彌漫性軸索損傷的診療進展

彌漫性軸索損傷的診療進展【摘要】彌漫性軸索損傷作為一種特殊類型的顱腦損傷，是顱腦創(chuàng)傷研究的熱點之一。目前DAI的研究已深入到亞細胞及分子生物學水平，隨著對DAl超早期病理生理過程認識的加深以及影像學技術(shù)的迅猛發(fā)展，對DAI進行早期診斷已成為可能，根據(jù)其病理生理特點干預病變進展的治療措施對降低DAI死亡率及提高患者生存質(zhì)量具有重要意義?；蛑委熓且环N新的研究方向。

【關(guān)鍵詞】彌漫性軸索損傷;影像學特征;診斷;治療;進展

【Abstract】Asaspecialtypeofbraindamage,thediffuseaxonalinjuryhasbecomemoreandmorepopularinthebraindamageresearcharea.Atpresent,theresearchofDAIhasachievedthelevelofdeuto-cellandmolecularbiology.WiththedevelopmentofandpathophysiologyofDAI,theearlydiagnosishasbecomepossible.Basedonthepathophysiologycharacter,thetherapeuticmeasureofinterferinginthediseaseadvancementisimportanttodegradethedeathrateandraisethelifequality.ThegenetherapyisalsoanewresearchdirectionofDAI.

【Keywords】diffuseaxonalinjury;imageologycharacter;diagnosis;treatment;advancement

彌漫性軸索損傷是在特殊的外力作用下腦內(nèi)發(fā)生的以神經(jīng)軸索斷裂為特征的一系列病理生理變化，意識障礙是其典型的臨床表現(xiàn)。1956年，Strich首先提出了大腦白質(zhì)彌漫性變性的概念。20世紀60年代，人們將這類軸索損傷病變稱之為剪應力損傷、腦白質(zhì)損傷、彌漫性白質(zhì)剪應力傷、大腦內(nèi)外傷等，直至80年代才正式命名為彌漫性軸索損傷，并被國際學術(shù)界所公認。據(jù)報道，重型腦損傷中約20%患者可發(fā)生DAI。目前認為彌漫性軸索損傷可能是導致顱腦外傷病人傷后植物生存或嚴重神經(jīng)功能障礙的最主要原因，傷殘率及死亡率極高。臨床上迄今診斷困難且無切實有效的治療措施。更深入研究和了解DAI的發(fā)生、發(fā)展，對DAI的診斷和治療具有重大的臨床價值。

1彌漫性軸索損傷的病理學特征

DAI病變好發(fā)于神經(jīng)軸索集聚區(qū)，如胼胝體、腦干頭端背外側(cè)、腦白質(zhì)、小腦、內(nèi)囊及基底節(jié)。根據(jù)受傷程度、受傷動物種類、組織處理和觀察方法及檢測時間不同DAI病變在腦內(nèi)分布不同。DAI越重，損傷部位越趨于腦深部或中線結(jié)構(gòu)。DAI尸檢標本中病變分布密度依次為胼胝體腦干皮質(zhì)下白質(zhì)基底節(jié)［1］。組織間隙的血管撕裂性出血灶是DAI肉眼所見的病理變化，尸檢病例中見嚴重DAI數(shù)時或數(shù)日內(nèi)的胼胝體區(qū)及腦干上端背外側(cè)常有局限性出血灶，數(shù)周后出血區(qū)形成棕色顆粒狀結(jié)構(gòu)，數(shù)月后該部瘢痕收縮囊泡形成；軸縮球是DAI光鏡下診斷依據(jù)，其HE染色呈粉紅色為圓形或卵圓形小體，平均直徑5～20urn。軸縮球是由軸縮斷裂后近端軸漿溢出膨大所致，臨床上于傷后12h出現(xiàn)，2周逐漸增多，持續(xù)可達64d［2］。軸索斷裂不是外傷即刻由剪力造成，而是傷后病理生理變化的結(jié)果，Maxwell等證實軸索受牽拉15min內(nèi)，朗氏節(jié)處由軸漿外突而成膜大泡，6～12h細胞器及神經(jīng)纖維絲斷片在節(jié)處軸索內(nèi)集聚。12h后軸索于該部斷裂軸縮球形成并發(fā)育。DAI數(shù)周后軸索及髓鞘多節(jié)段斷裂，吞噬細胞侵入，特征性的出現(xiàn)小膠質(zhì)細胞群落，但也可彌散存在非特異性的星形細胞。數(shù)月后軸索遠端發(fā)生Wallerian變性，膠質(zhì)增生，瘢痕收縮，此時缺乏光鏡下DAI典型征。病理分級：Adams等提出DAI三級分法［3］。Ⅰ級：顯微鏡下見軸縮球，分布于全腦軸索集聚區(qū)；Ⅱ級：除具Ⅰ級特點外，胼胝體出現(xiàn)局灶性出血壞死；Ⅲ級：除具有Ⅰ、Ⅱ級特點外，腦干也出現(xiàn)局灶性出血壞死。122例尸檢證實的DAI中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別占%、%、68%。

2彌漫性軸索損傷的發(fā)生機制

2．1機械應力學說一般認為DAI是由于頭部遭受旋轉(zhuǎn)暴力即由角加速度損傷所致。因顱內(nèi)各種組織質(zhì)量不同，尤其是灰白質(zhì)之間質(zhì)量的差異，在外力作用下頭部產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速或減速運動時，運動速度不一而產(chǎn)生剪應力，造成神經(jīng)軸索的斷裂，甚至撕裂毛細血管引起局灶性出血［4］。因此腦內(nèi)剪力形成是DAI的啟動環(huán)節(jié)［5］。Gennarelli等依照該理論成功地制作了DAI動物模型并發(fā)現(xiàn)其病理學檢查結(jié)果與人類DAI基本相同，說明DAI的發(fā)生與旋轉(zhuǎn)暴力有關(guān)。Arbo-gast［6］從生物力學角度闡明纖細的腦干作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁在旋轉(zhuǎn)暴力作用最易受損。Nishimo-to［7］等研究發(fā)現(xiàn)，直線加速運動也會造成DAI，剪應力集中在深部的胼胝體和腦干。故目前多數(shù)學者認為，只要頭部遭受具有一定加速度的暴力打擊，均可引起神經(jīng)纖維損傷而發(fā)生DAI。DAI是一種原發(fā)閉合性顱腦損傷，幾乎是腦損傷的基本病理改變［8］。

2．2沃勒變性學說Smith等［9］認為軸索回縮球并非是外力直接作用所致，而是軸索變性形成。腦外傷時，軸索局部腫脹，其近端與神經(jīng)元胞體保持整體聯(lián)系。其遠端與胞體中斷聯(lián)系，發(fā)生“沃勒變性”，軸索局部腫脹的遠端與近端軸索及胞體分離，同時神經(jīng)元胞體內(nèi)產(chǎn)生的軸漿流至軸索腫脹分離部位，再返流至細胞體，由此進一步加重軸索局部腫脹。繼而形成軸索回縮球。

2．3鈣離子內(nèi)流學說正常生理神經(jīng)細胞外的Ca2+不能通過軸索膜進入軸索內(nèi)。顱腦損傷瞬時產(chǎn)生的剪切力和張力可牽拉軸索骨架，造成軸索膜通透性增加，啟動Ca2+通道，致Ca2+大量內(nèi)流，激發(fā)依賴Ca2+的多種酶促反應，從而造成軸索骨架機能和結(jié)構(gòu)的破壞［10，11］。有研究表明，將離體神經(jīng)軸索暴露于高濃度Ca2+中，可以引發(fā)軸索內(nèi)不可逆轉(zhuǎn)的徽管、微絲排列紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、線粒體空泡形成［12］。研究證實，實驗性腦損傷中，傷后30min即出現(xiàn)Ca2+超載，傷后6～7hCa2+超載達到高峰。DAI早期鈣顆粒細小，以后其數(shù)量逐步增多,并出現(xiàn)粗大鈣顆粒，Ca2+超載越明顯，軸索損傷越重［13］。

3臨床診斷進展

3．1臨床表現(xiàn)DAI占重型顱腦損傷的20%，在死亡病人中占29%～43%，是僅次于繼硬膜下血腫的致死性顱腦損傷［14］，最常見于交通事故。DAI可以單發(fā)，也可和其他顱腦損傷并發(fā)。傷后原發(fā)昏迷是DAI典型臨床表現(xiàn)，近年來研究發(fā)現(xiàn)，DAI患者有中間清醒期，甚至可以表現(xiàn)為完全清醒。Adams等治療的122例DAI患者中，部分或完全清醒者17例。瞳孔變化及眼球運動障礙在DAI中缺乏特異性。

3．2影像學特征CT及MRI不能直接顯示軸索損傷，常以DAI中組織撕裂性變化作為間接診斷依據(jù)。根據(jù)相關(guān)文獻［15～17］，早期CT圖像特征彌漫性腦腫脹是其最常見的CT表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球灰白質(zhì)呈境界不清的廣泛低密度區(qū)，腦組織呈飽和狀，腦溝、腦裂減少或消失，腦室、腦池受壓減少或閉塞，且呈多腦葉同時受累。腦組織多發(fā)或單發(fā)點狀斑片狀出血灶也較為常見，多分布在大腦灰白質(zhì)交界區(qū)，其次見于基底節(jié)內(nèi)囊區(qū)及胼胝體、腦干等部位，以多發(fā)性為主，直徑2cm，均不構(gòu)成血腫，無占位效應。蛛網(wǎng)膜下腔出血多見于腦干周圍，特別是幕切跡、四疊體池、環(huán)池及縱裂、側(cè)裂池；腦室內(nèi)出血多見于側(cè)室及三腦室。部分患者顱腦CT早期可未發(fā)現(xiàn)異常，但臨床癥狀卻很嚴重，這可能是CT對一些病變不靈敏造成的，對于這些患者，應短期內(nèi)復查顱腦CT，并建議使用薄層CT，必要時使用增強對比劑以期發(fā)現(xiàn)病變。MRI與CT相比其靈敏度較高，能清晰顯示腦干和胼胝體等結(jié)構(gòu)的小局灶性病變，尤其對非出血性DAI檢查更明顯優(yōu)于CT掃描［18］。DAI急性期在MRIT1加權(quán)像中，組織撕裂出血點呈高強信號，為卵圓或線狀結(jié)構(gòu)，多見于皮質(zhì)下區(qū)及胼胝體；T2加權(quán)像中則呈低信號。組織撕裂非出血性損害在T1加權(quán)像中呈低強信號，T2加權(quán)像中則呈高強信號。梯度回波成像比自旋回波成像對顯示出血點更敏感。依組織撕裂損傷的影像表現(xiàn)作為診斷DAI的依據(jù)，尚存在許多問題。DAI愈重，依其影像學證據(jù)的診斷就愈可靠。CT或MRI示腦干出血，則確診的把握性最大。在DAI預后評估上，也有研究指出影像診斷的不可靠性。目前國內(nèi)外已有學者采用檢測血漿或腦脊液中堿性髓鞘蛋白水平對DAI進行評價，以更早更準確地診斷DAI，彌補影像學及臨床特征診斷DAI的不足，同時判斷其預后。

3．3診斷標準目前推崇的論斷標準［3］為：創(chuàng)傷后持續(xù)昏迷；CT示組織撕裂出血或正常；顱內(nèi)壓正常但臨床狀況差；無顱腦明確結(jié)構(gòu)異常的創(chuàng)傷后持續(xù)植物狀態(tài)；創(chuàng)傷后彌漫性腦萎縮；尸檢可見DAI病理征象。有學者認為，腦外傷后6h內(nèi)死亡，死亡原因并非腦外其他合并傷所致，頭部CT示顱內(nèi)無明顯占位性病灶，GCS6分，同時伴有明顯的腦干損傷癥狀也應歸入DAI［19］。近來認為DAI與腦震蕩及原發(fā)腦干損傷致傷機制相似，均屬唯病理程度不同的連續(xù)體。腦震蕩屬輕度DAI，原發(fā)腦干損傷屬DAI分級最重一類，病損達腦中軸部位［20］。

4治療進展

臨床迄今無治療DAI的有效藥物或措施。目前主要采取脫水劑、巴比妥類藥物、鈣離子阻滯劑、自由基清除劑、腦疝危象時行開顱減壓術(shù)。并發(fā)癥的防治及神經(jīng)營養(yǎng)藥物等綜合治療措施。隨著對DAI超早期病理生理過程認識的加深，許多有可能干預病變進展的藥物及措施已在動物實驗中證實并開始應用于臨床。

4．1高壓氧治療研究表明，早期高壓氧治療對于改善DAI患者的神經(jīng)功能和意識有肯定且明顯的療效［21,22］。高壓氧對DAI的作用機制有：提高血氧濃度，增加組織間氧的彌散度；加強腦血管收縮，降低血管的通透性，減少滲出，促進腦水腫的吸收；早期促進可逆細胞的恢復，晚期促進毛細血管的形成和側(cè)支循環(huán)的建立，改善急性期的病理變化，打破腦缺氧—腦水腫惡性循環(huán)，從而保護和促進神經(jīng)功能恢復；促進神經(jīng)軸突的再生和神經(jīng)纖維的生長速度；改善腦干功能，激活網(wǎng)狀上行系統(tǒng)，從而促進患者早日蘇醒；腦功能的整體改善，有利于各種藥物發(fā)揮作用。但高壓氧的治療時機、壓力大小的選擇及療程等仍需在臨床中進一步研究探索。

4．2亞低溫治療近年來，亞低溫的腦保護作用得到國內(nèi)外實驗的廣泛支持，在治療重型腦外傷、缺血性腦損傷及腦復蘇方面已取得較好的效果。尤其是對于彌漫性軸索損傷患者以及顱內(nèi)壓控制在25～60mmHg之間的腦外傷患者。其機制主要是降低細胞代謝率，減少耗氧量，減少興奮性氨基酸的釋放和減少氧自由基、一氧化氮以及炎性介質(zhì)的產(chǎn)生等。同時，軸索損傷后軸突細胞骨架解構(gòu)的機制目前認為Ca2+內(nèi)流是一個重要因素。Mitanl等發(fā)現(xiàn)，亞低溫能顯著抑制缺氧所造成的Ca2+內(nèi)流，降低神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+濃度，能有效地使腦損傷動物腦組織內(nèi)微管相關(guān)蛋白含量恢復至正常水平。亞低溫可能通過穩(wěn)定軸膜結(jié)構(gòu)，保護Ca2+泵活性，維持了細胞內(nèi)外的Ca2+平衡：通過促使神經(jīng)元表達和合成細胞結(jié)構(gòu)蛋白而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［23］。另外，亞低溫還對細胞代謝產(chǎn)生影響，對于腦外傷患者正常腦組織具有保護作用［24，25］。

4．3鎂制劑治療據(jù)報道用鎂制劑治療，能明顯改善腦外傷后神經(jīng)細胞能量代謝，促使動物傷后神經(jīng)功能恢復，并指出最佳給藥時間為傷后20min～24h，且存在明顯的劑量效應依賴關(guān)系［26］。大劑量鎂750μmol／kg較小劑量效果更佳，能減輕腦水腫及顯著改善腦外傷后記憶功能障礙。

4．4環(huán)孢素A治療近來大量實驗表明環(huán)孢素A對神經(jīng)元及其軸索損傷有著顯著的保護和治療作用，能有效地預防顱腦傷后神經(jīng)軸索繼發(fā)性損傷［27］。有學者通過對加速性腦損傷的大鼠在30min鞘內(nèi)注射CSA證實,傷后給CSA能明顯減少76%的皮質(zhì)脊髓束及內(nèi)側(cè)束軸索內(nèi)鈣介導的血影蛋白水解及神經(jīng)絲的收縮，這兩者都是軸索損傷及裂解的病理變化過程中至關(guān)重要的一步，同時還發(fā)現(xiàn)腦組織中DAI標記物淀粉樣蛋白前體物質(zhì)顯著減少，這些都證實了30min內(nèi)給予CSA能顯著減少中樞軸突損傷的密度，從而防治隨之發(fā)生的軸索斷裂分離。

4．5基因治療的潛在可能性基因治療是一種新的研究方向，動物研究證明各種神經(jīng)營養(yǎng)因子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療有作用，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達達到治療水平。基因治療的基本原理為外傷后血腦屏障開放，為基因轉(zhuǎn)染提供了特異的治療窗，創(chuàng)傷性腦損傷不必要求持久的基因轉(zhuǎn)移［28］。近來發(fā)現(xiàn)使用陽離子微脂粒介導的神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的轉(zhuǎn)移提高了轉(zhuǎn)染效率，已被認為是具有潛在前途的治療新方法。5展望

DAI作為一種特殊類型的顱腦損傷，已成為顱腦創(chuàng)傷研究的熱點之一。目前DAI的研究已深入到亞細胞及分子生物學水平，隨著對DAI超早期病理生理過程認識的加深以及影像學技術(shù)的迅猛發(fā)展，對DAI進行早期診斷已成為可能，根據(jù)其病理生理特點干預病變進展的治療措施對降低DAI死亡率及提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。盡管對DAI的研究取得一定進展，但對其發(fā)生、發(fā)展機理和防治仍缺乏完整的認識，有待今后繼續(xù)深入探討。

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