物理藥劑學-第三章-藥物溶解與分配

第三章藥物溶解與分配第一節(jié)藥物溶解度與測定藥物的溶解系指溶質(zhì)以分子或離子的狀態(tài)分散于溶劑中形成均勻分散體系的過程。1.溶解是制備各種液體制劑的前提，只有溶質(zhì)均勻分散，分散體系才能穩(wěn)定；2.對于消化道吸收的藥物，只有溶解才能被吸收入血，才能被血液運送到靶器官和部位。藥物的溶解是制劑穩(wěn)定、發(fā)揮藥效的前提。第一節(jié)藥物溶解度與測定一、藥物的溶解度系指在一定條件下，溶質(zhì)在溶劑中達到溶解平衡時所形成的飽和溶液的濃度。此平衡是在“一定條件下”的如溶劑、溫度、壓力等。飽和是“動態(tài)”平衡?！斑^飽和”溶液在溶液中形成微小的粒子。NaCl溶解平衡狀態(tài)第一節(jié)藥物溶解度與測定一、藥物的溶解度常見的術(shù)語：P52極易溶解：溶質(zhì)1g（mL）能在<1mL溶劑中溶解易溶：能在1～10mL溶劑中溶解；溶解：能在10～30mL溶劑中溶解；略溶：能在30～100mL溶劑中溶解；微溶：能在100～1000mL溶劑中溶解；極微溶：能在1000～1萬mL溶劑中溶解；難溶或不溶：在1萬mL溶劑中不能完全溶解。第一節(jié)藥物溶解度與測定二、藥物的溶解度測定1.藥物的特征溶解度系指藥物在不含有任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度。能指導劑型的選擇及對處方、工藝等提供參考。屬于真實溶解度，但完全排除影響因素是不易做到的。第一節(jié)藥物溶解度與測定二、藥物的溶解度測定2.藥物的平衡溶解度也稱表觀溶解度。操作：P53.★★★★★★CSS0A0平衡溶解度測定曲線注意：1.恒溫攪拌和達到平衡的時間；2.取樣與測試溫度保持一致；3.盡量除去未溶解的藥物。第二節(jié)藥物溶解與溶解度參數(shù)溶解度參數(shù)系從溶液時溶質(zhì)與溶劑分子間的作用力變化來研究溶解性而提出的?！鱑i：溶質(zhì)與溶劑分子間的內(nèi)聚能；△Ui/Vi：內(nèi)聚能密度；δi：物質(zhì)極性的量度。極性越大，δi值越大。第二節(jié)藥物溶解與溶解度參數(shù)溶解度參數(shù)溶液形成過程溶質(zhì)脫離結(jié)晶；溶劑創(chuàng)造一個空間接納溶質(zhì)；溶質(zhì)進入溶劑的孔洞；W總=W22+W11－2W12δi＝（Wi）1/2第三節(jié)固體在液體中的溶解熱力學溶解熱P58系指在一定溫度及壓力下，1mol的溶質(zhì)溶解在大體積的溶劑時所發(fā)出或吸收的熱量。產(chǎn)生的原因：溶質(zhì)分子與溶劑分子間存在作用，如溶劑化作用，絡(luò)合作用，電子躍遷，氫鍵作用等等。例如：硫酸溶解于水，釋放大量熱能。

硫酸的水合作用第三節(jié)固體在液體中的溶解熱力學溶質(zhì)溶解過程的熱力學變化吸熱溶質(zhì)微粒（分子或離子）離開固體（液體）表面擴散到溶劑中去，這一過程吸收熱量，是物理過程；放熱溶質(zhì)的微粒和溶劑分子生成溶劑化物并放出熱量，是化學過程。第三節(jié)固體在液體中的溶解熱力學理想溶液與非理想溶液理想溶液溶解時無體積效應、無熱變化；非理想溶液溶解時，溶質(zhì)分子與溶劑分子發(fā)生作用，在溶解過程中有體積變化，有熱變化。如：1體積水＋1體積乙醇溶解時釋放出熱能，冷卻后，體積約1.8體積。第四節(jié)藥物溶解性與分子結(jié)構(gòu)“相似相溶”P64藥物分子與溶劑分子間相互作用藥物溶解涉及藥物分子間、溶劑分子間、藥物分子與溶劑分子間的相互作用力。藥物的溶解性能取決于藥物分子與溶劑分子間的相互作用。藥物與溶質(zhì)的相互作用力>藥物內(nèi)部分子作用力，則溶解度大；反之，溶解度小。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素一、藥用溶劑的種類與混合溶劑1.藥用溶劑種類水、乙醇、丙二醇、甘油、植物油、二甲基亞砜等。2.混合溶劑潛溶劑（Cosolvents）增加難溶性藥物溶解度。①發(fā)生氫鍵締合，降低溶劑內(nèi)部作用力；②改變原溶劑的介電常數(shù)。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素二、溶劑與藥物的極性和藥物的溶解性溶劑的介電常數(shù)系指在溶液中將溶質(zhì)分子中的相反電荷分開的能力，反映溶劑分子的極性大小。分開的能力越強，反映出溶質(zhì)與溶劑間相互作用越大，則溶質(zhì)容易溶解。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素三、弱酸性和弱堿性藥物成鹽與pH值的影響廣義pH值弱酸性：HA→H＋＋A－弱堿性：B＋H2O→BH＋＋OH－藥物解離后，容易降低溶質(zhì)分子間作用力，從而增加溶質(zhì)與溶劑間作用力，即增加溶解度。臨床上的大多數(shù)藥物可以劃分為弱酸或弱堿性物質(zhì)，利用成鹽提高其母體化合物的溶解度。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素四、藥物的多晶型與粒子大小1.多晶型晶型不同導致溶解速度、溶解度等的差異。晶格牢固的，溶解時需要更多能量；無定型溶解速度和溶解度>結(jié)晶型。無味氯霉素多晶型的溶解度與溫度的關(guān)系第五節(jié)影響藥物溶解度的因素四、藥物的多晶型與粒子大小2.粒子大小可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大；難溶性藥物，其溶解度與粒子大小有關(guān)。當粒子半徑r=10-9～10-7m時有影響；實質(zhì)是利用粉碎等操作，破壞晶格之間作用力。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素五、添加物的影響1.助溶劑在溶劑中加入的，能使難溶性藥物溶解度增大第三種物質(zhì)；主要形成可溶性絡(luò)合物、復合物等。如：I2＋KI→KI·I2（1:2950）第五節(jié)影響藥物溶解度的因素五、添加物的影響2.增溶劑加入第三種物質(zhì)，降低溶劑的表面張力，從而增加藥物的溶解度。主要形成膠團或膠束。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素六、制成包合物與固體分散體增加藥物溶解度1.包合物將藥物包嵌在分子筒中，增加溶解度；2.固體分散體（固態(tài)溶液）難溶性藥物被高度分散，增加溶解度。第五節(jié)影響藥物溶解度的因素七、溫度的影響取決于溶解過程的熱轉(zhuǎn)移溶解時吸熱，溶解度隨溫度升高而升高；溶解時放熱，溶解度隨溫度升高而降低。對于大多數(shù)固體藥物而言，溶解時需要能量破壞晶體結(jié)構(gòu)，因此溶解度常隨溫度升高而升高。第六節(jié)增加藥物溶解度的方法1.混合溶劑法；2.加入助溶劑；3.加入增溶劑；4.制成可溶性鹽類；5.制成固體分散物或包合物。第七節(jié)固體在液體中的溶出速度溶出速度系指單位時間內(nèi)，溶質(zhì)溶解在溶劑中的量。藥物經(jīng)口服給藥后：溶出速度快，藥物可吸收量大，迅速達到血藥濃度；同時，溶出速度快，局部形成高濃度，藥物的刺激性、不良反應有可能凸顯。第七節(jié)固體在液體中的溶出速度溶出速度藥物的溶出包括2個階段：①溶質(zhì)分子從固體表面釋放，形成擴散層；②擴散層的溶質(zhì)分子從固-液界面轉(zhuǎn)送到溶液中。固體藥物溶解在溶劑中，形成飽和的水合層。擴散到溶液中第七節(jié)固體在液體中的溶出速度溶出速度（Noyes-Whitney）方程固體飽和層（Cs）擴散層（δ）內(nèi)部溶液（C）第七節(jié)固體在液體中的溶出速度影響溶出速度的因素P951.藥物的粒徑2.藥物的溶解度3.溶出介質(zhì)的體積4.擴散系數(shù)5.擴散層的厚度粒徑小，溶出速度快；溶解度大，溶出速度快；介質(zhì)體積大，溶出速度快；擴散系數(shù)大，溶出速度快；擴散層厚，溶出速度慢，但攪拌或振蕩能減少擴散層厚度，即攪拌能加快溶出速度；第七節(jié)固體在液體中的溶出速度溶出速度的測定方法攪拌容器法液流柱管法第八節(jié)藥物在油/水兩相中的分配藥物在油/水兩相的分配定律藥物的油/水分配油：特指細胞的生物膜；水：指細胞膜兩側(cè)的環(huán)境。由于細胞膜具有脂質(zhì)，因此藥物通過細胞膜的難易程度往往與藥物的親脂性有關(guān)（跨膜能力與極性有關(guān)），即油/水分配。第八節(jié)藥物在油/水兩相中的分配藥物在油/水兩相的分配定律藥物在油/水相分配平衡時，則：

oil

＝

water

分配系數(shù)P(partitioncoefficient)OilWater要求：藥物水溶性，又要具有脂溶性。第九節(jié)藥物在油/水相分配系數(shù)的測定與計算正辛醇/水分配系數(shù)正辛醇的極性與生物膜極性類似。藥物在正辛醇中分配系數(shù)越大，則通過生物膜的可能性就越大。第九節(jié)藥物在油/水相分配系數(shù)的測定與計算分配系數(shù)的測定搖瓶法－－經(jīng)典法①將藥物配置成V水體積的水飽和溶液;②再用V有機體積的有機溶媒對其進行提取;③測定平衡時兩相中的藥物濃度。第十節(jié)藥物分配系數(shù)的應用一、藥物分配系數(shù)與藥物的生物活性例：四種四環(huán)素類藥物分配系數(shù)與藥效關(guān)系脂溶性強的二甲胺四環(huán)素、強力霉素可以通過血腦屏障和血眼屏障；口服二甲胺四環(huán)素的t1/2在12.6h、土霉素則為9.6h。第十節(jié)藥物分配系數(shù)的應用二、分配系數(shù)法預測藥物在水