破傷風(fēng)的治療與預(yù)后

破傷風(fēng)破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)桿菌分泌的神經(jīng)毒素引起的急性中毒。臨床表現(xiàn)主要是隨意肌的間斷性、強(qiáng)直性痙攣，其中的咬肌痙攣可以導(dǎo)致牙關(guān)緊閉。診斷是基于臨床的。以人破傷風(fēng)免疫球蛋白治療，并加強(qiáng)支持療法。破傷風(fēng)桿菌孢子可在土壤和動物糞便和保持存活多年。2019年，破傷風(fēng)估計(jì)在全球范圍內(nèi)造成34,700人死亡，其中大部分發(fā)生在南亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)，但這種疾病的報(bào)道很少，因此這個(gè)數(shù)字只是一個(gè)粗略的估計(jì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2015年約有34000名新生兒死于新生兒破傷風(fēng)，自1988年以來減少了96%。這一減少歸因于免疫接種的增加。自1947年以來，美國報(bào)告的破傷風(fēng)病例下降了95%以上，破傷風(fēng)死亡人數(shù)下降了99%以上。2009年至2017年，報(bào)告了264例破傷風(fēng)病例和19例因破傷風(fēng)死亡的病例。年齡分布≥65歲者為23％，20?64歲者為64％，<20歲者為13％，其中3例新生兒破傷風(fēng)；所有破傷風(fēng)相關(guān)死亡均發(fā)生在年齡>55歲以上人群。發(fā)病率與人群中的免疫水平直接相關(guān)，證明預(yù)防有效性。在美國，老年人的免疫水平往往較低?；颊哂袩齻中g(shù)傷口或注射吸毒史特別容易發(fā)展為破傷風(fēng)。然而，細(xì)微甚至不明顯的傷口可導(dǎo)致破傷風(fēng)。感染也可能發(fā)生于產(chǎn)后子宮（孕產(chǎn)婦破傷風(fēng)）及新生兒的臍部（新生兒破傷風(fēng)），這是分娩和臍帶護(hù)理不衛(wèi)生所導(dǎo)致的。糖尿病和免疫功能不全的病史可能是破傷風(fēng)的危險(xiǎn)因素。破傷風(fēng)的病理生理學(xué)C.tetani破傷風(fēng)桿菌孢子通常是通過污染的傷口進(jìn)入體內(nèi)。破傷風(fēng)是由細(xì)菌裂解所產(chǎn)生外毒素（破傷風(fēng)痙攣毒素）引起。該毒素進(jìn)入周圍神經(jīng)末梢，不可逆結(jié)合的，沿軸突和突觸逆行，最終進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。因此，神經(jīng)末梢抑制性遞質(zhì)釋放被阻斷，可導(dǎo)致乙酰膽堿誘發(fā)肌肉收縮以及強(qiáng)直，通常伴有先兆間歇性癲癇。自主神經(jīng)去抑制以及腎上腺兒茶酚胺釋放不受控制，可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂以及高交感興奮狀態(tài)。一旦毒素結(jié)合后，將不可能被中和。破傷風(fēng)在多數(shù)情況下表現(xiàn)為全身性的骨骼肌異常，少數(shù)情況下可僅引起傷口附近的肌肉痙攣。經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)破傷風(fēng)毒素不可逆地結(jié)合到神經(jīng)末端，并且一旦結(jié)合，就不能被中和。破傷風(fēng)的癥狀和體征潛伏期為2天～50天不等，平均5天～10天。破傷風(fēng)的癥狀包括下頜僵硬吞咽困難坐立不安易激惹頸或四肢強(qiáng)直背部弓形（角弓反漲）頭痛咽喉痛強(qiáng)直性痙攣后期，患者下頜幾乎不能張開。痙攣面部肌肉痙攣特征性表現(xiàn)為無表情微笑伴眉弓升高（痙笑）。腹部，頸部和背部肌肉僵直痙攣，有時(shí)發(fā)生角弓反張（表現(xiàn)為軀體僵直，背部及頸部拱起）。括約肌痙攣引起尿潴留或便秘。同時(shí)，吞咽困難可導(dǎo)致營養(yǎng)不良。特征性疼痛，可有輕微干擾如噪音、運(yùn)動等誘發(fā)全身強(qiáng)直痙攣伴大量出汗。神志狀態(tài)清醒，但反復(fù)痙攣發(fā)作可導(dǎo)致昏迷。在痙攣發(fā)作時(shí)，由于胸壁強(qiáng)直或聲門痙攣，患者無法說話或哭。很少發(fā)生持續(xù)痙攣造成骨折。痙攣也可干擾呼吸，引起紫紺或致命的窒息。自主調(diào)節(jié)失調(diào)患者體溫一般中度升高，除非合并其他感染（如肺炎），呼吸和脈率加快。反射通常是增強(qiáng)的。還可引起交感神經(jīng)過度興奮的表現(xiàn)，包括血壓升高、心動過速以及心肌興奮等。死亡的原因呼吸衰竭時(shí)導(dǎo)致死亡的最常見原因。喉痙攣和腹壁、隔膜和胸壁肌肉強(qiáng)直痙攣導(dǎo)致窒息。低氧血癥也可誘發(fā)心臟驟停，且咽痙攣導(dǎo)致口腔分泌物吸入導(dǎo)致肺炎引起低氧血癥死亡。肺栓塞也可發(fā)生。然而，死亡的直接原因可能并不明顯。局部發(fā)作局部癲癇發(fā)作者，傷口周圍的肌群可呈痙攣狀態(tài)，但不伴有牙關(guān)緊閉，而且痙攣可持續(xù)幾周。頭部破傷風(fēng)即腦或腦神經(jīng)的破傷風(fēng)桿菌感染，也是局部癲癇發(fā)作的一種。在兒童多見；若發(fā)生此類病癥，多合并慢性中耳炎或發(fā)病前有頭部外傷。在非洲和印度的發(fā)病率最高。所有的腦神經(jīng)都可累及，尤其是第Ⅶ腦神經(jīng)。另外，頭部破傷風(fēng)可轉(zhuǎn)為全身性發(fā)作。新生兒破傷風(fēng)多為全身性，容易致死。多是由于母親免疫力較弱，而新生兒臍殘株沒有清除干凈導(dǎo)致?；純撼錾笄?周會出現(xiàn)肢體僵硬、痙攣，不進(jìn)奶。存活者可能會留有雙側(cè)耳聾后遺癥。新生兒破傷風(fēng)破傷風(fēng)的診斷臨床評估當(dāng)患者出現(xiàn)突然、不明原因的肌肉僵硬或痙攣時(shí)，應(yīng)考慮破傷風(fēng)，特別是如果他們近期有傷口或存在破傷風(fēng)危險(xiǎn)因素。破傷風(fēng)可與細(xì)菌或病毒起源的腦膜腦炎混淆，但以下提示破傷風(fēng)：感覺中樞功能完好正常腦脊液肌肉痙攣牙關(guān)緊閉須與扁桃體、咽后膿腫或其他局部原因加以鑒別。吩噻嗪類可誘發(fā)類似破傷風(fēng)強(qiáng)直表現(xiàn)（如肌張力障礙反應(yīng)，抗精神病藥物惡性癥候群）。C.tetani可對傷口進(jìn)行破傷風(fēng)桿菌培養(yǎng)，但敏感性較低，僅30%破傷風(fēng)患者培養(yǎng)結(jié)果陽性。此外，可出現(xiàn)假陽性培養(yǎng)結(jié)果。破傷風(fēng)的治療支持治療，尤其是呼吸支持清創(chuàng)破傷風(fēng)抗毒素苯二氮卓類用于治療肌痙攣抗生素治療一些藥物用于治療自主神經(jīng)功能障礙治療要求保持呼吸道通暢；其他干預(yù)措施包括早期、足量使用人類破傷風(fēng)免疫球蛋白（TIG）來中和未結(jié)合毒素；防止毒素進(jìn)一步生成；給予鎮(zhèn)靜;控制肌痙攣、高滲液、維持體液平衡和防止并發(fā)感染；持續(xù)性護(hù)理監(jiān)護(hù)。如果TIG無法獲取，可靜脈用含有破傷風(fēng)抗毒素的免疫球蛋白（IVIG）?？傮w原則患者首先應(yīng)被安置在安靜的病房。指導(dǎo)所有的治療措施的應(yīng)遵循的三個(gè)原則：通過清創(chuàng)傷和抗生素治療可預(yù)防毒素進(jìn)一步釋放。用TIG中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外未結(jié)合的毒素。使用破傷風(fēng)類毒素進(jìn)行免疫，注意將其注射到與抗毒素不同的身體部位使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的毒素作用減到最低。傷口護(hù)理污染物和壞死組織有益于破傷風(fēng)桿菌C.tetani復(fù)制，要進(jìn)行快速、完全清創(chuàng)。尤其是深部的穿刺傷。不能單純使用抗生素來代替充分的清創(chuàng)術(shù)和免疫接種，但通常要給予?？苟舅睾皖惗舅乜苟舅氐闹委熜Чc已結(jié)合神經(jīng)突觸毒素的量有關(guān)，因?yàn)榭苟舅刂荒苤泻臀唇Y(jié)合毒素。對于成年人來說，TIG500單位IM曾經(jīng)與3000至6000單位的更高劑量一樣有效，并且引起的不適更少。一些醫(yī)學(xué)專家建議將部分劑量滲透到傷口周圍，但其療效尚未得到證實(shí)。動物來源的抗毒素并非首選，因?yàn)樗痪S持患者的血清抗毒素水平且血清病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大。如果必須使用馬血清，通常的劑量為50,000單位肌注或靜注。（注意：參見皮膚測試。)必要時(shí)可以直接對傷口進(jìn)行免疫球蛋白或抗毒素注射，但效果不如恰當(dāng)?shù)膫谔幚泶胧?。破傷風(fēng)感染不會賦予免疫力，因此，除非他們的疫苗接種史表明已完成完整的初次破傷風(fēng)疫苗接種，否則患者應(yīng)接受適合年齡的制劑進(jìn)行完整的初次破傷風(fēng)疫苗接種（參見下文預(yù)防)。應(yīng)將抗毒素和疫苗應(yīng)注射到不同的身體部位，以避免中和疫苗。肌痙攣處理措施需使用藥物來控制痙攣。苯二氮卓類藥物是用來控制強(qiáng)直和痙攣的標(biāo)準(zhǔn)療法。他們可阻止內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)gamma-氨基丁酸（GABA）在GABAA受體處的再攝取。地西泮有助于控制癲癇發(fā)作，對抗肌強(qiáng)直并誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜。用量各不相同，需要細(xì)致的調(diào)整并密切觀察。地西泮使用最廣泛，但咪達(dá)唑侖是水溶性的，是長期治療的首選。咪唑安定可減少地西泮和勞拉西泮并用丙二醇溶劑而引起的乳酸酸中毒，并可減少代謝產(chǎn)物的長期累積所致昏迷。苯二氮卓類藥物可能不能預(yù)防反射性痙攣，有效呼吸可能需要維庫溴銨或其他麻痹藥物和機(jī)械通氣阻斷神經(jīng)肌肉。曾經(jīng)使用巴夫龍治療，但是加重了自律神經(jīng)的不穩(wěn)定。另外，維庫溴銨沒有心肌副作用，屬于短效肌松藥。其他長效肌松藥，如羅庫溴銨和哌庫溴銨同樣有效，但目前尚未進(jìn)行臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)以比較彼此的功效差異。鞘內(nèi)注射巴氯芬（gamma-氨基丁酸受體GABAA激動劑）也有一定的治療效果，但與苯二氮卓類藥物相比沒有明顯優(yōu)勢。另外，昏迷和呼吸抑制者都需進(jìn)行通氣支持，但往往易導(dǎo)致其他副作用。丹曲林最初可通過輸注給藥，此后最多可給藥60天。肝毒性和價(jià)格昂貴限制了此藥的臨床廣泛應(yīng)用。自主調(diào)節(jié)紊亂的處理嗎啡可用于破傷風(fēng)引起的自身調(diào)節(jié)紊亂，尤其是用于心血管功能紊亂者：每4～6小時(shí)一次，每日總量維持在20～180mg。beta受體阻滯劑被用于控制高血壓和快速性心律失常，但不推薦用長效beta受體阻斷劑藥如心得安。心源性猝死是破傷風(fēng)常見死亡原因，beta受體阻斷劑增加該死亡風(fēng)險(xiǎn);然而，艾司洛爾這一短效beta受體阻滯劑可安全使用。靜脈注射時(shí)阿托品已被大劑量使用；阻斷副交感神經(jīng)系統(tǒng)可明顯減少大量出汗和腺體分泌。有報(bào)道用可樂定進(jìn)行治療，比起常規(guī)治療，病死率有降低。通過靜脈連續(xù)輸注以維持血清水平在4至8mEq/L之間的劑量給予硫酸鎂，具有穩(wěn)定作用，消除兒茶酚胺刺激（1)。劑量過大時(shí)，膝反射可減弱或消失，因此可用來評估鎂離子的濃度。患者還會出現(xiàn)潮氣量降低，因此需注意維持通氣。在整個(gè)輸注期間需要密切監(jiān)測血清鎂水平和心電活動。其他的藥物可能有效，包括：吡哆醇，降低新生兒的病死率丙戊酸鈉阻斷GABA轉(zhuǎn)氨酶，抑制GABA分解代謝血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抑制血管緊張素II并減少去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放右美托咪定（一種強(qiáng)效alpha-2腎上腺素能激動劑）腺苷，減少突觸前去甲腎上腺素的釋放并拮抗兒茶酚胺的正性肌力作用皮質(zhì)類固醇的作用未被證實(shí)，不推薦使用?？股乜股嘏c清創(chuàng)和基礎(chǔ)支持治療相比，效果甚微。甲硝唑是推薦的抗生素。支持治療中度至重度感染需進(jìn)行氣管插管機(jī)械通氣，當(dāng)神經(jīng)肌肉功能受累，肌痙攣已經(jīng)影響正常呼吸時(shí)，需要給予機(jī)械通氣。建議進(jìn)行靜脈營養(yǎng)，以防胃管食物誤吸入呼吸道；常有便秘，因此應(yīng)保持糞便松軟以利通便。直腸導(dǎo)管能夠緩解腸脹氣。尿潴留者需進(jìn)行導(dǎo)尿。胸部理療以及頻繁翻身，強(qiáng)制咳嗽可預(yù)防肺部感染的發(fā)生。罌粟堿類止痛藥可用于止痛。破傷風(fēng)的預(yù)后根據(jù)《默沙東診療手冊大眾版》的表述，破傷風(fēng)患者的病死率在資源豐富和資源貧乏的國家之間差異很大。通過使用包括機(jī)械通氣在內(nèi)的現(xiàn)代支持護(hù)理，大多數(shù)患者都可以康復(fù)。未經(jīng)治療的新生兒和成年人死亡率較高。死亡率最高人群為年齡偏大/偏小者以及靜脈吸毒者。潛伏期越短，癥狀進(jìn)展越快，治療越遲，預(yù)后就越差。沒有明顯感染灶者，病情發(fā)展往往比較緩和。破傷風(fēng)的預(yù)防所有嬰兒、兒童、青少年和成人都需要接種破傷風(fēng)疫苗。兒童在2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月、15至18個(gè)月和4至6歲時(shí)接種白喉/破傷風(fēng)類毒素/百日咳疫苗（DTAP)；他們應(yīng)該在11至12歲時(shí)接種破傷風(fēng)-白喉-百日咳（Tdap)加強(qiáng)針，此后每10年接種一次破傷風(fēng)類毒素和白喉類毒素(TD）。尚未完全接種疫苗的7至18歲兒童應(yīng)接種一劑Tdap，并根據(jù)CDC建議的個(gè)性化補(bǔ)充計(jì)劃接種額外劑量。>19歲的未接種疫苗的成年人應(yīng)盡快服用一劑Tdap，然后每10年服用一次Td或Tdap。無論最后一次接種是什么時(shí)候，孕婦每