cadd計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)課件

計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)Computer-AidedComputerDesign(CADD)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)Computer-AidedComp1普篩合理藥物設(shè)計(jì)

先導(dǎo)化合物普篩先導(dǎo)化合物2合理藥物設(shè)計(jì)生物化學(xué)酶學(xué)分子生物學(xué)遺傳學(xué)信息學(xué)計(jì)算化學(xué)等藥物靶點(diǎn)：酶、受體、離子通道、核酸設(shè)計(jì)出合理的藥物分子合理藥物設(shè)計(jì)生物化學(xué)酶學(xué)分子生物學(xué)遺傳學(xué)信息3現(xiàn)代藥物研究的四大技術(shù)支柱分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)組合化學(xué)高通量篩選與藥物研究相關(guān)的信息科學(xué)及技術(shù)現(xiàn)代藥物研究的四大技術(shù)支柱分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)4組合化學(xué)+CADD概述高通量篩選+CADD即通過(guò)計(jì)算組合化學(xué)設(shè)計(jì)虛擬庫(kù)虛擬篩選，然后進(jìn)行小數(shù)目化合物的合成，然后再進(jìn)行篩選是一條可取的有效途徑。組合化學(xué)+CADD概述高通量篩選+CADD即通過(guò)計(jì)算組5蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)知識(shí)蛋白質(zhì)的機(jī)理隨機(jī)（零知識(shí)）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)集中目標(biāo)的藥物篩選組合率的隨機(jī)篩選

藥物設(shè)計(jì)途徑對(duì)比化合物源多樣性的要求也就是說(shuō)對(duì)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的認(rèn)知越多，盲目性越小，獲得的化合物（藥物）的命中率越高。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)知識(shí)蛋白質(zhì)的機(jī)理6CADD方法計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法都是基于各種分子模擬技術(shù)及各種數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法。其中包括分子力學(xué)方法（MD）、量子化學(xué)方法（QM）、蒙卡特羅及分子動(dòng)力學(xué)方法（MM）、數(shù)值和非數(shù)值優(yōu)化技術(shù)(QM/MM)等。這些方法并不是彼此孤立的，有時(shí)需要結(jié)合使用。CADD方法計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法都是基于各種分子模擬技7數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)，合成小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，同源模建大分子的三維結(jié)構(gòu)QM、MM、MD以及QM/MM計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)構(gòu)效關(guān)系方法藥效團(tuán)模型方法分子對(duì)接方法從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法虛擬組合化學(xué)方法ADME/Tox預(yù)測(cè)可能的先導(dǎo)化合物合成及活性測(cè)定先導(dǎo)化合物的優(yōu)化候選化合物組合合成及高通量篩選數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)，合成小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，同源模建大分子的三8CADD方法分類(lèi)(一)基于小分子（配體）的藥物設(shè)計(jì)方法

這一類(lèi)方法主要是針對(duì)未知受體結(jié)構(gòu)的藥物分子，主要包括定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)和藥效團(tuán)模型方法(PM)。CADD方法分類(lèi)(一)基于小分子（配體）的藥物設(shè)計(jì)方法9定量構(gòu)效關(guān)系方法(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究結(jié)構(gòu)與活性之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。是CADD中應(yīng)用最為廣泛的方法之一。定量構(gòu)效關(guān)系一般是基于母體相似的同系列化合物，它得到是化合物結(jié)構(gòu)與活性之間的定量關(guān)系，這個(gè)定量關(guān)系一般主要用于先導(dǎo)化合物的改造。定量構(gòu)效關(guān)系方法(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與10QSAR的應(yīng)用桂皮酰哌啶類(lèi)化合物是一種有前景的抗癲癇類(lèi)藥物。QSAR的應(yīng)用桂皮酰哌啶類(lèi)化合物是一種有前景的抗癲癇類(lèi)藥11有人利用計(jì)算機(jī)建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型研究了38個(gè)桂皮酰胺類(lèi)化合物的抗驚作用的定量構(gòu)效關(guān)系。相關(guān)分析結(jié)果表明帶正電同時(shí)體積小的取代基可以提高這類(lèi)化合物的抗驚活性。使用上系列化合物中20個(gè)桂皮酰哌啶化合物研究定量構(gòu)效關(guān)系,得到相似的結(jié)果。參考文獻(xiàn)：李仁利。桂皮酰胺類(lèi)化合物抗驚作用定量構(gòu)效關(guān)系的研究。藥學(xué)報(bào)，1986，21（8）：580-585cadd計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)課件12藥效團(tuán)模型(PM)所謂的藥效團(tuán)指的是一系列活性化合物具有的共同特征，這些特征包括特定的化學(xué)基團(tuán)、氫鍵給體或受體、正電基團(tuán)或負(fù)電基團(tuán)、疏水性基團(tuán)等。與定量構(gòu)效關(guān)系不同的是，藥效團(tuán)模型可以基于不同類(lèi)的先導(dǎo)化合物，它得到的是與生物活性有關(guān)的重要的藥效團(tuán)特征。簡(jiǎn)單來(lái)講，藥效團(tuán)就是一個(gè)有一定藥效的特征基團(tuán)，通過(guò)這個(gè)特征基團(tuán)到化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行搜索，從而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。藥效團(tuán)模型(PM)所謂的藥效團(tuán)指的是一系列活性化合物具有的共13藥效團(tuán)模型的應(yīng)用MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)MuscarinicM3受體是一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，它與過(guò)敏性腸道綜合癥、慢性阻塞性氣管疾病以及小便失禁有關(guān)。Marriott等采用基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的方法進(jìn)行了MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)。他們通過(guò)文獻(xiàn)檢索分析后得到兩個(gè)藥效團(tuán)模型，用Unity進(jìn)行了基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，最后得到177個(gè)完全不同的分子，對(duì)172個(gè)分子進(jìn)行了生物活性測(cè)定，其中有3個(gè)顯示了明顯的活性。這3個(gè)活性分子就有可能成為先導(dǎo)化合物。藥效團(tuán)模型的應(yīng)用MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)14（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法隨著分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的大分子結(jié)構(gòu)被解析。對(duì)于未知三維結(jié)構(gòu)的受體大分子，它們的三維結(jié)構(gòu)常常也可以通過(guò)同源蛋白模建的方法得到?；谑荏w結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法的思路就是通過(guò)研究受體結(jié)構(gòu)的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來(lái)進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì)。（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法隨著分子生物學(xué)和結(jié)15（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法分子對(duì)接方法從頭設(shè)計(jì)方法（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法分子對(duì)接方法16分子對(duì)接所謂分子對(duì)接就是受體和藥物分子之間通過(guò)幾何匹配、能量匹配和化學(xué)環(huán)境匹配而相互識(shí)別的過(guò)程。藥物分子在藥效發(fā)生的生物過(guò)程中，藥物和受體相互結(jié)合，首先需要兩個(gè)分子充分接近，采取合適的取向，從而使兩者在必要的部位相互契合，進(jìn)一步發(fā)生相互作用。因此確定復(fù)合物中兩個(gè)分子正確的相對(duì)位置和取向，對(duì)于新藥的設(shè)計(jì)非常關(guān)鍵。分子對(duì)接所謂分子對(duì)接就是受體和藥物分子之間通過(guò)幾何匹配、能量17分子對(duì)接方法簡(jiǎn)單介紹一種分子對(duì)接程序DOCK。它是目前應(yīng)用最廣泛的分子對(duì)接程序。它能自動(dòng)模擬配體分子在受體活性位點(diǎn)的作用情況，并把理論預(yù)測(cè)最佳的相互作用方式記錄下來(lái)，而且該程序能夠?qū)ε潴w的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)自動(dòng)進(jìn)行搜索。它的步驟：活性位點(diǎn)的確定、評(píng)分系統(tǒng)的生成、DOCK計(jì)算及DOCK結(jié)果的處理與分析。分子對(duì)接方法簡(jiǎn)單介紹一種分子對(duì)接程序DOCK。它是目前應(yīng)用最18腺苷酸合成酶(TS)抑制劑的設(shè)計(jì)TS是治療增生性疾病和癌癥的一個(gè)靶點(diǎn)。FCD數(shù)據(jù)庫(kù)(55313個(gè)分子）DOCK幾何匹配和能量匹配保留600個(gè)分子溶劑化能校正25個(gè)活性測(cè)定3個(gè)包括磺異苯酮(SB)對(duì)TS和SB復(fù)合物晶體解析SB沒(méi)有和TS特異性結(jié)合在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索和SB相似的分子DOCK分子對(duì)接7個(gè)苯妥英類(lèi)似物搜索數(shù)據(jù)庫(kù)后分子對(duì)接酚酞及其類(lèi)似物腺苷酸合成酶(TS)抑制劑的設(shè)計(jì)TS是治療增生性疾病和癌癥的19從頭設(shè)計(jì)方法它屬于真正意義上全新的藥物分子設(shè)計(jì)方法。從頭設(shè)計(jì)方法是根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)過(guò)程中完全沒(méi)有化合物種類(lèi)和結(jié)果的預(yù)先限制，因此設(shè)計(jì)的結(jié)果可能是全新的。從頭設(shè)計(jì)方法它屬于真正意義上全新的藥物分子設(shè)計(jì)方法。20從頭設(shè)計(jì)方法的步驟定義活性位點(diǎn)產(chǎn)生配體分子配體分子的評(píng)估以及結(jié)構(gòu)驗(yàn)證從頭設(shè)計(jì)方法的步驟定義活性位點(diǎn)21總結(jié)CADD是一門(mén)跨學(xué)科，多領(lǐng)域交叉的學(xué)科，通過(guò)做這次PPT讓我認(rèn)識(shí)到知識(shí)的許多不足，更增加了我對(duì)知識(shí)的渴求。水無(wú)常勢(shì)，人無(wú)常形?？茖W(xué)研究也是這樣，并沒(méi)有一成不變的套路。需要的是我們充分利用現(xiàn)有的各種科學(xué)知識(shí)來(lái)進(jìn)行研究。總結(jié)CADD是一門(mén)跨學(xué)科，多領(lǐng)域交叉的學(xué)科，通過(guò)做這次PPT22計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)Computer-AidedComputerDesign(CADD)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)Computer-AidedComp23普篩合理藥物設(shè)計(jì)

先導(dǎo)化合物普篩先導(dǎo)化合物24合理藥物設(shè)計(jì)生物化學(xué)酶學(xué)分子生物學(xué)遺傳學(xué)信息學(xué)計(jì)算化學(xué)等藥物靶點(diǎn)：酶、受體、離子通道、核酸設(shè)計(jì)出合理的藥物分子合理藥物設(shè)計(jì)生物化學(xué)酶學(xué)分子生物學(xué)遺傳學(xué)信息25現(xiàn)代藥物研究的四大技術(shù)支柱分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)組合化學(xué)高通量篩選與藥物研究相關(guān)的信息科學(xué)及技術(shù)現(xiàn)代藥物研究的四大技術(shù)支柱分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)26組合化學(xué)+CADD概述高通量篩選+CADD即通過(guò)計(jì)算組合化學(xué)設(shè)計(jì)虛擬庫(kù)虛擬篩選，然后進(jìn)行小數(shù)目化合物的合成，然后再進(jìn)行篩選是一條可取的有效途徑。組合化學(xué)+CADD概述高通量篩選+CADD即通過(guò)計(jì)算組27蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)知識(shí)蛋白質(zhì)的機(jī)理隨機(jī)（零知識(shí)）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)集中目標(biāo)的藥物篩選組合率的隨機(jī)篩選

藥物設(shè)計(jì)途徑對(duì)比化合物源多樣性的要求也就是說(shuō)對(duì)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的認(rèn)知越多，盲目性越小，獲得的化合物（藥物）的命中率越高。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)知識(shí)蛋白質(zhì)的機(jī)理28CADD方法計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法都是基于各種分子模擬技術(shù)及各種數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法。其中包括分子力學(xué)方法（MD）、量子化學(xué)方法（QM）、蒙卡特羅及分子動(dòng)力學(xué)方法（MM）、數(shù)值和非數(shù)值優(yōu)化技術(shù)(QM/MM)等。這些方法并不是彼此孤立的，有時(shí)需要結(jié)合使用。CADD方法計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法都是基于各種分子模擬技29數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)，合成小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，同源模建大分子的三維結(jié)構(gòu)QM、MM、MD以及QM/MM計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)構(gòu)效關(guān)系方法藥效團(tuán)模型方法分子對(duì)接方法從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法虛擬組合化學(xué)方法ADME/Tox預(yù)測(cè)可能的先導(dǎo)化合物合成及活性測(cè)定先導(dǎo)化合物的優(yōu)化候選化合物組合合成及高通量篩選數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)，合成小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，同源模建大分子的三30CADD方法分類(lèi)(一)基于小分子（配體）的藥物設(shè)計(jì)方法

這一類(lèi)方法主要是針對(duì)未知受體結(jié)構(gòu)的藥物分子，主要包括定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)和藥效團(tuán)模型方法(PM)。CADD方法分類(lèi)(一)基于小分子（配體）的藥物設(shè)計(jì)方法31定量構(gòu)效關(guān)系方法(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究結(jié)構(gòu)與活性之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。是CADD中應(yīng)用最為廣泛的方法之一。定量構(gòu)效關(guān)系一般是基于母體相似的同系列化合物，它得到是化合物結(jié)構(gòu)與活性之間的定量關(guān)系，這個(gè)定量關(guān)系一般主要用于先導(dǎo)化合物的改造。定量構(gòu)效關(guān)系方法(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與32QSAR的應(yīng)用桂皮酰哌啶類(lèi)化合物是一種有前景的抗癲癇類(lèi)藥物。QSAR的應(yīng)用桂皮酰哌啶類(lèi)化合物是一種有前景的抗癲癇類(lèi)藥33有人利用計(jì)算機(jī)建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型研究了38個(gè)桂皮酰胺類(lèi)化合物的抗驚作用的定量構(gòu)效關(guān)系。相關(guān)分析結(jié)果表明帶正電同時(shí)體積小的取代基可以提高這類(lèi)化合物的抗驚活性。使用上系列化合物中20個(gè)桂皮酰哌啶化合物研究定量構(gòu)效關(guān)系,得到相似的結(jié)果。參考文獻(xiàn)：李仁利。桂皮酰胺類(lèi)化合物抗驚作用定量構(gòu)效關(guān)系的研究。藥學(xué)報(bào)，1986，21（8）：580-585cadd計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)課件34藥效團(tuán)模型(PM)所謂的藥效團(tuán)指的是一系列活性化合物具有的共同特征，這些特征包括特定的化學(xué)基團(tuán)、氫鍵給體或受體、正電基團(tuán)或負(fù)電基團(tuán)、疏水性基團(tuán)等。與定量構(gòu)效關(guān)系不同的是，藥效團(tuán)模型可以基于不同類(lèi)的先導(dǎo)化合物，它得到的是與生物活性有關(guān)的重要的藥效團(tuán)特征。簡(jiǎn)單來(lái)講，藥效團(tuán)就是一個(gè)有一定藥效的特征基團(tuán)，通過(guò)這個(gè)特征基團(tuán)到化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行搜索，從而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。藥效團(tuán)模型(PM)所謂的藥效團(tuán)指的是一系列活性化合物具有的共35藥效團(tuán)模型的應(yīng)用MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)MuscarinicM3受體是一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，它與過(guò)敏性腸道綜合癥、慢性阻塞性氣管疾病以及小便失禁有關(guān)。Marriott等采用基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的方法進(jìn)行了MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)。他們通過(guò)文獻(xiàn)檢索分析后得到兩個(gè)藥效團(tuán)模型，用Unity進(jìn)行了基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，最后得到177個(gè)完全不同的分子，對(duì)172個(gè)分子進(jìn)行了生物活性測(cè)定，其中有3個(gè)顯示了明顯的活性。這3個(gè)活性分子就有可能成為先導(dǎo)化合物。藥效團(tuán)模型的應(yīng)用MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)36（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法隨著分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的大分子結(jié)構(gòu)被解析。對(duì)于未知三維結(jié)構(gòu)的受體大分子，它們的三維結(jié)構(gòu)常常也可以通過(guò)同源蛋白模建的方法得到。基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法的思路就是通過(guò)研究受體結(jié)構(gòu)的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來(lái)進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì)。（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法隨著分子生物學(xué)和結(jié)37（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法分子對(duì)接方法從頭設(shè)計(jì)方法（二）基于受體（大分子）結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法分子對(duì)接方法38分子對(duì)接所謂分子對(duì)接就是受體和藥物分子之間通過(guò)幾何匹配、能量匹配和化學(xué)環(huán)境匹配而相互識(shí)別的過(guò)程。藥物分子在藥效發(fā)生的生物過(guò)程中，藥物和受體相互結(jié)合，首先需要兩個(gè)分子充分接近，采取合適的取向，從而使兩者在必要的部位相互契合，進(jìn)一步發(fā)生相互作用。因此確定復(fù)合物中兩個(gè)分子正確的相對(duì)位置和取向，對(duì)于新藥的設(shè)計(jì)非常關(guān)鍵。分子對(duì)接所謂分子對(duì)接就是受體和藥物分子之間通過(guò)幾何匹配、能量39分子對(duì)接方法簡(jiǎn)單介紹一種分子對(duì)接程序DOCK。它是目前應(yīng)用最廣泛的分子對(duì)接程序。它能自動(dòng)模擬配體分子在受體活性位點(diǎn)的作用情況，并把理論預(yù)測(cè)最佳的相互作用方式記錄下來(lái)，而且該程