原發(fā)性膽汁性膽管炎的病理特點(diǎn)及其鑒別診斷

原發(fā)性膽汁性膽管炎的病理特點(diǎn)及其鑒別診斷周光德

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎（primary

biliary

cirrhosis/cholangitis,

PBC）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary

biliary

cirrhosis，PBC）的命名是1950年Ahrens等提出的此名稱僅對晚期病人適用，對于肝硬化出現(xiàn)前的時期是不適合的用慢性非化膿性損傷性膽管炎來命名肝硬化前的病變更準(zhǔn)確些但因?yàn)镻BC的名稱早已為大家所接受，所以沿用至今原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary

biliary

cholangitis，PBC）

其病原和發(fā)病機(jī)制至今不明，自身免疫、感染、遺傳等男女發(fā)病比例為1：9~10，40~60歲的女性是PBC的主要發(fā)病人群，30歲以下的PBC患者很少見＞95%的患者血清AMA（AMA-M2）陽性,67%SMA,50%ANA,70%類風(fēng)濕因子（RF）陽性PBC的臨床表現(xiàn)常為明顯的瘙癢，與日俱增的皮膚黃染和色素沉積，特別是妊娠或服藥期間，癥狀會更加明顯，30%的PBC病人可發(fā)生黃色瘤或黃色瘤病進(jìn)行性的肝內(nèi)膽管（<100um）損傷、慢性膽汁淤積，最終導(dǎo)致肝硬化自然病程大約為20年，病人可死于肝衰竭治療：熊去氧膽酸（UDCA）；肝移植；免疫調(diào)節(jié)/治療？Gonzalez

RS,

Washington

K.

Primary

Biliary

Cholangitis

and

Autoimmune

Hepatitis.

Surg

Pathol

Clin.2018;11(2):329-349.膽管是肝細(xì)胞分泌膽汁的排出通道膽管上皮（biliary

epithelialcells，BECs）功能眾多，30–40%的膽汁來自BECs分泌，參與膽汁酸的重吸收、藥物代謝和介導(dǎo)免疫反應(yīng)等，占肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的4-5%膽管的分級肝細(xì)胞性膽汁淤積PBC（<100um）PSC大膽管阻塞膽管損傷，界面炎，混合性炎細(xì)胞浸潤，主要為淋巴細(xì)胞，特別是CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞（印證了免疫損傷的發(fā)病機(jī)制），也可以見到漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等PBC

I期肉芽腫性膽管炎PBC

II期PBC

III期PBC

IV期分期組織學(xué)SystemofScheuer1膽管損傷期/旺熾性膽管損傷期（Floridductlesions）2膽管增生期(Proliferationofbileductules)3纖維化期(Fibrosisofscarring)4硬化期(Cirrhosis)SystemofLudwig1匯管區(qū)肝炎期(Portalhepatitis)2界面炎期(Interfacehepatitis)3橋接壞死或纖維化期(Bridgingnecrosisorbridgingfibrosis)4硬化期(Cirrhosis)組織學(xué)評估纖維化計(jì)分0無纖維化或纖維化限于匯管區(qū)1纖維化延伸入?yún)R管區(qū)以外區(qū)域，偶見不完整纖維間隔2橋接纖維化伴不同程度小葉紊亂3硬化（廣泛纖維化）伴結(jié)節(jié)再生膽管減少0所有匯管區(qū)均見膽管結(jié)構(gòu)1＜1/3匯管區(qū)膽管消失21/3-2/3匯管區(qū)膽管消失3＞2/3匯管區(qū)膽管消失淤膽（地衣紅陽性顆粒沉積）0無11個匯管區(qū)或以上，＜1/3匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞21和3之間3所有匯管區(qū)和纖維間隔，＞2/3匯管區(qū)或纖維間隔周圍肝細(xì)胞PBC組織學(xué)評分系統(tǒng)——分期Hiramatsu

K,

et

al.

Proposal

of

a

new

staging

and

grading

system

of

the

liver

for

primary

biliary

cirrhosis.

Histopathology

2006;49:466–78分期積分（纖維化+膽管減少+淤膽）積分（纖維化+膽管減少）10021-31-234-63-447-95-6PBC組織學(xué)評分系統(tǒng)膽管炎活動度分級膽管炎（CA）CA0（無活動）無膽管炎±輕度膽管上皮損傷CA1（輕度活動）≥1個慢性膽管炎灶CA2（中度活動）≥2個慢性膽管炎灶CA3（明顯活動）≥1個慢性非化膿性膽管炎性破壞灶肝炎活動度HA0（無活動）無或輕度小葉內(nèi)炎HA1（輕度活動）局部界面炎或輕-中度小葉內(nèi)炎HA2（中度活動）HA1-HA3HA3（明顯活動）明顯界面炎，中-重度小葉內(nèi)炎或橋接/條帶壞死PBC組織學(xué)評分系統(tǒng)——炎癥PBC的鑒別診斷鑒別診斷自身免疫性肝炎AIH-PBC重疊綜合征原發(fā)性硬化性膽管炎IgG4相關(guān)性膽管炎慢性藥物性肝損傷伴膽管損傷慢性丙型病毒性肝炎繼發(fā)性膽汁性膽管炎……自身免疫性肝炎（autoimmune

hepatitis,

AIH）自身免疫性肝炎

AIH是與自身免疫有關(guān)的，具有以下特征的肝臟炎癥性疾病：

高球蛋白血癥，γ球蛋白和血清IgG水平1.2-3倍正常值自身抗體(ANA,

SMA,

SLA/LP,

LKM-1,

LC-1,

AMA,

pANCA,

LM)多數(shù)患者免疫抑制治療有效

發(fā)病率估計(jì)在1.9-16.9/100,000

該病主要發(fā)病于女性，男女比例1：4

臨床表現(xiàn)從無癥狀到肝衰竭Scoring

system

for

diagnosis

of

autoimmune

hepatitis

(IAIHG,

1999)Parameters/features

Female

sexALP:AST

(or

ALT)

ratio:

<1.5

1.5-3.0

>3.0Serum

globulins

or

IgG

above

normal

>2.0

1.5-2.0

1.-1.5

<1.0ANA,SMA

or

LKM-1

>1:80

1:80

1:40

<1:40AMA

positiveHepatitis

viral

markers:

Positive

NegativeDrug

history:

Positive

NegativeAverage

alcohol

intake

<25

g/day

>60

g/dayScore+2+2

0

-2+3+2

+1

0

+3

+2

+1

0

-4

-3

+3

-4

+1

+2

-2Scoring

system

for

dignosis

of

autoimmune

hepatitisParameters/featuresLiver

histology:

Interface

hepatitis

Predominantly

lymphoplasmacytic

infiltrate

Rosetting

of

liver

cells

None

of

above

Biliary

changes

Other

changesOther

autoimmune

disease

(s)Optional

additional

parameters:

Seropositivity

for

other

defined

autoantibodies

HLA

DR3

or

DR4Response

to

therapy:

Complete

RelapseInterpretation

of

aggregate

scores:

Pre-treatment:

Definite

AIH

Probable

AIH

Post-treatment:

Definite

AIH

Probable

AIHScore

+3

+1

+1

-5

-3

-3

+2

+2

+1

+2

+3

>15

10-15

>17

12-17FeatureCutoffPointsANAorSMA+≥1:401ANAorSMA+≥1:802ORLKM≥1:40ORSLA/LP+IgG＞Upperlimitofnormal1＞1.1timesupperlimitofnormal2LiverhistologyCompatiblewithAIH1TypicalAIH2Absenceofviralhepatitisyes2InterpretationofaggregatedscoresProbableAIH≥6DefiniteAIH≥7Simplified

dignostic

criteria

for

AIH（2008）TypeAutoantibodiesAgeatonset(yo)Comments1ANAand/orSMAPeaks10-25,45-70Mostcommontype2LKM1,LKM3,LC1;ANAandSMAnegative<15Severenecroinflammatoryactivitybutrespondswelltotreatment;frequentextrahepaticautoimmunesyndromes3SLA/LP37-43Indistinguishableclinicallyfromtype1ANA,antinuclearantibody;SMA,smoothmuscleantibody;LKM,liverkidneymicrosomalantibody;LC1,livercytosolicantibody1;SLA/LP,solubleliverantigen/liverpancreas分類界面炎Autoimmune

hepatitisAutoimmune

hepatitisAutoimmune

hepatitis竇周炎Autoimmune

hepatitis融合壞死、橋接壞死穿入（Emperipelosis）AIH病理特征

嚴(yán)重的炎性壞死

界面炎、融合灶狀壞死、橋接壞死

淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞性界面炎

肝竇內(nèi)串珠樣單個核細(xì)胞浸潤

匯管區(qū)內(nèi)大量淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤

肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣排列

淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞穿入現(xiàn)象Gonzalez

RS,

Washington

K.

Primary

Biliary

Cholangitis

and

Autoimmune

Hepatitis.

Surg

Pathol

Clin.

2018;11(2):329-349.Tsuneyama

K,

Baba

H,

Morimoto

Y,

et

al.

Primary

Biliary

Cholangitis:

Its

Pathological

Characteristics

andImmunopathological

Mechanisms.

J

Med

Invest.

2017;64(1.2):7-13女，51歲，因甲減服優(yōu)甲樂15年，孢子粉5年，骨化三醇3個月，飲藥酒10年。入院查：ALT

650U/L,AST

329U/L,GGT396U/L,ALP200U/L,ANA

(1:

320)藥物誘導(dǎo)性自身免疫性肝炎原發(fā)性硬化性膽管炎（primary

sclerosing

cholangitis,

PSC）

PSC是慢性自身免疫膽管疾病肝內(nèi)較大膽管和肝外膽管，但約5%的病例肝內(nèi)小膽管也可受累（小膽管性PSC）特點(diǎn)是非特異性膽管壁炎性纖維化，導(dǎo)致膽管樹不規(guī)則狹窄、擴(kuò)張

應(yīng)排除繼發(fā)性硬化性膽管炎：

膽管外科術(shù)后

膽石癥

先天性或感染性膽管異常

缺血性或醫(yī)源性膽管病

膽管癌性硬化

……

本病可見于各種年齡，75%的患者確診年齡＜50歲，與PBC不同，兒童和嬰兒PSC可早期發(fā)現(xiàn)，男女患者比例為2~3：1PSC的發(fā)病具有地域差異，北歐發(fā)病率較高0.9-1.3/100

00054-75%或更多的PSC病人伴有慢性炎性腸病，主要為潰瘍性結(jié)腸炎

PSC的血清學(xué)檢查除ALP顯著增高和AMA陰性外，其它血清學(xué)改變與PBC相似膽管造影是診斷PSC的重要手段，膽管造影顯示膽管不規(guī)則狹窄和擴(kuò)張，呈串珠樣典型PSC組織學(xué)表現(xiàn)為中等-大膽管周圍的纖維化，形成所謂“洋蔥皮樣”改變，伴膽管上皮的變性和萎縮，最終膽管被纖維條索代替與PBC相似，PSC也可分為4期

大多數(shù)患者，包括無癥狀確診的，病情進(jìn)行性進(jìn)展，膽管硬化，肝衰竭，逐漸加重性黃疸，確診后5-17年死亡，但具體臨床會有差異，也有生存>30年的年齡大、白蛋白低、膽紅素升高>3個月，肝大、脾大，明顯的膽管狹窄，肝內(nèi)外膽管同時受累，等提示預(yù)后差治療UCDA；肝移植女，32，皮膚鞏膜黃染1個月化驗(yàn)：pANCA

1:320,

ANA1:100,

ALT58,

γ-GT245,ALP

367,

Bil

269/169umol/LCT:

肝內(nèi)膽管不同程度擴(kuò)張Primary

Sclerosing

Cholangitis,

PSCIgG4相關(guān)性自身免疫性肝?。↖gG4

related

autoimmune

liver

diseases)IgG4-Related

Liver

Disease

血清IgG4水平升高

IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、纖維化、靜脈炎

除肝臟外，可多種器官和組織受累，包括淚腺、胰腺、神經(jīng)、心血管等

皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好

男，56歲

腹部MR：

1、膽道低位梗阻，考慮壺腹周圍癌可能，感染性病變不除外，伴肝內(nèi)膽管及膽總管擴(kuò)張，建議ERCP進(jìn)一步檢查。

2、肝實(shí)質(zhì)彌漫性損害，肝內(nèi)脈管周圍異常信號影，考慮脈管炎性改變可能

IgG亞類測定（4項(xiàng)）：IgG亞類1

12600mg/L、IgG亞類