第八節(jié)-最終滅菌大容量注射劑型-生產(chǎn)質(zhì)量管理

第一章緒論藥學(xué)概論的目的和意義提供藥學(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展背景、作用和走向；掌握藥學(xué)對(duì)于本專業(yè)發(fā)展的作用及相應(yīng)知識(shí)。第一頁，共56頁。第一頁，共56頁。本章要求掌握藥的含義和藥學(xué)的概念；了解我國(guó)藥學(xué)的各主要分支學(xué)科的現(xiàn)狀；熟悉藥學(xué)的起源、發(fā)展、在現(xiàn)代科學(xué)及國(guó)民經(jīng)濟(jì)中的地位和藥學(xué)研究的主要任務(wù)。第二頁，共56頁。第二頁，共56頁。第一節(jié)藥學(xué)的概念一、藥的含義草——人參——大補(bǔ)元?dú)饽尽S柏——清濕熱蟲——蝎子——攻毒散節(jié)谷——麥芽——養(yǎng)心益氣第三頁，共56頁。第三頁，共56頁。1.藥或藥物是用于防病、治病和診斷疾病的物質(zhì)中西藥各類藥物、疫苗、血清、診斷試劑等。2.藥物的來源（Sourceofdrugs）：Ancient：Naturalproducts（Plants,AnimalsandMinerals）Modern：ActiveprinciplesofnaturalproductsArtificialSynthetics第四頁，共56頁。第四頁，共56頁。3.藥物的雙重性1932年4月3日，美籍生物化學(xué)家森特·哲爾吉分離出維生素C，并因此獲得諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。瑞士的雷池斯坦成功地進(jìn)行了維生素C的人工合成，并于1934年在瑞士實(shí)現(xiàn)了維生素C的大量工業(yè)生產(chǎn)，投放市場(chǎng)。1950年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第五頁，共56頁。第五頁，共56頁。（１）維生素C（抗壞血酸）關(guān)節(jié)疼痛，牙齦腫脹潰爛出血，牙齒松動(dòng)脫落。

食物成分之一，藥食同源。大劑量Vc影響或改善機(jī)體的功能－藥物維生素C防治壞血病、感冒、癌癥，劑量越來越大，保健藥物。

第六頁，共56頁。第六頁，共56頁。第七頁，共56頁。第七頁，共56頁。（2）嗎啡鴉片的的毒素成份于1850年由某德國(guó)化學(xué)家所分離，為一種生物堿，命名為嗎啡。嗎啡是鴉片眾多成分中唯一具有減痛效果的物質(zhì)。強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥大量長(zhǎng)期使用會(huì)成癮，毒品。海洛因即二乙酰嗎啡第八頁，共56頁。第八頁，共56頁。（3）腎上腺皮質(zhì)分泌的可的松是機(jī)體內(nèi)的激素大劑量使用抗炎皮炎寧軟膏第九頁，共56頁。第九頁，共56頁。二、藥學(xué)的概念藥學(xué)是以現(xiàn)代化學(xué)、醫(yī)學(xué)為主要理論指導(dǎo)，研究、開發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用于治病防病藥物的一門科學(xué)。藥學(xué)藥物化學(xué)藥理學(xué)藥劑學(xué)生藥學(xué)藥物分析學(xué)微生物和生化制藥學(xué)第十頁，共56頁。第十頁，共56頁。藥學(xué)是化學(xué)和醫(yī)學(xué)間的橋梁學(xué)科1.研究藥學(xué)要以化學(xué)為基礎(chǔ)氧氣是維持人體正常功能必須的。但CO中毒時(shí)，吸氧是一個(gè)有效治療手段，氧是藥物。第十一頁，共56頁。第十一頁，共56頁。2.研究藥物應(yīng)以臨床醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)（1）阿爾茨海默病（Alzheimer’disease）老年癡呆癥1906年德國(guó)的精神科兼神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer1970年英國(guó)科學(xué)家腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)退化Ach下降。治療：膽堿酯酶抑制劑疫苗第十二頁，共56頁。第十二頁，共56頁。帕金森病瑞典神經(jīng)藥理學(xué)家卡爾森腦中紋狀體缺少多巴胺2000年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)藥物通過維持或干預(yù)機(jī)體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行治療第十三頁，共56頁。第十三頁，共56頁。（2）艾滋?。ˋcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）人類免疫缺陷病毒（humanImmunodeficiencyvirus，HIV）1981年美國(guó)首先發(fā)現(xiàn)RNA病毒高度變異疫苗風(fēng)險(xiǎn)大治療：疊氮胸苷中藥雞尾酒療法第十四頁，共56頁。第十四頁，共56頁。第二節(jié)藥學(xué)的起源與發(fā)展一、現(xiàn)代藥學(xué)起源茹毛飲血的遠(yuǎn)古時(shí)代酒曲（酵母菌）治胃病釀酒第十五頁，共56頁。第十五頁，共56頁。漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》

ShengNong’sHerbalClassic

我國(guó)2700BC，草藥方劑治病漢代（206BC~220）正式編撰“神農(nóng)本草經(jīng)”（大約公元一世紀(jì)編成）載藥365種，不少流傳至今，如人參、甘草、當(dāng)歸、麻黃。歷代均有修訂、增補(bǔ)。

第十六頁，共56頁。第十六頁，共56頁。公元130-200，古希臘─羅馬時(shí)期的醫(yī)學(xué)家蓋倫（Galen），被稱為“知識(shí)醫(yī)生”。擁有哲學(xué)和邏輯學(xué)知識(shí)，“生物學(xué)之父”。蓋倫開創(chuàng)了實(shí)驗(yàn)生理學(xué)和解剖學(xué)的先河，在疾病和臨床方面累積了不少的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，并創(chuàng)制了被稱為“蓋倫制劑”的復(fù)方。

蓋倫制劑第十七頁，共56頁。第十七頁，共56頁?！缎滦薇静荨穱?guó)家最早藥典，公元7世紀(jì)唐朝。收載中852藥種。歐洲認(rèn)為世界第一部藥典1498年佛羅倫薩出版的新調(diào)劑大全。

第十八頁，共56頁。第十八頁，共56頁。1805年從植物中提取第一個(gè)活性成分－嗎啡奎寧可待因（從鴉片中提取,化學(xué)方法自嗎啡制造）

1821，巴塞羅那爆發(fā)瘧疾，奎寧，制藥工廠現(xiàn)代藥學(xué)開始的里程碑－嗎啡的分離現(xiàn)代制藥工業(yè)的鼻祖－奎寧制藥工廠第十九頁，共56頁。第十九頁，共56頁。二、現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展（一）藥學(xué)發(fā)展的四個(gè)階段（１）古代至19世紀(jì)末分離、利用天然藥物有效成分（２）19世紀(jì)末藥物合成的興起天然藥物有效成分有限百浪多息（Prontosil）1932年德國(guó)杜馬（G.Domark）合成的一種磺胺染料，抗鏈球菌和金葡菌，第一個(gè)抗菌有效的化學(xué)治療劑。第二十頁，共56頁。第二十頁，共56頁。（３）20世紀(jì)40~60年代生物化學(xué)巨大發(fā)展：維生素胰島素皮質(zhì)激素三大代謝在體內(nèi)活性物質(zhì)基礎(chǔ)上研制了一系列激素、維生素及其類似物。（４）20世紀(jì)70年代醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科滲透交叉生物藥學(xué)時(shí)期

第二十一頁，共56頁。第二十一頁，共56頁。（二）藥學(xué)各學(xué)科發(fā)展現(xiàn)狀藥物化學(xué)已由過去的隨機(jī)、逐個(gè)多步驟液相合成已發(fā)展到計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、定向一步固相合成藥物的組合化學(xué)階段，大大提高了新藥研究的速度和命中幾率。藥理學(xué)對(duì)新藥的篩選也發(fā)展到高通量、機(jī)器人篩選，或者酶、細(xì)胞、受體進(jìn)行篩選；對(duì)藥物作用機(jī)理研究從整體、器官水平發(fā)展到細(xì)胞、分子水平、量子水平。第二十二頁，共56頁。第二十二頁，共56頁。藥物制劑學(xué)方面，由一般制劑發(fā)展到緩釋、控釋、速釋制劑；由以工藝為主到與生物相結(jié)合。藥物分析化學(xué)的手段不斷更新，從化學(xué)比色到HPLC、GS、MS、到手性化合物；體內(nèi)藥物分析的靈敏度不斷提高。第二十三頁，共56頁。第二十三頁，共56頁。生藥學(xué)方面從形態(tài)學(xué)、顯微水平觀察發(fā)展到化學(xué)、基因水平研究藥物；并從研究陸地藥物發(fā)展到開始研究海洋資源。微生物與生化學(xué)更是發(fā)展迅速。高水平生物技術(shù)廣泛應(yīng)用，基因表達(dá)如大腸桿菌的細(xì)胞分泌，植物中轉(zhuǎn)基因生產(chǎn)藥物。第二十四頁，共56頁。第二十四頁，共56頁。三、我國(guó)藥學(xué)的現(xiàn)狀與發(fā)展我國(guó)新藥研究已處于一個(gè)由過去幾十年的仿制為主轉(zhuǎn)到以創(chuàng)新為主、仿制為輔的時(shí)期。這就需要我國(guó)的藥物化學(xué)家不斷發(fā)現(xiàn)新的化合物實(shí)體.在藥理學(xué)家的配合下，篩選其活性，申請(qǐng)專利，開發(fā)成我國(guó)獨(dú)有的專利藥物。

第二十五頁，共56頁。第二十五頁，共56頁。建國(guó)前，制藥工業(yè)。目前抗生素、維生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等24類1350種原料藥生產(chǎn)的世界第二但臨床化學(xué)藥物97%以上是外國(guó)研制（青蒿素）我國(guó)藥品仿制生產(chǎn)1993年我國(guó)將化合物實(shí)體（藥物、農(nóng)藥等）納入專利保護(hù)制度。（一）藥物化學(xué)方面第二十六頁，共56頁。第二十六頁，共56頁。我國(guó)新藥研究以創(chuàng)新為主、仿制為輔，藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)新化合物。藥物合成（化學(xué)制藥工藝學(xué)）同時(shí)配合藥理研究，篩選活性，應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)修飾某些已知結(jié)構(gòu)藥物，開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利藥物第二十七頁，共56頁。第二十七頁，共56頁。發(fā)現(xiàn)階段（discovery）：?jiǎn)岱劝l(fā)展階段（development）：磺胺類藥物設(shè)計(jì)階段（design）：3D-QSAR（三維定量構(gòu)效關(guān)系）我國(guó)藥物化學(xué)的現(xiàn)狀（中草藥的有效成分及其衍生物）藥物化學(xué)的歷史和現(xiàn)狀第二十八頁，共56頁。第二十八頁，共56頁。藥物化學(xué)在新藥研究與開發(fā)中的作用組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)檢索技術(shù)生物技術(shù)合理藥物設(shè)計(jì)類似化合物結(jié)構(gòu)修飾的新藥模仿性設(shè)計(jì)（Me-too策略）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造仍是重要途徑第二十九頁，共56頁。第二十九頁，共56頁。研究藥物的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。目前藥物制劑3000多種，中成藥制劑從簡(jiǎn)單調(diào)配到集多學(xué)科為一體的藥劑學(xué)用納米、微粉化、固體分散技術(shù)加速藥物溶出、釋放、提高生物利用度。（二）藥物制劑方面第三十頁，共56頁。第三十頁，共56頁。用膜腔、包衣、滲透泵技術(shù)控制藥物的釋放速度用包衣、微膠囊、大分子包合等技術(shù)除去藥物苦味。采用透皮機(jī)理，使眼、鼻、肺、皮膚等用藥突破傳統(tǒng)局部用藥概念制劑輔料使蛋白質(zhì)類等大分子藥物能夠給藥第三十一頁，共56頁。第三十一頁，共56頁?，F(xiàn)代藥理學(xué)：20世紀(jì)20年代末，陳克恢麻黃堿藥理活性解放后是驗(yàn)證仿制藥物的療效80年代后，中藥藥理基礎(chǔ)研究，歸國(guó)人員帶回的現(xiàn)代藥理學(xué)手段與方法心血管藥理、神經(jīng)藥理、生化藥理（三）藥理學(xué)方面第三十二頁，共56頁。第三十二頁，共56頁。藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)1.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥效學(xué)（pharmacodynamics）藥物對(duì)機(jī)體的作用。主要引起機(jī)體興奮的藥物稱為興奮藥主要引起機(jī)能活動(dòng)抑制的藥物稱為抑制藥2.藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics）是研究機(jī)體對(duì)藥物處置的動(dòng)態(tài)變化。即藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程。第三十三頁，共56頁。第三十三頁，共56頁。第三十四頁，共56頁。第三十四頁，共56頁。藥理學(xué)的發(fā)展向分子水平提高（信號(hào)、細(xì)胞因子、受體等）人類疾病動(dòng)物模型—篩選藥物—藥效—細(xì)胞分子機(jī)理（古代的中草藥，人參）細(xì)胞分子篩選—藥物—藥效—整體動(dòng)物模型第三十五頁，共56頁。第三十五頁，共56頁。藥物分析與分析化學(xué)（儀器分析）發(fā)展有關(guān)理化測(cè)試與分析儀器和計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展體內(nèi)藥物分析、中藥質(zhì)量控制（四）藥物分析方面第三十六頁，共56頁。第三十六頁，共56頁。法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——中華人民共和國(guó)藥典；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)；?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系第三十七頁，共56頁。第三十七頁，共56頁。ChinaPharmacopoeia（出了八版）USP（24）BPJP（14）Ph.Eup藥典第三十八頁，共56頁。第三十八頁，共56頁。藥物分析的新技術(shù)和新方法在體采樣技術(shù)分析技術(shù)（MALDI-MS;AC;CE）P86中藥分析法（基因分析法；模式識(shí)別法；指紋圖譜）第三十九頁，共56頁。第三十九頁，共56頁。建國(guó)初期，只有上海楊氏制藥廠：少量生化藥物口服水解蛋白肝素注射液現(xiàn)在生化制藥企業(yè)300多家，胰島素肝素鈉基因工程藥物EPO干擾素InterferonsINFIL白介素（五）生物技術(shù)與生物制藥方面第四十頁，共56頁。第四十頁，共56頁。1929Fleming青霉素1943用于臨床我國(guó)1950青霉素鉀結(jié)晶國(guó)際抗生素1萬種臨床抗感染用189種抗腫瘤20種青霉素：G+，頭孢（六）抗生素方面第四十一頁，共56頁。第四十一頁，共56頁。廣譜抗生素微生物產(chǎn)生的酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑我國(guó)抗生素研究：仿制為主、尋找高產(chǎn)的菌株將來：廣開菌源、應(yīng)用新的篩選體系、基因工程技術(shù)第四十二頁，共56頁。第四十二頁，共56頁。中藥與中醫(yī)我國(guó)藥用的植物、動(dòng)物、礦物1萬多種，200多種人工栽培，進(jìn)口中藥西洋參、胖大海。中藥保護(hù)與繼承，現(xiàn)代化研究：人參、三七、大黃、甘草、黃連、丹參、天麻1985年新藥審批制度后，100多種中藥新藥。（七）中藥與天然藥物方面第四十三頁，共56頁。第四十三頁，共56頁。但在國(guó)際中藥市場(chǎng)占3%~5%，日本、韓國(guó)占優(yōu)勢(shì)。WTO后，形勢(shì)嚴(yán)峻。原因：基礎(chǔ)研究和技術(shù)水平，對(duì)外宣傳對(duì)策：中藥有效成分研究和質(zhì)量控制第四十四頁，共56頁。第四十四頁，共56頁?，F(xiàn)代化中藥四大產(chǎn)業(yè)：①GAP：中藥栽培的標(biāo)準(zhǔn)化（GoodAgriculturePractice,GAP）②GMP：統(tǒng)一炮制規(guī)范、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化生產(chǎn)③市場(chǎng)營(yíng)銷的中藥商業(yè)④技術(shù)創(chuàng)新和信息網(wǎng)絡(luò)的中藥知識(shí)產(chǎn)業(yè)第四十五頁，共56頁。第四十五頁，共56頁。第三節(jié)藥學(xué)的任務(wù)一、研究新藥生命健康需要，延年益壽。藥物的雙重作用副作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)-內(nèi)酰胺類抗生素：青霉素和頭孢類喹諾酮類（氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星

）。新疾病：AIDSSARS心血管疾病、腫瘤、糖尿病第四十六頁，共56頁。第四十六頁，共56頁。副作用（sideeffect）：用麻黃堿治療哮喘的時(shí)候，會(huì)出現(xiàn)中樞興奮作用，可使病人失眠。毒性反應(yīng)（toxiceffect）：氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有耳毒性（ototoxicity）變態(tài)反應(yīng)（allergy）：青霉素過敏，氯霉素引起再生障礙性貧血。不良反應(yīng)（adversereaction）第四十七頁，共56頁。第四十七頁，共56頁。繼發(fā)性感染（secondaryreaction）：長(zhǎng)期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，許多敏感菌株被抑制，引起二重感染。后遺效應(yīng)（aftereffect）：安定致畸作用（teratogenesis）：反應(yīng)停（thalidomide），孕婦服用此藥后胎兒畸形。第四十八頁，共56頁。第四十八頁，共56頁。二、闡明藥物的作用機(jī)理（１）藥物作用途徑：酶、受體（２）研發(fā)新的高效低毒藥物消炎痛，非甾體抗炎藥，副作用是誘發(fā)胃潰瘍。作用機(jī)理是抑制了COX1和COX2而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛。新型的抗炎鎮(zhèn)痛藥：只抑制COX2第四十九頁，共56頁。第四十九頁，共56頁。三、研制新的制劑藥物制劑臨床各種劑型片劑：服用方便注射劑：快速、高效緩釋、控釋、長(zhǎng)效制劑第五十頁，共56頁。第五十頁，共56頁。四、制定藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、控制藥品質(zhì)量藥物含量的控制：檢測(cè)質(zhì)控藥物雜質(zhì)性質(zhì)