含銅宮內(nèi)節(jié)育器 臨床研究的設(shè)計、執(zhí)行、分析和解釋指南 征求意見稿

1GB/TXXXX-XXXX含銅宮內(nèi)節(jié)育器臨床研究的設(shè)計、執(zhí)行、分析和解釋指南本文件提供了旨在為確定新型宮內(nèi)節(jié)育器/含銅節(jié)育器性能特征的臨床試驗的設(shè)計與實施的指導，同時提供了研究完成后的數(shù)據(jù)分析、以及制造商、研究人員和監(jiān)管機構(gòu)對結(jié)果的解釋的建議。本文件適用于申辦者、監(jiān)查員、研究者、倫理委員會、監(jiān)管機構(gòu)及其他參與醫(yī)療器械合規(guī)性評估的相關(guān)機構(gòu)提供支持。本文件未提供某些臨床試驗相關(guān)問題，包括受試者補償、受試者及其記錄的保密性、倫理委員會的運作等。此類問題及更多臨床試驗設(shè)計細則詳見YY/T0297。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB11236含銅宮內(nèi)節(jié)育器技術(shù)要求與試驗方法（GB11236-2021，ISO7439:2015，MOD）YY/T0297醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量通用要求3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1器械相關(guān)不良事件adversedeviceeffect；ADE與試驗醫(yī)療器械使用相關(guān)的不良事件。3.2不良事件adverseevent；AE（臨床試驗）在醫(yī)療器械臨床試驗過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，無論是否與試驗醫(yī)療器械相關(guān)。3.3稽查audit由申辦者組織對醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)性的獨立檢查，以確定此類活動的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合臨床試驗方案及相關(guān)文件要求。3.4盲法blinding/masking使一方或多方臨床試驗參與者不知道處理分配的程序。注1：單盲通常是指受試者不了解處理分配。雙盲通常是指受試者、研究者、監(jiān)查員，以及某些情況下如中心影像注2：如果至少在不知道是否使用試驗醫(yī)療器械還是對照組的情況下評估3.5病例報告表casereportform；CRF按照醫(yī)療器械臨床試驗方案所規(guī)定設(shè)計的文件，用以記錄試驗過程中獲得的每個受試者的全部信息2GB/TXXXX-XXXX3.6臨床試驗clinicalinvestigation是指在符合條件的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認的過程。3.7臨床試驗方案clinicalinvestigationplan;CIP說明醫(yī)療器械臨床試驗?zāi)康摹⒃O(shè)計、方法學和組織實施等的文件。臨床試驗方案包括方案以及其修訂版。3.8臨床試驗報告clinicalinvestigationreport描述一項醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計、執(zhí)行、統(tǒng)計分析和結(jié)果的文件。3.9臨床性能clinicalperformance醫(yī)療器械實現(xiàn)其預期臨床用途的能力。3.10對照醫(yī)療器械comparator醫(yī)療器械臨床試驗中作為對照的在中華人民共和國境內(nèi)已上市醫(yī)療器械。3.11偏離deviation有意或者無意地未遵循醫(yī)療器械臨床試驗方案要求的情形。3.12異位妊娠ectopicpregnancy指受精卵在宮腔以外著床的情況。3.13主要終點primaryendpoint在臨床試驗中，用于提供臨床性能、有效性或安全性證據(jù)的主要指標。3.14次要終點secondaryendpoint用于評價臨床試驗次要目的的指標。3.15倫理委員會ethicscommittee；EC由適當人員組成的獨立的委員會，其職責是確保參與醫(yī)療器械臨床試驗的受試者的權(quán)益和安全得到保護。3.16脫落expulsion指宮內(nèi)節(jié)育器意外下移至陰道內(nèi)或從陰道脫出，包括因部分脫落而需從宮頸取出宮內(nèi)節(jié)育器的情況。3.17假設(shè)hypothesis基于預先設(shè)定的統(tǒng)計檢驗，從臨床試驗?zāi)康牡贸龅年P(guān)于該目的結(jié)論的檢驗陳述。注：主要假設(shè)是基于預定義的主要終點制定的3.18獨立方independentparty指未參與臨床試驗實施的某一方，除非其承擔了特定的職責以避免偏見或利益沖突。指與臨床試驗的申辦者、研究者和受試者均無直接利益關(guān)聯(lián)的第三方機構(gòu)或組織，確保臨床試驗的客觀性、公正性和科學性，避免偏見或利益沖突，保障受試者權(quán)益和數(shù)據(jù)可靠性。3.19知情同意過程informedconsentprocess向受試者告知醫(yī)療器械臨床試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項醫(yī)療器械臨床試驗的過GB/TXXXX-XXXX程。應(yīng)當以書面簽署姓名和注明日期的知情同意書作為證明文件。3.20宮內(nèi)妊娠intrauterinepregnancy指正常位于子宮腔內(nèi)的妊娠。3.21放置器insertioninstrument指設(shè)計用于將宮內(nèi)節(jié)育器放置到子宮腔內(nèi)的器械。3.22宮內(nèi)節(jié)育器intrauterinecontraceptivedevice;IUD指放置在子宮腔內(nèi)用于避孕的器械。3.23研究者investigator在醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中實施醫(yī)療器械臨床試驗的人員。3.24臨床試驗機構(gòu)investigationsite具備相應(yīng)條件，按照相關(guān)文件要求實施醫(yī)療器械臨床試驗的機構(gòu)。3.25試驗醫(yī)療器械investigationaldevice醫(yī)療器械臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認的擬申請注冊的醫(yī)療器械。3.26故障malfunction當按照使用說明書或臨床試驗方案或研究者手冊使用時，試驗醫(yī)療器械無法實現(xiàn)其適用范圍。3.27醫(yī)療器械medicaldevice直接或者間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關(guān)的物品，包括所需要的計算機軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學、免疫學或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用；其目的是：（一）疾病的診斷、預防、監(jiān)護、治療或者緩解；（二）損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者功能補償；（三）生理結(jié)構(gòu)或者生理過程的檢驗、替代、調(diào)節(jié)或者支持；（四）生命的支持或者維持；（五）妊娠控制；（六）通過對來自人體的樣本進行檢查，為醫(yī)療或者診斷目的提供信息。3.28目的objective指開展臨床試驗的主要目的。3.29穿孔perforation指子宮的刺穿，可能由子宮探針、放置器或?qū)m內(nèi)節(jié)育器引起。3.30入組時間pointofenrolment在招募之后和執(zhí)行任何臨床試驗相關(guān)程序之前，受試者在知情同意書上簽名并注明日期的時間。3.31招募recruitment篩選符合臨床試驗入組要求的受試者的活動。3.32器械相關(guān)嚴重不良事件seriousadversedeviceeffect;SADE符合嚴重不良事件定義的任何器械不良事件。4GB/TXXXX-XXXX3.33嚴重不良事件seriousadverseevent;SAE醫(yī)療器械臨床試驗過程中發(fā)生的導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要采取醫(yī)療措施以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件。3.34申辦者sponsor是指醫(yī)療器械臨床試驗的發(fā)起、管理和提供財務(wù)支持的機構(gòu)或者組織。3.35受試者subject自愿參加醫(yī)療器械臨床試驗的個人。3.36尾絲thread用于確認宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）位置并便于其取出的連接線。3.37非預期器械相關(guān)嚴重不良事件unanticipatedseriousadversedeviceeffect；USADE根據(jù)其性質(zhì)、發(fā)生率、嚴重程度或結(jié)果，在目前的風險評估中尚未識別的器械相關(guān)嚴重不良事件。4宮內(nèi)節(jié)育器試驗的策劃——醫(yī)療器械臨床試驗管理通用要求YY/T0297規(guī)定了醫(yī)療器械上市前臨床試驗全過程的質(zhì)量通用要求，包括醫(yī)療器械臨床試驗的方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、稽查、檢查以及數(shù)據(jù)的采集、記錄、保存、分析、總結(jié)和報告等。YY/T0297中規(guī)定的原則應(yīng)適用于對宮內(nèi)節(jié)育器進行的所有試驗。YY/T0297規(guī)定了醫(yī)療器械臨床試驗全過程，確保試驗的科學性、倫理性和數(shù)據(jù)的真實性與完整性。強調(diào)保護受試者權(quán)益與安全，確保試驗結(jié)果能夠為醫(yī)療器械的安全性和有效性提供有力支持，為醫(yī)療器械的注冊提供可靠依據(jù)。5倫理5.1總則臨床試驗應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》所確立的倫理原則。實施醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)有充分的科學依據(jù)和明確的試驗?zāi)康?，?quán)衡受試者和社會預期的風險和獲益。只有當預期的獲益大于風險時，方可實施或者繼續(xù)實施臨床試驗。受試者的權(quán)益和安全高于其他一切利益，如科學和社會利益。這應(yīng)在臨床試驗的每一步都被熟知、遵守和應(yīng)用。5.2宮內(nèi)節(jié)育器試驗的倫理如果新型宮內(nèi)節(jié)育器與對照醫(yī)療器械相比，試驗可能證明其性能有所改善，無論是通過提高有效性和安全性、減少副作用或改善出血模式，還是可能降低成本，則其試驗是合理的。5.3知情同意5.3.1總則在臨床試驗實施之前，需取得受試者書面知情同意，并將該過程記錄，形成文件。知情同意書由一份知情同意信息表和一份知情同意簽名表兩部分組成，可合并為一份文件或分為兩份文件。5.3.2獲得知情同意的過程獲得知情同意時應(yīng)遵循YY/T0297中規(guī)定的程序。5.3.3向受試者提供的信息應(yīng)遵循YY/T0297中規(guī)定的向受試者提供信息的相關(guān)程序。應(yīng)明確指出與妊娠有關(guān)的風險。5GB/TXXXX-XXXX在獲得知情同意簽署時，應(yīng)遵循YY/T0297中規(guī)定的程序。應(yīng)在入組和放置宮內(nèi)節(jié)育器之前獲得受試者的簽名。6試驗醫(yī)療器械的識別和描述CIP應(yīng)包含：a)對宮內(nèi)節(jié)育器及其預期用途的簡要說明；b)器械的制造商；c)型號或類型名稱和/或編號以及配件（如有）以便完全識別；d)關(guān)于在臨床試驗期間和之后如何實現(xiàn)可追溯性的描述，例如批號、批號或序列號的分配；e)在計劃的臨床試驗中宮內(nèi)節(jié)育器的預期目的。如果預期用于避孕以外的目的，則應(yīng)進行說明；f)宮內(nèi)節(jié)育器在常規(guī)使用中的目標人群和適應(yīng)證；g)對宮內(nèi)節(jié)育器的描述，包括與組織或體液接觸的任何材料；h)宮內(nèi)節(jié)育器的放置和使用說明，包括任何必要的儲存和處理要求、使用前準備和使用后應(yīng)采取的任何預防措施，例如處置；i)使用IUD所需的必要培訓和經(jīng)驗的簡要說明；j)對使用試驗醫(yī)療器械所涉及的必要醫(yī)療或外科程序的描述。7臨床試驗設(shè)計的初步調(diào)查和論證7.1文獻回顧盡管GB11236規(guī)定了含銅宮內(nèi)節(jié)育器的臨床要求，但仍建議在規(guī)劃階段對宮內(nèi)節(jié)育器的任何臨床試驗進行文獻回顧。CIP應(yīng)包含：a)對相關(guān)科學文獻和/或未發(fā)表的數(shù)據(jù)和報告進行嚴格回顧的結(jié)論；b)回顧的文獻清單。該文獻回顧的結(jié)論可能會影響擬議臨床研究的設(shè)計。審查應(yīng)與IUD的預期目的和建議的使用方法有關(guān)。它還應(yīng)有助于確定應(yīng)考慮的相關(guān)終點和混雜因素，以及對照醫(yī)療器械的選擇和理由。7.2臨床前測試CIP應(yīng)包含對IUD進行的相關(guān)臨床前測試的總結(jié)，以證明其在受試人群中的使用，以及對此類測試結(jié)果的評估。7.3以前的臨床經(jīng)驗CIP應(yīng)包含：a)與計劃的臨床試驗相關(guān)的先前臨床試驗和臨床使用（如有）的結(jié)果摘要；b)使用IUD或具有類似特征的醫(yī)療器械的相關(guān)經(jīng)驗（如果有包括與使用IUD的其他適應(yīng)證相關(guān)的經(jīng)驗；c)對器械相關(guān)不良事件和任何修改或召回歷史的分析。7.4試驗醫(yī)療器械和臨床研究的風險和受益CIP應(yīng)包含：a)預期的臨床受益；b)風險分析報告中確定的與宮內(nèi)節(jié)育器相關(guān)的剩余風險；c)與參與臨床試驗相關(guān)的風險；d)預期的器械相關(guān)不良事件；e)與伴隨藥物治療的可能相互作用；f)為控制或減輕風險而采取的措施；g)風險/受益原理。6GB/TXXXX-XXXX8臨床試驗的目的和假設(shè)CIP應(yīng)包含：a)要驗證的IUD的聲明和預期性能GB11236描述了判斷宮內(nèi)節(jié)育器的三個指標：1)使用壽命表方法計算的一年妊娠率的95%雙側(cè)置信區(qū)間的上限；2)使用壽命表方法計算的一年脫落率；3)使用壽命表方法計算的一年因臨床原因終止率。一些國家的監(jiān)管機構(gòu)可能要求以一種以上的方式分析臨床數(shù)據(jù)，以便以不同的方式提到的壽命表分析的要求外，監(jiān)管機構(gòu)還可以要求應(yīng)用KaplanMeier法對統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行初步分析。監(jiān)管機構(gòu)還可以要b)要評估的風險和預期的器械相關(guān)不良事件，見下文9.1c)。在計算終止率時，終止應(yīng)僅與器械相關(guān)。9臨床研究的設(shè)計9.1總則臨床研究數(shù)據(jù)的科學性、完整性和有效性在很大程度上取決于其設(shè)計。CIP應(yīng)包含以下內(nèi)容：a)對要進行的臨床研究類型的描述（例如比較、盲法、平行設(shè)計，沒有對照組）以及選擇的理由。b)描述為盡量減少或避免偏倚而采取的措施，包括隨機化和盲法。具體來說，1)應(yīng)使用真正的隨機化表，并且2)在實際可行的情況下，建議受試者、提供后續(xù)隨訪的人員和進行數(shù)據(jù)分析的人員均不知道所使用宮內(nèi)節(jié)育器的具體類型。c)主要和次要終點1)宮內(nèi)節(jié)育器研究的主要終點是：(i)一年妊娠率的95%置信區(qū)間上限、雙側(cè)置信區(qū)間；(ii)使用壽命表方法計算的妊娠率；(iii)使用壽命表法計算的一年脫落率；(iv)使用壽命表法計算的一年終止率。2)推薦的次要終點如下。如對終點進行任何添加或刪除均應(yīng)列出相應(yīng)的理由：(iv)子宮或?qū)m頸穿孔（如果在置器時發(fā)生穿孔，則不應(yīng)將該受試者納入有效性評估。根據(jù)穿孔的原因可將其記錄為不良事件）；(vii)由于出血和疼痛而導致的終止；(viii)出血和/或疼痛的總終止；(ix)因盆腔炎而終止；(x)因其他醫(yī)學原因而終止；(xi)因醫(yī)學原因終止的總數(shù)；(xii)因計劃妊娠而終止；(xiii)因其他個人原因而終止；(xiv)因個人原因終止的總數(shù)；(xv)由臨床研究者自行決定終止；7GB/TXXXX-XXXX(xvii)續(xù)用率；3)應(yīng)收集以下參數(shù)的數(shù)據(jù)：(i)對出血模式的影響；(ii)若帶器妊娠，則該次妊娠結(jié)局；(iii)其他副反應(yīng)；(iv)取器過程中的并發(fā)癥，如劇烈疼痛，宮內(nèi)節(jié)育器斷裂，因尾絲斷裂而住院。4)可收集的其他數(shù)據(jù)還包括：(i)計劃妊娠的婦女在取器后1年的生育率；(ii)取出宮內(nèi)節(jié)育器后的月經(jīng)模式；(iii)每年使用的累積妊娠率；(iv)每年的宮內(nèi)節(jié)育器續(xù)用率；(v)宮內(nèi)節(jié)育器引起的子宮內(nèi)膜變化。d)評估、記錄和分析變量的方法和時間安排評估應(yīng)在第一次月經(jīng)后、置入后第3、6和12個月以及此后每年進行的隨訪中進行，或在受試者因?qū)m內(nèi)節(jié)育器相關(guān)問題而就診時以及中止研究時進行。表1提供了對主要和次要終點的標準描述、診斷方法和如何計算壽命表分析所需的研究終止日期。取出IUD的終止日期是取出日期，但某些特殊情況，如妊娠、脫落和穿孔都需要另外計算。根據(jù)研究終止的原因，研究終止的時間可能需要進一步分析。例如，收集的數(shù)據(jù)可能顯示：妊娠發(fā)生在第6個月和第9個月之間隨訪中，但并非準確的受孕日期。因此，可能需要用處理截尾數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法來進行分析。e)更換受試者的程序，如果有的話無論出于何種原因退出研究的受試者都不會被替換。f)取出后宮內(nèi)節(jié)育器的物理特性取出宮內(nèi)節(jié)育器后，應(yīng)盡可能收集以下數(shù)據(jù)：已釋放的銅含量（通過取出銅組件進行稱重確定）、抗拉力（根據(jù)GB11236-2021）和結(jié)構(gòu)完整性（通過目測或掃描電鏡SEM檢查）。表1定義、診斷和終止日期結(jié)果定義診斷確定妊娠日期宮內(nèi)妊娠正常宮腔內(nèi)妊娠使用超聲、組織學檢查或分娩確認宮內(nèi)妊娠的妊娠試驗陽性。不包括臨床上未確認妊娠試驗陽性的“化學”妊娠從最佳可用信息估計的受孕日期是確定妊娠/研究終止的日期。異位妊娠受精卵在宮腔以外著床通過超聲和醫(yī)療管理，通過手術(shù)或極少情況確認宮腔外妊娠從最佳可用信息估計的受孕日期是確定妊娠的8GB/TXXXX-XXXX表1定義、診斷和終止日期（續(xù)）結(jié)果定義診斷確定妊娠日期所有妊娠宮內(nèi)妊娠和異位妊娠的合計脫落完全脫落：排出陰道或體外部分脫落：宮內(nèi)節(jié)育器部分位于宮頸管中，需要從宮頸中取出使用者可能察覺到或/和未察覺不包括使用者未察覺脫落后發(fā)生的妊娠和妊娠期間的臨床或超聲診斷在受試者覺察到的完全脫落中，脫落發(fā)生的日期是終止日期。在察覺到和未察覺到部分脫落的情況下，取器日期是確定妊娠的日期。因出血相關(guān)問題而終止令受試者無法耐受的月經(jīng)過多或不規(guī)則陰道點滴出血取器日期為研究終止日因疼痛而終止使用IUD后受試者發(fā)生無法耐受的盆腔疼痛（包括痛經(jīng)、痙攣和腰背酸痛）取器日期為研究終止日因出血和疼痛而終止不可接受的盆腔疼痛和陰道出血，如上所述取器日期為研究終止日因出血和/或疼痛而終止的總數(shù)包括一起或單獨報告的所有因出血和/或疼痛而取出的，并由受試者或研究者歸因于宮內(nèi)節(jié)育器因盆腔炎而切除盆腔炎臨床或腹腔鏡診斷取器期為研究終止日期。IUD嵌入子宮壁或?qū)m頸超聲/X光\/手術(shù)診斷日期是研究終止日因其他醫(yī)學原因而終止包括由于IUD引起的受試者或伴侶的身體不適而終止，無論研究者是否認為相關(guān)，以及用于治療并發(fā)疾病的終止，即使明顯與IUD無關(guān)不包括部分脫落后的終止（歸類為脫落）和妊娠期間或分娩后的終止（歸類為妊娠）取器日期為研究終止日因醫(yī)學原因終止的總數(shù)所有醫(yī)學原因?qū)е碌慕K止因計劃妊娠而終止包括受試者為妊娠而要求的所有終止取器日期為研究終止日9GB/TXXXX-XXXX表1定義、診斷和終止日期（續(xù)）結(jié)果定義診斷確定妊娠日期因其他個人原因終止包括因非醫(yī)學原因（由調(diào)查人員確定的終止除外）、應(yīng)受試者要求終止且無需解釋的終止，以及因不再需要避孕而終止。不包括計劃妊娠的終止取器日期為研究終止日因個人原因終止的總數(shù)出于所有個人原因合并取器總終止率出于各種原因合并取器續(xù)用率總終止率的補充失訪包括超過三個月及以上未能通過電話、郵件、電子或家訪獲得信息的婦女最后一次門診就診或其他聯(lián)系的日期是研究終止的日期。對出血模式的影響出血：存在失血跡象，需要使用衛(wèi)生棉條、護墊或衛(wèi)生巾進行防護。但無需新使用包括護墊在內(nèi)的任何類型的衛(wèi)生用品出血/點滴出血周期：出血/點滴出血天的天數(shù)，兩端均以連續(xù)兩天無出血或點滴出血的情況為界自我申報：記錄在紙質(zhì)日記或通過電子方式記錄妊娠結(jié)局在使用宮內(nèi)節(jié)育器期間，或在取出或確認宮內(nèi)節(jié)育器完全脫落后7天內(nèi)的妊娠都應(yīng)包括在妊娠率的計算中。還應(yīng)包括發(fā)現(xiàn)部分脫落婦女的妊娠（通常在妊娠診斷時）。計算妊娠率時使用的暴露時間應(yīng)包括通過取出或?qū)m內(nèi)節(jié)育器完全脫落而發(fā)生的所有暴露。其他不良事件取器過程中的并發(fā)癥例如：劇烈疼痛、宮內(nèi)節(jié)育器破損、尾絲斷裂9.2試驗醫(yī)療器械和對照醫(yī)療器械試驗醫(yī)療器械和對照醫(yī)療器械包括下列要求：a)應(yīng)對試驗醫(yī)療器械對和/或?qū)φ蔗t(yī)療器械（如果使用）進行描述。b)說明選擇對照醫(yī)療器械的理由。c)在置器期間要使用的任何其他醫(yī)療器械和/或藥物的列表以及可能影響研究結(jié)果的持續(xù)臨床研究（此類器械和/或藥物不會構(gòu)成研究的第三部分）。GB/TXXXX-XXXX在試驗期間，由受試組或?qū)φ战M醫(yī)療器械所引起的疼痛和出血等副作用可通過醫(yī)學手段來處理。9.3受試者CIP應(yīng)包括如下所列的納入和排除標準。注1：一些納入和排除標準可能會影響研究a)受試者選擇的納入標準——受試者：研究應(yīng)包括與醫(yī)療器械預期對象相似的受試者。招募的受試者應(yīng)來自不同的實踐環(huán)境，以確保研究受試者群體的多樣性?！挲g：應(yīng)招募足夠的適齡婦女，以確保能夠達到9.5b）中規(guī)定的樣本量?！w重：應(yīng)鼓勵肥胖婦女參與以獲得療效和安全性數(shù)據(jù)（對于肥胖婦女，非激素避孕更可取，但在較重的婦女中，尤其是非常重的婦女，置入宮內(nèi)節(jié)育器可能更困難?！S機化分組：應(yīng)招募足夠數(shù)量的受試者以確?？杀浑S機分配到試驗組和對照組，提高兩組的可比性，避免偏倚?！曰钴S度：研究中的婦女應(yīng)該是性活躍的，并且可能有必要指定性生活的最低頻率，以防止對研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。一些研究可能包括額外的納入標準。例如，如果上述年齡、體重和產(chǎn)次等建議導致受試者群體不能反映目標人群的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，則應(yīng)使用統(tǒng)計方法（如加權(quán)平均值）來處理。見附錄Ab)受試者選擇的排除標準應(yīng)列出選定的排除標準。中華醫(yī)學會計劃生育分會編著的《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范-計劃生育分冊》（2017修訂版）列出了不宜使用宮內(nèi)節(jié)育器的情況。見附錄A。該文件可用作確定排除標準的指南。注2：中華醫(yī)學會計劃生育分會編著的《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范-計床和安全考慮，有時會影響研究結(jié)果。一些研究可能包括額外的排除標準，例如某些宮內(nèi)節(jié)育器的特定設(shè)計c)受試者退出或終止的標準和程序建議將超過3個月未預約到的婦女從研究中刪除，并且應(yīng)該在最后一次預約時審查其數(shù)據(jù)。同時告知研究者這些受試者將退出研究，對于這一部分人應(yīng)當鼓勵預約，并了解他們退出的原因。。然后，這些數(shù)據(jù)將根據(jù)這些聯(lián)系的結(jié)果進行分析。有關(guān)詳細信息，請見表1.d)入組時間點（定義見3.30）e)臨床研究的預期總持續(xù)時間雖然標準是針對使用第一年的性能設(shè)定的，但臨床試驗的持續(xù)時間應(yīng)與宮內(nèi)節(jié)育器的預期使用時間相似，至少應(yīng)為5年。f)每個受試者參與的預期持續(xù)時間（受試者預計將在研究中停留5年，或直到產(chǎn)品因表1中給出的原因而終止或失訪）g)需要納入臨床研究的受試者人數(shù)見9.5.h)包括此數(shù)字所需的估計時間（即入組時間）9.4程序CIP應(yīng)包含：a)受試者在臨床試驗期間經(jīng)歷的所有臨床試驗相關(guān)程序的描述放置時間：見附錄B關(guān)于關(guān)于放置時間的建議。應(yīng)提供試驗和對照組放置技術(shù)的完整描述。隨訪應(yīng)安排在第一次月經(jīng)后，3個月、6個月、12個月，然后每年一次。例如，應(yīng)進行盆腔檢查以確認宮內(nèi)節(jié)育器的存在。如果可行，應(yīng)在3個月時進行超聲掃描以準確定位IUD的位置。如果在就診時無法看到尾絲，則應(yīng)使用超聲或X光檢查來確認宮內(nèi)節(jié)育器是否存在。應(yīng)提醒受試者，在他們遇到任何問題時返回診所，并且可以隨時要求終止。所有從試驗中退出，無論是由于妊娠、副作用還是其他原因，都應(yīng)準確注明日期，并應(yīng)在事件發(fā)生后盡快見到受試者。在妊娠的情況下，應(yīng)確定受孕日期和妊娠結(jié)局。如果在退出試驗后3個月內(nèi)檢測到妊娠，應(yīng)盡可能通過超聲掃描確定受孕日期，以確認妊娠是否GB/TXXXX-XXXX發(fā)生在使用宮內(nèi)節(jié)育器期間。b)對申請者所進行活動的描述（不包括監(jiān)督）c)任何可能影響結(jié)果或結(jié)果解釋的已知或可預見因素例如，這些可以包括受試者基線特征、合并用藥、其他醫(yī)療器械的使用或受試者相關(guān)因素，例如年齡、產(chǎn)次、體重/BMI、子宮肌瘤、社會經(jīng)濟地位和教育水平。應(yīng)在臨床試驗中描述處理這些因素的方法，如通過受試者選擇、臨床試驗設(shè)計（如分層隨機化）或通過統(tǒng)計分析等。臨床試驗期間的隨訪期應(yīng)允許在足夠長的時間內(nèi)證明性能，以代表對研究IUD性能的實際測試，并允許識別和評估與該期間IUD不良影響相關(guān)的任何風險。描述是否允許常規(guī)同時使用屏障避孕來預防性傳播感染。鼓勵與宮內(nèi)節(jié)育器同時使用以預防性傳播感染，但不用于避孕。眾所周知，這可能會影響試驗結(jié)果。受試者應(yīng)保留避孕套使用記錄。屏障避孕不常規(guī)使用應(yīng)。CIP應(yīng)說明如何考慮在使用屏障避孕法的情況下計算妊娠率，偶爾和常規(guī)使用都需要考慮。CIP應(yīng)具體說明臨床試驗完成后將為受試者提供哪些醫(yī)療護理（如果有）。9.5統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析包括下列要求：a)統(tǒng)計設(shè)計、方法和分析程序避孕有效率應(yīng)在單組雙臂研究設(shè)計中確定。測試臂的設(shè)計應(yīng)確定以下主要終點：1)使用壽命表法計算的一年妊娠率的95%置信水平上限，雙側(cè)置信區(qū)間；2)使用壽命表法計算的一年脫落率；3)使用壽命表方法計算的一年終止率。試驗中應(yīng)包括一個隨機對照組，以確認沒有由于研究方法和/或使用指定器械的人群而引入偏倚。如果可能，請使用符合GB11236且具有良好避孕率的已上市宮內(nèi)節(jié)育器作為對照組。分析的截止日期應(yīng)在分析開始前至少3個月，以確保不會忽略任何妊娠。b)樣本量應(yīng)使用適當?shù)慕y(tǒng)計方法來計算樣本量，以確保使用壽命表法計算的一年妊娠率的95%雙側(cè)置信區(qū)間上限，同時考慮到預期結(jié)果研究、人群的性質(zhì)和研究的目標。應(yīng)記錄用于得出估計的所有假設(shè)。應(yīng)考慮到失訪和早期終止IUD的情況。預期的受試者失訪和方案違背的比例等。。需要對主要終點的比率進行初步估計，并且需要為每個終點獨立運行計算。需要最大樣本量的終點將決定研究的最終樣本量。對照組的功效計算應(yīng)獨立于實驗組進行，并且可以基于對照組IUD的歷史性能。研究人員應(yīng)考慮接近對照組IUD的歷史限制對研究結(jié)果影響的重要性。隨機對照試驗是首選，因為可以提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，今后可在臨床實踐中使用，且可在META分析中與其他試驗相結(jié)合分析從而減少將來研究所需的規(guī)模。c)臨床試驗的顯著性水平和功效試驗的顯著性水平通常設(shè)置為0.05，功效設(shè)置為80%。d)預期退出率在計劃試驗時，應(yīng)考慮預期的退出研究人數(shù)。避孕效果試驗的退出率可能很高，未能招募足夠的受試者可能會影響研究的統(tǒng)計功效。e)應(yīng)用于臨床試驗結(jié)果的通過/失敗標準統(tǒng)計分析應(yīng)包括為試驗設(shè)定的通過/失敗標準。應(yīng)詳細說明適當?shù)慕y(tǒng)計假設(shè)。f)提供中期分析（如適用）如果適用，任何為做中期分析的規(guī)定都應(yīng)包含在CIP中。應(yīng)說明中期分析的必要性以及需要滿足或開始中期分析的任何條件。g)以統(tǒng)計為由終止臨床試驗的標準終止研究的任何標準的統(tǒng)計基礎(chǔ)應(yīng)在CIP中詳細說明。GB/TXXXX-XXXXh)報告與原始統(tǒng)計計劃的任何偏離的程序報告與原始統(tǒng)計計劃的任何偏離的報告程序應(yīng)在CIP中詳細說明。i)用于分析的亞組規(guī)范選擇進行統(tǒng)計分析的任何亞組都應(yīng)在CIP中明確標識，并說明選擇這些亞組的理由。j)核算所有數(shù)據(jù)的程序旨在確保所有數(shù)據(jù)都包含在分析中的驗證程序應(yīng)包含在CIP中。k)處理失訪、未用或虛假數(shù)據(jù)，包括退出和終止的程序CIP中應(yīng)包含處理失訪、未用或虛假數(shù)據(jù)（包括退出和終止）的程序。l)從假設(shè)檢驗中排除特定信息的理由（如適用）m)將任何信息排除在用于假設(shè)檢驗的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中的程序、原因應(yīng)連同任何適當?shù)睦碛蓱?yīng)包含在n)對于多中心臨床試驗，每個中心的最大和最小受試者數(shù)量應(yīng)包括在CIP中，并說明確定數(shù)量的理由。特殊推理和樣本量可能適用于早期臨床試驗，例如可行性臨床試驗。10不良事件、器械相關(guān)不良事件和非醫(yī)療投訴CIP應(yīng)提供：a)不良事件和器械相關(guān)不良事件的定義；b)嚴重不良事件和器械相關(guān)嚴重不良事件的定義，以及在適當情況下非預期器械相關(guān)嚴重不良事件的定義；c)可預見的不良事件和預期器械相關(guān)不良事件，其可能的發(fā)生率、緩解和/或治療的清單。注：中華醫(yī)學會計劃生育分會編著的《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范-計劃使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器時出現(xiàn)月經(jīng)異常、疼痛等不良事件11臨床試驗的提前終止或暫停CIP應(yīng)描述：a)整個臨床試驗或一個或多個臨床試驗機構(gòu)提前終止或暫停臨床試驗的標準和安排；b)如果臨床試驗涉及盲法技術(shù)，則用于獲取和打破盲法以提前終止或暫停臨床試驗的標準；c)受試者隨訪的要求。GB/TXXXX-XXXXIUD試驗的排除與納入標準A.1總則本附錄提供了在宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）臨床試驗中可能應(yīng)用的受試者納入和排除標準的示例，以及特定人群的納入標準。A.2可考慮的排除標準中華醫(yī)學會計劃生育分會編著的《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范-計劃生育分冊》（2017修訂版）列出了不適用使用IUD的情況。——絕對不適用（絕對禁忌癥）：1)妊娠或可疑妊娠者。2)生殖器官炎癥，如陰道炎、急性或亞急性宮頸炎、急慢性盆腔炎、性傳播感染等未經(jīng)治療及未治愈者。3)3個月以內(nèi)有月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)過多或不規(guī)則陰道出血者。4)子宮頸內(nèi)口過松、重度撕裂（固定式IUD例外）及重度狹窄者5)子宮脫垂亞度以上者。6)生殖器官畸形，如子宮縱隔、雙角子宮、雙子宮者。7)子宮腔深度<5.5cm，>9cm者（人工流產(chǎn)時、正常陰道分娩及剖宮產(chǎn)后例外）。8)人工流產(chǎn)后子宮收縮不良、出血多，有妊娠組織物殘留或感染可能者。9)陰道分娩時或剖宮產(chǎn)時胎盤娩出后存在潛在感染或出血可能者10)合并各種較嚴重的全身急、慢性疾患者。11)伴有銅或相關(guān)藥物過敏史者。——相對不適用（相對禁忌證）1)產(chǎn)后42天后，如惡露未凈或會陰傷口未愈者，應(yīng)暫緩放置。2)葡萄胎史未滿2年者慎用。3)有嚴重痛經(jīng)者慎用[左炔諾孕酮-IUS及含吲哚美辛（消炎痛）IUD例外]。4)生殖器官腫瘤，如子宮肌瘤、卵巢腫瘤等慎用，5)中度貧血，Hb<90g者慎用。6)有異位妊娠史者慎用。A.3可考慮的納入標準中華醫(yī)學會計劃生育分會編著的《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范-計劃生育分冊》（2017修訂版）列出了適合使用IUD的情況：——育齡婦女自愿要求放置IUD且無禁忌證者?！糜谝缶o急避孕并愿意繼續(xù)以IUD避孕且無禁忌證者。GB/TXXXX-XXXXIUD的植入時間中華醫(yī)學會計劃生育分會編著的《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范-計劃生育分冊》（2017修訂版）提供了IUD放置時機的建議：a)非孕期，月經(jīng)期第3天起至月經(jīng)干凈后7天內(nèi)均可放置。含銅IUD選擇月經(jīng)干凈后3～7天。月經(jīng)干凈后應(yīng)禁房事。b)月經(jīng)延期或哺乳期閉經(jīng)者，應(yīng)在排除妊娠后放置。c)人工流產(chǎn)負壓吸宮術(shù)和鉗刮術(shù)后、中期妊娠引產(chǎn)流產(chǎn)后24小時內(nèi)清宮術(shù)后可即時放置。早孕期藥物流產(chǎn)當天胎囊排出后立即清宮后亦可立即放置。d)自然流產(chǎn)正常轉(zhuǎn)經(jīng)后、藥物流產(chǎn)恢復2次正常月經(jīng)后擇期放