭，尤其是有心臟基礎(chǔ)疾病的患者。體重增加平均增加2-4kg，部分由水潴留引起，部分由脂肪組織增加導(dǎo)致。長(zhǎng)期使用體重增加可能更明顯，需結(jié)合飲食控制和運(yùn)動(dòng)干預(yù)。骨折風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期使用可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是絕經(jīng)后女性。主要影響四肢遠(yuǎn)端骨骼，可能與干擾骨細(xì)胞分化有關(guān)。高危患者應(yīng)考慮補(bǔ)充鈣劑和維生素D。噻唑烷二酮類藥物的其他不良反應(yīng)還包括輕度貧血(血紅蛋白降低2-4%)、膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加(吡格列酮)和潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)(羅格列酮)。不同于多數(shù)口服降糖藥物，噻唑烷二酮類單藥使用幾乎不會(huì)引起低血糖，這是其臨床應(yīng)用的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。DPP-4抑制劑：概述研發(fā)背景基于腸促胰島素軸研究，發(fā)現(xiàn)抑制降解GLP-1的DPP-4酶可延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1作用時(shí)間藥物發(fā)展2006年西格列汀首次獲批，隨后沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀、岑格列汀等相繼上市臨床定位作為二甲雙胍一線治療效果不佳后的二線用藥選擇，或特殊人群的首選藥物主要優(yōu)勢(shì)口服給藥方便、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、體重中性、耐受性好、心血管安全性良好DPP-4抑制劑作為一類相對(duì)較新的口服抗糖尿病藥物，通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1作用來(lái)降低血糖。因其簡(jiǎn)便的給藥方式(通常每日一次)、良好的耐受性和低風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛，尤其適合老年患者或?qū)Φ脱呛腕w重增加特別關(guān)注的患者。DPP-4抑制劑：作用機(jī)制抑制DPP-4酶選擇性抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)，這是一種快速滅活GLP-1和GIP的酶延長(zhǎng)GLP-1作用使餐后內(nèi)源性GLP-1和GIP的半衰期延長(zhǎng)，血漿濃度升高2-3倍增強(qiáng)胰島素分泌以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，改善一、二相胰島素分泌抑制胰高血糖素抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，減少肝臟葡萄糖輸出DPP-4抑制劑通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性腸促胰島素效應(yīng)降低血糖，其作用依賴于機(jī)體自身的GLP-1分泌能力。由于GLP-1的胰島素促分泌作用具有葡萄糖依賴性，因此DPP-4抑制劑引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較小。此外，這類藥物還可能具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的潛在作用。DPP-4抑制劑：代表藥物藥物名稱選擇性生物利用度半衰期排泄途徑劑量調(diào)整西格列汀高87%12.4小時(shí)腎臟(87%)需根據(jù)腎功能沙格列汀中等67%2.5小時(shí)腎臟(75%)需根據(jù)腎功能維格列汀高85%1.5-4.5小時(shí)腎臟(85%)需根據(jù)腎功能利格列汀最高30%>100小時(shí)肝膽(80%)不需調(diào)整阿格列汀高100%21小時(shí)腎臟(60-71%)需根據(jù)腎功能不同DPP-4抑制劑在藥代動(dòng)力學(xué)特性上存在差異，尤其是排泄途徑和半衰期。利格列汀主要通過(guò)肝膽排泄，幾乎不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量；而其他DPP-4抑制劑主要通過(guò)腎臟排泄，在腎功能不全患者中需要減量。這些差異影響藥物在特殊人群中的選擇。DPP-4抑制劑：臨床應(yīng)用適用人群老年患者；對(duì)低血糖高度關(guān)注的患者；體重控制要求高的患者；腎功能輕中度受損患者(利格列汀尤其適合)用法用量西格列汀100mg，每日一次；沙格列汀5mg，每日一次；維格列汀50mg，每日兩次；利格列汀5mg，每日一次；根據(jù)腎功能適當(dāng)調(diào)整聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類或胰島素聯(lián)用；多種DPP-4抑制劑已與二甲雙胍開(kāi)發(fā)為固定復(fù)方制劑禁忌癥1型糖尿??；糖尿病酮癥酸中毒；對(duì)藥物成分過(guò)敏；胰腺炎病史(相對(duì)禁忌)；沙格列汀在嚴(yán)重心力衰竭患者中慎用DPP-4抑制劑通常作為二線治療選擇，當(dāng)二甲雙胍單藥治療效果不佳時(shí)加用，也可作為某些特殊人群的首選藥物。用藥前應(yīng)評(píng)估腎功能，并根據(jù)不同藥物特性選擇合適劑量。治療后需密切監(jiān)測(cè)血糖控制情況和可能的不良反應(yīng)。DPP-4抑制劑：不良反應(yīng)DPP-4抑制劑總體安全性良好，耐受性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。低血糖主要見(jiàn)于與磺脲類或胰島素聯(lián)用時(shí)。有報(bào)道稱DPP-4抑制劑可能增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，雖尚無(wú)確切證據(jù)，但有胰腺炎病史患者應(yīng)慎用。美國(guó)FDA對(duì)沙格列汀發(fā)出心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)警告，大型臨床研究顯示心血管安全性總體良好，但部分藥物在高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中可能增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2抑制劑：概述發(fā)展歷史源于苷脲苷(一種植物成分)的研究，達(dá)格列凈于2012年首次在歐盟獲批，隨后恩格列凈、卡格列凈等相繼獲批作用靶點(diǎn)選擇性抑制腎小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)，這是腎臟重吸收葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體獨(dú)特價(jià)值降糖同時(shí)具有顯著的心血管和腎臟保護(hù)作用，被多項(xiàng)指南推薦用于特定人群的早期治療特殊限制降糖效果與腎功能相關(guān)；可能增加尿路感染和生殖道真菌感染風(fēng)險(xiǎn)；極罕見(jiàn)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒SGLT-2抑制劑是近年來(lái)抗糖尿病藥物研究領(lǐng)域最重要的突破之一，其獨(dú)特的胰島素非依賴性降糖機(jī)制和多種心腎獲益使其臨床地位迅速提升。最新研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑不僅有效控制血糖，還可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、減緩腎功能下降速度，甚至在非糖尿病患者的心力衰竭和慢性腎病治療中顯示潛力。SGLT-2抑制劑：作用機(jī)制抑制SGLT-2選擇性抑制腎近曲小管S1段的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)，這一蛋白負(fù)責(zé)約90%的腎小球?yàn)V過(guò)葡萄糖重吸收減少葡萄糖重吸收降低腎臟對(duì)濾過(guò)葡萄糖的重吸收閾值，健康人的腎閾從約180mg/dL降至約40-60mg/dL增加尿糖排泄導(dǎo)致每日約70-80g葡萄糖從尿液排出，相當(dāng)于280-320kcal能量損失多重代謝效應(yīng)降低血糖、減輕體重、降低血壓、改善胰島素敏感性、誘導(dǎo)輕度酮癥SGLT-2抑制劑通過(guò)腎臟機(jī)制降低血糖，這一作用不依賴于胰島素分泌或胰島功能，因此適用于糖尿病疾病進(jìn)展的各個(gè)階段。由于其降糖作用與腎功能密切相關(guān)，eGFR低于45ml/min/1.73m2時(shí)降糖效果明顯減弱，但心腎保護(hù)作用仍可能存在。SGLT-2抑制劑：代表藥物達(dá)格列凈(Dapagliflozin)選擇性：1200:1(SGLT-2:SGLT-1)標(biāo)準(zhǔn)劑量：10mg，每日一次半衰期：約12.9小時(shí)排泄：尿液(75%)，糞便(21%)特點(diǎn)：心衰獲益數(shù)據(jù)最強(qiáng)恩格列凈(Empagliflozin)選擇性：2500:1(SGLT-2:SGLT-1)標(biāo)準(zhǔn)劑量：10-25mg，每日一次半衰期：約12.4小時(shí)排泄：尿液(54%)，糞便(41%)特點(diǎn)：心血管獲益數(shù)據(jù)最早卡格列凈(Canagliflozin)選擇性：250:1(SGLT-2:SGLT-1)標(biāo)準(zhǔn)劑量：100-300mg，每日一次半衰期：約10.6小時(shí)排泄：糞便(52%)，尿液(33%)特點(diǎn)：腎臟獲益數(shù)據(jù)豐富此外，還有艾格列凈、索格列凈、依格列凈等藥物在部分國(guó)家或地區(qū)獲批。不同SGLT-2抑制劑的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性相似，主要區(qū)別在于SGLT-2選擇性和臨床研究證據(jù)。隨著大量研究數(shù)據(jù)積累，SGLT-2抑制劑的療效和安全性特征越來(lái)越清晰，其適應(yīng)癥也不斷擴(kuò)展。SGLT-2抑制劑：臨床應(yīng)用降糖治療2型糖尿病的二線或三線治療；單藥可降低HbA1c約0.5-1.0%；可與幾乎所有其他抗糖尿病藥物聯(lián)用；降糖效果受腎功能影響心血管保護(hù)2型糖尿病合并心血管疾病或高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的優(yōu)選藥物；可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)心力衰竭獲益降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，尤其是射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭；達(dá)格列凈和恩格列凈已獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭，不論是否合并糖尿病腎臟保護(hù)減緩腎功能下降，減少蛋白尿，降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)；達(dá)格列凈已獲批用于治療慢性腎臟病，不論是否合并糖尿病SGLT-2抑制劑的應(yīng)用范圍已超出單純降糖，成為具有心腎代謝多重獲益的治療選擇。臨床應(yīng)用需根據(jù)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)、腎功能狀態(tài)、并發(fā)癥情況和治療目標(biāo)綜合考慮。用藥前應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者是否存在用藥禁忌，如1型糖尿病、尿路感染、嚴(yán)重腎功能不全等。SGLT-2抑制劑：不良反應(yīng)生殖道真菌感染是SGLT-2抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，女性發(fā)生率約為10-15%，男性約為3-5%，通常在用藥初期出現(xiàn)，多為輕中度，對(duì)抗真菌治療有效。尿路感染風(fēng)險(xiǎn)略有增加，尤其對(duì)有反復(fù)尿路感染史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括糖尿病酮癥酸中毒(通常見(jiàn)于應(yīng)激狀態(tài)、手術(shù)前后或嚴(yán)重疾病時(shí))和壞疽性筋膜炎。卡格列凈與雙下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，建議有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素患者慎用。用藥初期可能發(fā)生血容量減少相關(guān)反應(yīng)，如體位性低血壓，尤其是老年患者和使用利尿劑者。胰島素：概述1發(fā)現(xiàn)(1921)班廷和貝斯特成功從狗胰腺中提取胰島素，1922年首次用于治療人類糖尿病，1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)2初期發(fā)展(1930s-1950s)動(dòng)物胰島素(豬、牛)純化；加入魚(yú)精蛋白創(chuàng)造長(zhǎng)效胰島素；鋅胰島素懸浮液開(kāi)發(fā)3基因工程時(shí)代(1980s)1982年，人胰島素(Humulin)成為首個(gè)通過(guò)基因工程生產(chǎn)的藥物；解決了動(dòng)物胰島素的免疫原性和供應(yīng)問(wèn)題4類似物時(shí)代(1990s至今)通過(guò)修改氨基酸序列創(chuàng)造具有不同藥代動(dòng)力學(xué)特性的胰島素類似物；開(kāi)發(fā)更便捷的給藥裝置胰島素是世界上最早使用的蛋白質(zhì)類藥物，也是1型糖尿病的唯一治療選擇和2型糖尿病進(jìn)展后的重要治療手段。經(jīng)過(guò)百年發(fā)展，胰島素制劑已從最初的簡(jiǎn)單動(dòng)物提取物發(fā)展為種類豐富、給藥便捷的現(xiàn)代制劑。胰島素：作用機(jī)制結(jié)合胰島素受體胰島素與細(xì)胞膜上的胰島素受體(一種酪氨酸激酶受體)結(jié)合，引起受體構(gòu)象變化激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體自磷酸化并磷酸化胰島素受體底物(IRS)，激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和其他信號(hào)分子GLUT4轉(zhuǎn)位信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)從胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜表面代謝效應(yīng)促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉和脂肪細(xì)胞；抑制肝糖原分解和糖異生；促進(jìn)糖原、脂肪和蛋白質(zhì)合成；抑制脂解和蛋白質(zhì)分解胰島素是體內(nèi)唯一降低血糖的激素，通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝。其主要作用是促進(jìn)葡萄糖從血液進(jìn)入細(xì)胞，同時(shí)抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和釋放。胰島素還具有重要的生長(zhǎng)促進(jìn)作用和血管內(nèi)皮保護(hù)作用，是維持機(jī)體代謝平衡的關(guān)鍵激素。胰島素：種類和特點(diǎn)時(shí)間(小時(shí))速效胰島素短效胰島素中效胰島素長(zhǎng)效胰島素現(xiàn)代胰島素制劑根據(jù)起效時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間可分為：速效胰島素類似物(門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素)、短效胰島素(普通胰島素)、中效胰島素(NPH胰島素)、長(zhǎng)效胰島素類似物(甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素)和預(yù)混胰島素制劑。不同種類胰島素在臨床應(yīng)用中各有特點(diǎn)和適應(yīng)人群。胰島素：臨床應(yīng)用全面管理個(gè)體化選擇胰島素種類和治療方案密集治療基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案或胰島素泵治療3強(qiáng)化治療基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥或GLP-1RA4初始治療基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素適應(yīng)人群1型糖尿病、妊娠糖尿病、2型糖尿病進(jìn)展期胰島素治療應(yīng)個(gè)體化，考慮患者的疾病類型、血糖特點(diǎn)、年齡、并發(fā)癥狀況和自我管理能力。1型糖尿病通常需要基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案(每日多次注射)或胰島素泵治療；2型糖尿病可從基礎(chǔ)胰島素(如每晚一次長(zhǎng)效胰島素)開(kāi)始，根據(jù)血糖控制情況逐步強(qiáng)化至基礎(chǔ)-餐時(shí)方案。治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)血糖并相應(yīng)調(diào)整劑量。胰島素：不良反應(yīng)~30%低血糖胰島素治療最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的不良反應(yīng)~25%體重增加平均每增加1%HbA1c對(duì)應(yīng)2-4kg體重增加~5%注射部位反應(yīng)脂肪萎縮或肥大、紅斑、瘙癢、疼痛<1%過(guò)敏反應(yīng)現(xiàn)代人胰島素極少引起嚴(yán)重過(guò)敏低血糖是胰島素治療最重要的限制因素，可引起從輕微不適到意識(shí)喪失甚至死亡的一系列癥狀。低血糖風(fēng)險(xiǎn)與胰島素種類、劑量、注射時(shí)機(jī)、飲食模式和運(yùn)動(dòng)情況相關(guān)。預(yù)防低血糖的策略包括合理選擇胰島素種類、適當(dāng)調(diào)整劑量、規(guī)律飲食和運(yùn)動(dòng)、加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)、提高患者教育水平等。GLP-1受體激動(dòng)劑：概述發(fā)展歷史基于人類腸促胰島素研究，艾塞那肽于2005年首次獲FDA批準(zhǔn)，隨后利拉魯肽、度拉糖肽等相繼獲批藥物來(lái)源艾塞那肽源于希拉毒蜥唾液中的毒素；其他多為基于人GLP-1分子結(jié)構(gòu)修飾的類似物，增強(qiáng)穩(wěn)定性和延長(zhǎng)作用時(shí)間治療優(yōu)勢(shì)強(qiáng)效降糖；顯著減輕體重(2-5kg)；降低心血管風(fēng)險(xiǎn)；低血糖風(fēng)險(xiǎn)?。豢赡苎泳徧悄虿∵M(jìn)展局限性需皮下注射(部分已開(kāi)發(fā)口服制劑)；胃腸道不良反應(yīng)常見(jiàn)；價(jià)格相對(duì)較高；少數(shù)患者可能增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)GLP-1受體激動(dòng)劑作為一類相對(duì)較新的注射型抗糖尿病藥物，通過(guò)模擬腸促胰島素激素GLP-1的作用來(lái)降低血糖。與內(nèi)源性GLP-1不同，這類藥物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾，對(duì)DPP-4酶具有抵抗性，半衰期顯著延長(zhǎng)。除降糖作用外，GLP-1受體激動(dòng)劑還具有減輕體重、改善心血管預(yù)后等多重獲益，臨床地位不斷提升。GLP-1受體激動(dòng)劑：作用機(jī)制胰島β細(xì)胞作用以葡萄糖依賴方式增強(qiáng)胰島素合成和分泌，恢復(fù)一相胰島素分泌，可能促進(jìn)β細(xì)胞增殖和抑制凋亡胰島α細(xì)胞作用抑制胰高血糖素分泌，減少肝臟葡萄糖輸出，尤其是在高血糖狀態(tài)下胃腸道作用延緩胃排空，延緩食物進(jìn)入小腸，減緩餐后血糖升高；這一作用在使用初期較強(qiáng)，隨時(shí)間可能減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用作用于下丘腦和腦干區(qū)域，增加飽腹感，減少食欲和熱量攝入；這是減重效應(yīng)的主要機(jī)制GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)多種機(jī)制協(xié)同降低血糖，其作用既包括模擬內(nèi)源性GLP-1的胰島素促分泌作用，也包括胰外作用如減少食欲和延緩胃排空。由于胰島素分泌增加具有葡萄糖依賴性，單獨(dú)使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小。此外，這類藥物還具有潛在的胰島細(xì)胞保護(hù)作用和心血管保護(hù)作用。GLP-1受體激動(dòng)劑：代表藥物藥物名稱作用時(shí)間給藥頻率起始劑量維持劑量特點(diǎn)艾塞那肽短效每日2次5μg,bid10μg,bid餐前給藥，延緩胃排空作用強(qiáng)利拉魯肽長(zhǎng)效每日1次0.6mg,qd1.2-1.8mg,qd減重效果好，有心血管獲益證據(jù)度拉糖肽超長(zhǎng)效每周1次0.75mg,qw1.5mg,qw使用方便，依從性好索馬魯肽超長(zhǎng)效每周1次0.25mg,qw0.5-1.0mg,qw降糖和減重效果最強(qiáng)口服索馬魯肽長(zhǎng)效每日1次3mg,qd7-14mg,qd首個(gè)口服GLP-1RA，空腹服用不同GLP-1受體激動(dòng)劑在分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)、給藥頻率和臨床療效上存在差異。短效制劑需餐前給藥，延緩胃排空作用更明顯；長(zhǎng)效和超長(zhǎng)效制劑可在任何時(shí)間給藥，降糖和減重效果更持久。臨床選擇應(yīng)考慮患者偏好、依從性、降糖和減重需求以及藥物特點(diǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑：臨床應(yīng)用最佳適用人群超重/肥胖的2型糖尿病患者；需減輕體重者；伴心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)者；餐后高血糖明顯者；胰島β細(xì)胞功能尚存者給藥方法皮下注射，通常使用專用注射筆；根據(jù)藥物不同，可為每日1-2次或每周1次；短效制劑需在餐前60分鐘給藥聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、磺脲類或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用；部分已開(kāi)發(fā)與胰島素或口服藥的固定復(fù)方制劑禁忌癥甲狀腺髓樣癌個(gè)人或家族史；多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型(MEN2)綜合征；胰腺炎病史；嚴(yán)重胃輕癱；妊娠和哺乳期GLP-1受體激動(dòng)劑通常作為二甲雙胍單藥治療效果不佳后的二線或三線治療選擇，特別適合那些既需控制血糖又需減輕體重的患者。近期研究表明，某些GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)肥胖非糖尿病患者也有顯著的減重效果，已獲批用于減重。用藥前應(yīng)評(píng)估患者甲狀腺和胰腺疾病風(fēng)險(xiǎn)，并詳細(xì)指導(dǎo)正確的注射技術(shù)。GLP-1受體激動(dòng)劑：不良反應(yīng)惡心嘔吐腹瀉注射部位反應(yīng)低血糖胰腺炎其他不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)是GLP-1受體激動(dòng)劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，尤其是治療初期，通常隨時(shí)間逐漸減輕。采用小劑量開(kāi)始、逐漸增加的給藥策略可減少這些反應(yīng)。低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，主要見(jiàn)于與磺脲類或胰島素聯(lián)合使用時(shí)。曾有關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑可能增加急性胰腺炎和甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，但大型臨床研究未證實(shí)顯著風(fēng)險(xiǎn)增加?？固悄虿∷幬锏穆?lián)合應(yīng)用聯(lián)合原則作用機(jī)制互補(bǔ)安全性可接受代謝獲益協(xié)同常用組合二甲雙胍+磺脲類二甲雙胍+DPP-4抑制劑二甲雙胍+SGLT-2抑制劑二甲雙胍+GLP-1受體激動(dòng)劑新型組合SGLT-2抑制劑+GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素+GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素+SGLT-2抑制劑不推薦組合磺脲類+格列奈類DPP-4抑制劑+GLP-1受體激動(dòng)劑多種基礎(chǔ)胰島素同時(shí)使用隨著糖尿病患者病程進(jìn)展，單藥治療往往難以維持理想血糖控制，此時(shí)合理的聯(lián)合用藥變得必要。理想的聯(lián)合用藥應(yīng)具有互補(bǔ)的作用機(jī)制、可接受的安全性和良好的依從性?，F(xiàn)代治療強(qiáng)調(diào)個(gè)