cvdraas與抗高血壓藥上課課件

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACEAT2受體腎素緩激肽失活激肽原AT1受體糜酶旁路1.收縮血管+醛固酮：血壓上升2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)釋放NO，部分對(duì)抗AT1受體受體作用NOPGI2腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎素合成與釋放調(diào)節(jié)1.交感神經(jīng)機(jī)制：通過由β受體為介導(dǎo)的腎臟神經(jīng)刺激分泌。交感神經(jīng)張力，腎素釋放；2.腎內(nèi)機(jī)制：球旁細(xì)胞壓力感受器感受腎A灌注壓

致密斑感受遠(yuǎn)曲小管Na+↓

3.AngII負(fù)反饋抑制腎素釋放4.胞內(nèi)機(jī)制：cAMP↑,促進(jìn)腎素分泌

Ca2+↑,抑制腎素分泌腎素

釋放腎素合成與釋放調(diào)節(jié)腎素血管緊張素II的生理/藥理作用（1）血管：收縮血管、升壓、促生長(zhǎng)作用

血管功能：血管劇烈收縮，強(qiáng)于NA40倍血管形態(tài)：促VSMC增殖,分化;

促血管重構(gòu)（remodeling)

血管順應(yīng)性，阻力心臟：正性肌力和正性頻率作用

促心肌細(xì)胞和間質(zhì)纖維增生和肥大促心臟重構(gòu)（remodeling)血管緊張素II的生理/藥理作用（1）血管：收縮血管、升壓、腎臟：收縮腎血管，Na+重吸收，醛固酮分泌，水鈉潴留;血栓形成：妨礙血栓溶解，參與血小板激活和聚集;神經(jīng)系統(tǒng)：促遞質(zhì)釋放（e.gCA)，中樞性加壓反應(yīng)。血管緊張素II的生理/藥理作用（2）腎臟：收縮腎血管，Na+重吸收，血管緊張素II的生理/藥理RAS與心血管疾病：RAS與高血壓RAS與心力衰竭RAS與心血管重構(gòu)RAS與心血管疾?。篟AS與高血壓RAS與高血壓高血壓病人：血漿腎素活性，RAS活性血管收縮AngI，AngII醛固酮分泌血容量?jī)翰璺影丰尫臖PRAS與高血壓高血壓病人：BPRAS與心力衰竭腎血流NA釋放心輸出量AngII

AngI血管緊張素原腎素舒血管后負(fù)荷BPACE緩激肽失活血管收縮外周阻力后負(fù)荷鈉潴留醛固酮前負(fù)荷心肌肥大心室順應(yīng)性左室舒張功能RAS與心力衰竭腎血流心輸出量AngIIAn心臟重構(gòu)：

心肌細(xì)胞肥大與間質(zhì)細(xì)胞增生；左室擴(kuò)大且室壁厚度改變；心肌細(xì)胞間質(zhì)合成增加；冠脈血管與內(nèi)皮細(xì)胞增生。血管重構(gòu):

重要的VSMC生長(zhǎng)因子；VSMC增殖與肥大;管壁胞外間質(zhì)組成改變。RAS與心血管重構(gòu)心臟重構(gòu)：RAS與心血管重構(gòu)血管緊張素II受體受體亞型

AT1

AT2結(jié)構(gòu)

7個(gè)跨膜區(qū)段的受體7個(gè)跨膜區(qū)段的受體氨基酸數(shù)量359363信息轉(zhuǎn)導(dǎo)偶聯(lián)G蛋白激活PLC，PLA2，PLD2可能涉及蛋白酪氨激活VDCC，抑制AC酸磷酸酯酶分布成人血管、腎臟、腎上腺、胚胎組織心臟、肝、腦選擇性激動(dòng)劑無CGP42112選擇性拮抗劑

LosartanPD123319血管緊張素II受體受體亞型ATRAAS抑制藥血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT2受體腎素AT1受體糜酶旁路1.收縮血管+醛固酮：血壓上升2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)釋放NO，部分對(duì)抗AT1受體受體作用ACE緩激肽失活激肽原NOPGI2RAAS抑制藥血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT2受體ACEI化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(1)含巰基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO—：福辛普利前藥prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利ACEI化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(1)含巰基—SH：卡托普利卡托普利ACEI基本藥理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。②保存緩激肽活性。③保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化。④抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用。⑤對(duì)胰島素敏感性的影響。⑥阻止心血管病理性重構(gòu)。ACEI基本藥理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。ACEI臨床應(yīng)用(1).高血壓：適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴有反射性心率加快；長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙；防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血壓患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。(2).充血性心力衰竭與心肌梗死(3).糖尿病性腎病和其它腎病ACEI臨床應(yīng)用(1).高血壓：適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴ACEI不良反應(yīng)首劑低血壓咳嗽—————————肺中緩激肽等高血鉀————————醛固酮減少低血糖————————胰島素敏感腎功能損傷——————舒張出球小動(dòng)脈妊娠與哺乳血管神經(jīng)性水腫味覺障礙、皮疹、白細(xì)胞減少ACEI不良反應(yīng)首劑低血壓ACEI的缺點(diǎn)：抑制緩激肽降解,產(chǎn)生干咳等副作用,難以耐受；AngII可通過非ACE途徑生成,ACEI不能完全阻斷AngII的生成；長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI,抑制AngII的生成,AT的敏感性增加,醛固酮逃逸現(xiàn)象；不能穿透血腦屏障。ACEI的缺點(diǎn)：抑制緩激肽降解,產(chǎn)生干咳等副作用,難以耐受；AT1受體拮抗藥在受體水平阻斷RAS，具有與ACEI藥物類似作用。與ACEI各有優(yōu)缺點(diǎn)，理論上可合理合用。血管緊張素ⅡAT2受體AT1受體1.收縮血管+醛固酮：血壓上升2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)釋放NO，部分對(duì)抗AT1受體受體作用AT1受體拮抗藥在受體水平阻斷RAS，具有與ACEI藥物類似AT1受體拮抗藥氯沙坦losartan：和代謝物EXP-3174有效阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，降低外周阻力及血容量，使血壓下降。纈沙坦valsartan：降壓，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。伊白沙坦erbesartan：強(qiáng)效、長(zhǎng)效AT1受體拮抗藥。AT1受體拮抗藥氯沙坦losartan：和代謝物EXP-31抗高血壓藥1.概述2.抗高血壓藥物的分類和常用藥物3.抗高血壓藥物的應(yīng)用原則4.高血壓藥物治療的新概念抗高血壓藥1.概述

HowBigIstheProblem?中國(guó)(2003):患病率18.8%北京:社區(qū)勞動(dòng)力人群的高血壓患病率高達(dá)30%廣州:60歲以上的老年人45.2％美國(guó):

31%S英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院在一份報(bào)告中說，目前全世界大約有５０％的高血壓病人沒有診斷出來，已經(jīng)被確診的高血壓患者中有５０％未接受治療，而在接受治療者中，血壓真正得到有效控制的也僅占５０％。我國(guó)更低，高血壓的控制率僅6％。HowBigIstheProblem?HowBigIstheProblem?中國(guó)(2020成人，靜息時(shí),收縮壓≥140mmHg（18.7KPa）or

舒張壓≥90mmHg(12.6KPa)

收縮壓(mmHg)

舒張壓(mmHg)正常血壓<120<80正常高值血壓

120～13980～89(prehypertension)高血壓≥

140≥90輕度（1級(jí)）

140～15990～99中度（2級(jí)）

160～179100～109重度（3級(jí)）；

≥180≥110定義2010年中國(guó)高血壓防治指南20成人，靜息時(shí),收縮壓≥140mmHg（18.7KP21分類

按病因分：

原發(fā)性高血壓（PrimaryHypertension）

90%,

病因未明;

繼發(fā)性高血壓(SecondaryHypertension)

5%~10%,

病因明確;如繼發(fā)于腎臟疾病、內(nèi)分泌疾病、腦部炎癥、腫瘤、外傷、妊娠等

21分類按病因分：22高血壓引起的合并癥高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心衰左室肥厚心肌壞死高血壓腦病動(dòng)脈瘤失明慢性腎衰腦卒中驚厥腦出血冠心病抗高血壓藥的目的：降低血壓的同時(shí)預(yù)防并降低并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低死亡率。22高血壓引起的合并癥高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心衰左室肥23血壓形成和調(diào)節(jié)1.形成

①循環(huán)血量②每搏輸出量和心率③外周血管阻力2.調(diào)節(jié)①腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）②交感神經(jīng)系統(tǒng)心率的改變主要影響舒張壓外周阻力的改變以影響舒張壓為主

心臟每搏輸出量反映收縮壓23血壓形成和調(diào)節(jié)1.形成心率的改變主要影響舒張壓外血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(1)Renin-angiotensinsystem血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(1)Renin-angiotensin血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(2)交感神經(jīng)系統(tǒng)sensoryAlpha2Beta血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(2)交感神經(jīng)系統(tǒng)sensoryAlph神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

ACE

小動(dòng)脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾哌唑嗪1拉貝洛爾1肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾受體阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞突觸后膜受體血管平滑?。ㄒ唬┠I素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥

1．血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑卡托普利等

2.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦等

3.腎素抑制藥雷米克林等

（二）鈣通道阻滯藥硝苯地平等（三）利尿藥氫氯噻嗪等（四）交感神經(jīng)抑制藥

1．中樞性抑制藥可樂定等

2．神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明等

3．去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥利血平等

4．腎上腺素受體阻斷藥

α受體阻斷藥哌唑嗪等

β受體阻斷藥普萘洛爾等

（五）血管擴(kuò)張藥肼屈嗪硝普鈉等

抗高血壓藥物分類及常用藥物（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥抗高血利尿藥鈣拮抗藥β受體阻斷藥一線抗高血壓藥物

ACEIAngⅡ受體阻斷藥010203040506019781980198219841986198819901992199419961998200020022004Year%ofTreatedPatientsonMedicationCalciumChannelBlockersBetaBlockersDiureticsACEInhibitorsARBsIMSHealthNDTI,1978IMSHealthNDTI,1978--20042004利尿藥一線抗高血壓藥物ACEIAngⅡ受體阻斷藥01020一、抑制RAAS藥物1.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)2.AT1受體阻斷藥(ARB)

一、抑制RAAS藥物1.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiARBARB血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥作用環(huán)節(jié)血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ激動(dòng)AT1受體轉(zhuǎn)化酶血管收縮外周阻力增加血壓升高醛固酮保鈉保水排鉀激肽原緩激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血壓下降降解產(chǎn)物激肽酶ⅡACEI抑制抑制阻斷血管緊張素ⅡACEI卡托普利(巰甲丙脯酸)

依那普利等氯沙坦纈沙坦坎地沙坦等平滑肌細(xì)胞增殖肥大心血管重構(gòu)ARBARB血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥作

ACEI藥理作用及機(jī)制1.抑制循環(huán)RAAS

━初期降壓阻止AngII的生成及其作用，從而使醛固酮生成減少使緩激肽水解減少抗心肌缺血和心肌保護(hù)作用保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用阻止血管病理性重構(gòu)提高胰島素的敏感性－由緩激肽介導(dǎo)2.抑制局部組織RAAS━長(zhǎng)期降壓與組織ACE結(jié)合較持久

ACEI藥理作用及機(jī)制1.抑制循環(huán)RAAS━初期降壓32VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2ACEInhibitorsVSMCsACEAT1受體AngIIAngII32VVVasomotorcenterAfterloadV臨床應(yīng)用特點(diǎn)：對(duì)于高血壓患者有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件的預(yù)防作用各型高血壓+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等

（降低糖尿病、腎病者腎小球損害；不伴有反射性心率加快；不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙；預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)）充血性心力衰竭與心肌梗死糖尿病性腎病及其它腎病臨床應(yīng)用特點(diǎn)：對(duì)于高血壓患者有良好的靶器官保護(hù)不良反應(yīng)和禁忌癥首劑低血壓：初始劑量不宜過大持續(xù)性干咳：與緩激肽增加有關(guān)，不能耐受者改用ARB高血鉀：與醛固酮減少有關(guān)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀低血糖：胰島素敏感胎兒：持續(xù)應(yīng)用有致畸作用其他：偶見血管神經(jīng)性水腫、味覺障礙禁忌證：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高鉀血癥及妊娠婦女不良反應(yīng)和禁忌癥首劑低血壓：初始劑量不宜過大禁忌證：雙側(cè)腎2.AT1受體阻斷藥(ARB)

在受體水平抑制RAAS與ACEI相比的優(yōu)點(diǎn)：1.選擇性強(qiáng)，不影響緩激肽系統(tǒng),無血管神經(jīng)性水腫

無頑固性咳嗽2.對(duì)AngⅡ拮抗更完全，對(duì)ACE途徑及糜蛋白酶途徑產(chǎn)生的AngⅡ均有作用不能耐受ACEI的病人，可改用ARBs代表藥物：洛沙坦，氯沙坦等2.AT1受體阻斷藥(ARB)VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2AngIIReceptorBlockersVSMCsAngIIAngIIVVVasomotorcenterAfterloadVol二、鈣通道阻滯藥（CCB）代表藥物：硝苯地平，尼群地平，氨氯地平等

（-）心臟Ca2+

（-）血管Ca2+機(jī)制：↓↓舒張血管平滑肌，BP二、鈣通道阻滯藥（CCB）代表藥物：硝苯地平，尼群地平，氨氯VVVasomotor中樞后負(fù)荷VolumeKidneys前負(fù)荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1動(dòng)脈血管阻力靜脈血容量外周阻力AngI心輸出量a2鈣通道阻斷藥Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRateVVVasomotor中樞后負(fù)荷Volume前負(fù)荷Reni39抗高血壓優(yōu)點(diǎn)：血壓越高，降壓效果越明顯；對(duì)正常人無降壓作用；不降低心、腦、腎血流量；適合合并有以上臟器病變的高血壓患者；預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌重構(gòu)；可保護(hù)缺血心肌不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝。不易產(chǎn)生體位性低血壓，耐受性好，內(nèi)在性利尿作用；適合老年性高血壓病人：此類病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動(dòng)脈順應(yīng)性的降低39抗高血壓優(yōu)點(diǎn)：血壓越高，降壓效果越明顯；對(duì)正常人無降壓作抗高血壓缺點(diǎn)：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βblockers

反射性增加血漿腎素活性；宜+ACEI/ARBs

硝苯地平擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，常有頭痛，面部潮紅、腳踝部水腫等抗高血壓缺點(diǎn)：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βbloc硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平(amlodipine)(絡(luò)活喜)第三代特點(diǎn)：長(zhǎng)效(t1/2長(zhǎng))，起效和緩反射性作用小防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)特點(diǎn)：

擴(kuò)張小A+β受體阻斷藥（對(duì)抗心率加快）適用于各型高血壓，t1/2約3－4h

緩釋劑踝部水腫為常見(與血管擴(kuò)張有關(guān))尼群地平(nitrendipine)第二代特點(diǎn):

松弛血管作用較強(qiáng)降壓作用溫和而持久

胃腸道功能可能影響藥物療效鈣通道阻滯藥硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平三、利尿藥（Diuretics）【藥理作用及機(jī)制】初期：排鈉利尿，減少細(xì)胞外液和血容量長(zhǎng)期應(yīng)用：

①排鈉：降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，

減少Na+-Ca2+交換，減少胞內(nèi)Ca2+量

②降低血管平滑肌對(duì)血管收縮劑NE的反應(yīng)性

誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)抗高血壓以噻嗪類（Thiazides）利尿藥為主高血壓危象和伴腎衰的患者:高效利尿藥

三、利尿藥（Diuretics）【藥理作用及機(jī)制】抗VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2DIURETICSVSMCsVVVasomotorcenterAfterloadVol44噻嗪類升高血漿腎素活性：與ACEI,ARB合用可避免；適用于低腎素活性患者（如：老年黑種人）；與β-blockers合用可抵消升高血漿腎素活性的副作用44噻嗪類升高血漿腎素活性：與ACEI,ARB合用可避免；臨床應(yīng)用中效利尿藥：一線藥，單用可治療輕度高血壓，合用可治療中、重度高血壓（＋ACEI,+CCBs,+ARBs,β-blockers,擴(kuò)血管藥）；（老年性高血壓首選藥物之一，因其降壓平穩(wěn)，對(duì)機(jī)體損害?。粍┝勘M量小(建議﹤25mg),否則增加不良反應(yīng)）高效利尿藥：高血壓危象和伴腎衰的患者:臨床應(yīng)用中效利尿藥：一線藥，單用可治療輕度高血壓，合用可治療不良反應(yīng)（1）電解質(zhì)紊亂單用K+

，Na+

，Mg2+

,Cl-（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂質(zhì)代謝紊亂TCTGLDL（4）腎素活性禁止癥：痛風(fēng)，高脂血患者，糖尿病慎用不良反應(yīng)（1）電解質(zhì)紊亂單用K+，Na+，Mg2+四、交感神經(jīng)抑制藥物β受體阻斷藥α1

受體阻斷藥混合性的受體阻斷藥中樞性降壓藥腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥四、交感神經(jīng)抑制藥物代表藥物：普萘洛爾(心得安)機(jī)制:抑制過度激活的交感神經(jīng)活性①心臟β1受體阻斷：抑制心肌收縮力、減少心輸出量、減慢心率②腎小球旁器β1受體阻斷：抑制腎素分泌抑制RAAS③突觸前膜β1受體阻斷：抑制正反饋，使NA釋放減少④阻斷中樞β受體，抑制中樞交感活性：中樞性降壓⑤PGI2合成↑→擴(kuò)張血管（一）β受體阻斷藥代表藥物：普萘洛爾(心得安)（一）β受體阻斷藥VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2b-BlockersVSMCs?VVVasomotorcenterAfterloadVol

長(zhǎng)期用藥特點(diǎn):

①心率減慢,心輸出量減少②不引起體位性低血壓③無鈉水潴留④不易產(chǎn)生耐受性⑤血漿腎素活性降低⑥甘油三酯↑、高密度脂蛋白↓（一）β受體阻斷藥注意：長(zhǎng)期用藥不可驟然停藥，以避免停藥綜合征長(zhǎng)期用藥特點(diǎn):（一）β受體阻斷藥注意：長(zhǎng)期用藥不口服單用適于輕度高血壓－（一線藥物）。中、重度高血壓：＋利尿藥、+血管擴(kuò)張藥、+ACEI/ARB適用于伴心絞痛，心律失常，高腎素活性者；不作為老年性高血壓患者首選（因常合并心衰，慢阻肺，外周血管疾病等）;也不作為糖脂代謝異常者首選【應(yīng)用】－以普萘洛爾為例禁忌癥：心衰、支氣管哮喘，二、三度心臟傳導(dǎo)阻滯口服單用適于輕度高血壓－（一線藥物）。【應(yīng)用】－以普（二）α1受體阻斷藥哌唑嗪(Prazosin)特拉唑嗪(Terazosin)多沙唑嗪(Doxazosin)（二）α1受體阻斷藥哌唑嗪prazosin藥理作用：高度選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜1受體,舒張小動(dòng)脈和靜脈；不阻斷突觸前膜2受體，降壓時(shí)不引起心率加快，對(duì)心排出量無明顯影響；降低TG、TC、LDL、VLDL,增高HLDL，可預(yù)防冠脈硬化。對(duì)腎血流量和腎小球?yàn)V過率無影響，不影響腎素分泌－－可應(yīng)用于腎功不全哌唑嗪prazosin藥理作用：54VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngII醛固酮BP=COxTPVRb1Resistancearterioles靜脈容量血管外周阻力AngICardiacOutputHearta2a1

受體阻斷藥b1a1a1a1a154VVVasomotorcenterAfterloadV

哌唑嗪prazosin臨床應(yīng)用單用治療輕，中度高血壓；對(duì)高血脂者有益：血漿TG↓,LDL↓,VLDL↓；HDL↑對(duì)糖耐量無影響－－可用于糖尿病患者；ALLHAT研究建議:

不作為一線藥，因單獨(dú)應(yīng)用可增加發(fā)展CHF危險(xiǎn)！哌唑嗪prazosin臨床應(yīng)用ALLHA不良反應(yīng):首劑現(xiàn)象(firstdosephenomenon/effects)

：

部分(50%)病人首次給藥后90分鐘，出現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸等。機(jī)制：阻斷內(nèi)臟交感神經(jīng)，血管擴(kuò)張，回心血量減少以致心輸出量減少。預(yù)防：首劑減半，用0.5mg，臥位或睡前服，最好使用控釋制劑！

哌唑嗪prazosin

不良反應(yīng):哌唑嗪prazosin

可樂定Clonidine

莫索尼定Moxonidine

甲基多巴Methyldopa

（四）中樞性抗高血壓藥

（四）中樞性抗高血壓藥中樞降壓藥唾液腺藍(lán)斑核NTSRVLM抑制交感神經(jīng)活性抑制去甲腎釋放抑制血管收縮降低血壓嗜睡口干α受體I1—咪唑啉受體中樞降壓藥唾液腺藍(lán)斑核NTSRVLM抑制交感神經(jīng)活性抑制去甲

【臨床應(yīng)用】

非首選藥，第3線藥（口服吸收良好，起效快，降壓效力中等偏強(qiáng)）1.難治性高血壓：在3藥聯(lián)用基礎(chǔ)上加用2.高血壓危象：靜脈點(diǎn)滴3.嗎啡類藥物的戒毒藥【臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)靜、口干、消化道抑制(可用于潰瘍病人)；體位性低血壓，心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯久用可致水鈉潴留—合用利尿藥；停藥綜合征(反跳現(xiàn)象)：頭痛，恐懼，震顫，腹痛，出汗，心動(dòng)過緩—酚妥拉明可取消【不良反應(yīng)及防治】鎮(zhèn)靜、口干、消化道抑制(可用于潰瘍病人)；【不良反應(yīng)及防治】利血平:

抑制NE的合成和再攝取，促進(jìn)NE排出囊泡，使交感神經(jīng)末梢耗竭遞質(zhì)→交感張力降低，血管擴(kuò)張，血壓下降。

【藥理效應(yīng)】減少心輸出量和外周阻力

【副作用】抑郁，潰瘍惡化

【臨床應(yīng)用】現(xiàn)已少用。１.輕度高血壓２.躁狂型精神病（五）腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥→小劑量(0.1mg)+利尿藥,用于老年病人(發(fā)展中國(guó)家)利血平:抑制NE的合成和再攝取，促進(jìn)NE排出囊泡，使交感神肼屈嗪機(jī)制：直接擴(kuò)張小A→外周阻力↓→血壓↓缺點(diǎn)：反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS應(yīng)用：非一線藥中度高血壓：合用利尿藥及β受體阻斷藥

對(duì)抗腎素↑/心肌耗氧↑用藥注意：不用于冠心病人（誘發(fā)心絞痛）引起藥物性狼瘡樣綜合征(Lupussyndrome)五、血管擴(kuò)張藥肼屈嗪機(jī)制：直接擴(kuò)張小A→外周阻力↓→血壓↓五、血管擴(kuò)張藥硝普鈉(sodiumnitroprusside)【藥理作用】硝基擴(kuò)張血管藥Na2Fe(CN)5NO2H2O，可釋放NO，舒張血管平滑??；

擴(kuò)張小A→外周阻力↓擴(kuò)張小V→回心血量↓→心排出量↓特點(diǎn):

靜脈點(diǎn)滴，降壓迅速、強(qiáng)大、短暫【臨床應(yīng)用】惡性高血壓，高血壓危象、急性心衰、急性心梗、麻醉或者手術(shù)時(shí)控制血壓

硝普鈉(sodiumnitroprusside)【藥理作用VSMC膜上ATP敏感性鉀通道（KATP)開放↑

→

K+外流↑→細(xì)胞膜超極化→L-VDCC→

Ca2+內(nèi)流鉀通道開放藥

potassiumchannelopeners【降壓機(jī)制】

→促Na+-Ca2+交換→細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流↑

胞內(nèi)Ca2+

，血管擴(kuò)張，BPVSMC膜上ATP敏感性鉀通道（KATP)開放↑→K+外鉀通道開放藥

(Potassiumchannelopeners)【副作用】

水鈉潴留（激活RAAS)，增加心率和心肌耗氧誘發(fā)心絞痛，多毛癥（可用于治療脫發(fā)）【臨床應(yīng)用】

非首選藥物，用于對(duì)其他藥物無效的重癥高血壓，聯(lián)合其他藥物如利尿藥和β受體阻斷藥

米諾地爾(minoxidil)吡那地爾（inacidil）鉀通道開放藥

(Potassiumcha抗高血壓藥物的應(yīng)用原則

４項(xiàng)原則:小劑量開始優(yōu)先選擇長(zhǎng)效制劑聯(lián)合用藥

可增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)，２級(jí)以上高血壓為血壓達(dá)標(biāo)常需聯(lián)合治療個(gè)體化抗高血壓藥物的應(yīng)用原則４項(xiàng)原則:1.根據(jù)高血壓程度選藥一聯(lián)：五個(gè)一線藥物均可單用二聯(lián)：低劑量固定復(fù)方制劑，

C+A,A+D,C+B,C+D三聯(lián)：C+A+D,C+A+B,A+D+α,可再加其他降壓藥物1.根據(jù)高血壓程度選藥一聯(lián)：五個(gè)一線藥物均可單用合并嚴(yán)重CHF，用氫氯噻嗪、ACEI等β受體阻斷藥合并竇性心動(dòng)過速，年齡<50歲，宜用β受體阻斷藥合并腎功能不良，宜用ACEI、硝苯地平等合并消化性潰瘍，宜用可樂定利舍平合并支氣管哮喘，宜用鈣拮抗藥β受體阻斷藥合并糖尿病，宜用ACEI二氮嗪、噻嗪類、β受體阻斷藥2.根據(jù)并發(fā)癥選藥合并嚴(yán)重CHF，用氫氯噻嗪、ACEI等β受體阻斷藥2.根非藥物治療高血壓措施放大抗高血壓藥物的效果ReductionofBodyWeight(減肥)SodiumRestriction(限制鈉攝入)AlcoholRestriction(限制酒精攝入)PhysicalExercise.(有氧運(yùn)動(dòng))RelaxationandBiofeedbackTherapy(放松練習(xí)和生物反饋)PotassiumTherapy(補(bǔ)充鉀攝入)Tobacco,Coffee,andOtherFactors.非藥物治療高血壓措施高血壓治療目標(biāo)治療目標(biāo):

最大限度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險(xiǎn)，需要治療所有可逆性心血管危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害以及各種并存的臨床疾病。降壓目標(biāo):

在患者能耐受的情況下,逐步降壓達(dá)標(biāo)。一般高血壓患者,應(yīng)將血壓降至140/90mmHg以下;65歲及以上老年人的收縮壓應(yīng)控制在150mmHg以下,如能耐受還可進(jìn)一步降低;伴有腎臟疾病、糖尿病和穩(wěn)定型冠心病的高血壓患者治療宜個(gè)體化，一般可以將血壓降至130/80mmHg以下。高血壓治療目標(biāo)治療目標(biāo):最大限度地降低高血壓藥物治療的新概念

Diuretics利尿藥

BetaBlockersβ受體阻斷藥

ACEInhibitors(ACEI)CalciumChannelBlockers鈣拮抗藥

AT1ReceptorAntagonists Alpha1Blockers Alpha2AgonistsVasodilators擴(kuò)血管藥Summary有效治療與終身治療保護(hù)靶器官平穩(wěn)降壓聯(lián)合用藥高血壓藥物治療的新概念 Diuretics利腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACEAT2受體腎素緩激肽失活激肽原AT1受體糜酶旁路1.收縮血管+醛固酮：血壓上升2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)釋放NO，部分對(duì)抗AT1受體受體作用NOPGI2腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎素合成與釋放調(diào)節(jié)1.交感神經(jīng)機(jī)制：通過由β受體為介導(dǎo)的腎臟神經(jīng)刺激分泌。交感神經(jīng)張力，腎素釋放；2.腎內(nèi)機(jī)制：球旁細(xì)胞壓力感受器感受腎A灌注壓

致密斑感受遠(yuǎn)曲小管Na+↓

3.AngII負(fù)反饋抑制腎素釋放4.胞內(nèi)機(jī)制：cAMP↑,促進(jìn)腎素分泌

Ca2+↑,抑制腎素分泌腎素

釋放腎素合成與釋放調(diào)節(jié)腎素血管緊張素II的生理/藥理作用（1）血管：收縮血管、升壓、促生長(zhǎng)作用

血管功能：血管劇烈收縮，強(qiáng)于NA40倍血管形態(tài)：促VSMC增殖,分化;

促血管重構(gòu)（remodeling)

血管順應(yīng)性，阻力心臟：正性肌力和正性頻率作用

促心肌細(xì)胞和間質(zhì)纖維增生和肥大促心臟重構(gòu)（remodeling)血管緊張素II的生理/藥理作用（1）血管：收縮血管、升壓、腎臟：收縮腎血管，Na+重吸收，醛固酮分泌，水鈉潴留;血栓形成：妨礙血栓溶解，參與血小板激活和聚集;神經(jīng)系統(tǒng)：促遞質(zhì)釋放（e.gCA)，中樞性加壓反應(yīng)。血管緊張素II的生理/藥理作用（2）腎臟：收縮腎血管，Na+重吸收，血管緊張素II的生理/藥理RAS與心血管疾病：RAS與高血壓RAS與心力衰竭RAS與心血管重構(gòu)RAS與心血管疾?。篟AS與高血壓RAS與高血壓高血壓病人：血漿腎素活性，RAS活性血管收縮AngI，AngII醛固酮分泌血容量?jī)翰璺影丰尫臖PRAS與高血壓高血壓病人：BPRAS與心力衰竭腎血流NA釋放心輸出量AngII

AngI血管緊張素原腎素舒血管后負(fù)荷BPACE緩激肽失活血管收縮外周阻力后負(fù)荷鈉潴留醛固酮前負(fù)荷心肌肥大心室順應(yīng)性左室舒張功能RAS與心力衰竭腎血流心輸出量AngIIAn心臟重構(gòu)：

心肌細(xì)胞肥大與間質(zhì)細(xì)胞增生；左室擴(kuò)大且室壁厚度改變；心肌細(xì)胞間質(zhì)合成增加；冠脈血管與內(nèi)皮細(xì)胞增生。血管重構(gòu):

重要的VSMC生長(zhǎng)因子；VSMC增殖與肥大;管壁胞外間質(zhì)組成改變。RAS與心血管重構(gòu)心臟重構(gòu)：RAS與心血管重構(gòu)血管緊張素II受體受體亞型

AT1

AT2結(jié)構(gòu)

7個(gè)跨膜區(qū)段的受體7個(gè)跨膜區(qū)段的受體氨基酸數(shù)量359363信息轉(zhuǎn)導(dǎo)偶聯(lián)G蛋白激活PLC，PLA2，PLD2可能涉及蛋白酪氨激活VDCC，抑制AC酸磷酸酯酶分布成人血管、腎臟、腎上腺、胚胎組織心臟、肝、腦選擇性激動(dòng)劑無CGP42112選擇性拮抗劑

LosartanPD123319血管緊張素II受體受體亞型ATRAAS抑制藥血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT2受體腎素AT1受體糜酶旁路1.收縮血管+醛固酮：血壓上升2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)釋放NO，部分對(duì)抗AT1受體受體作用ACE緩激肽失活激肽原NOPGI2RAAS抑制藥血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT2受體ACEI化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(1)含巰基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO—：福辛普利前藥prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利ACEI化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(1)含巰基—SH：卡托普利卡托普利ACEI基本藥理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。②保存緩激肽活性。③保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化。④抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用。⑤對(duì)胰島素敏感性的影響。⑥阻止心血管病理性重構(gòu)。ACEI基本藥理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。ACEI臨床應(yīng)用(1).高血壓：適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴有反射性心率加快；長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙；防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血壓患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。(2).充血性心力衰竭與心肌梗死(3).糖尿病性腎病和其它腎病ACEI臨床應(yīng)用(1).高血壓：適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴ACEI不良反應(yīng)首劑低血壓咳嗽—————————肺中緩激肽等高血鉀————————醛固酮減少低血糖————————胰島素敏感腎功能損傷——————舒張出球小動(dòng)脈妊娠與哺乳血管神經(jīng)性水腫味覺障礙、皮疹、白細(xì)胞減少ACEI不良反應(yīng)首劑低血壓ACEI的缺點(diǎn)：抑制緩激肽降解,產(chǎn)生干咳等副作用,難以耐受；AngII可通過非ACE途徑生成,ACEI不能完全阻斷AngII的生成；長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI,抑制AngII的生成,AT的敏感性增加,醛固酮逃逸現(xiàn)象；不能穿透血腦屏障。ACEI的缺點(diǎn)：抑制緩激肽降解,產(chǎn)生干咳等副作用,難以耐受；AT1受體拮抗藥在受體水平阻斷RAS，具有與ACEI藥物類似作用。與ACEI各有優(yōu)缺點(diǎn)，理論上可合理合用。血管緊張素ⅡAT2受體AT1受體1.收縮血管+醛固酮：血壓上升2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)釋放NO，部分對(duì)抗AT1受體受體作用AT1受體拮抗藥在受體水平阻斷RAS，具有與ACEI藥物類似AT1受體拮抗藥氯沙坦losartan：和代謝物EXP-3174有效阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，降低外周阻力及血容量，使血壓下降。纈沙坦valsartan：降壓，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。伊白沙坦erbesartan：強(qiáng)效、長(zhǎng)效AT1受體拮抗藥。AT1受體拮抗藥氯沙坦losartan：和代謝物EXP-31抗高血壓藥1.概述2.抗高血壓藥物的分類和常用藥物3.抗高血壓藥物的應(yīng)用原則4.高血壓藥物治療的新概念抗高血壓藥1.概述

HowBigIstheProblem?中國(guó)(2003):患病率18.8%北京:社區(qū)勞動(dòng)力人群的高血壓患病率高達(dá)30%廣州:60歲以上的老年人45.2％美國(guó):

31%S英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院在一份報(bào)告中說，目前全世界大約有５０％的高血壓病人沒有診斷出來，已經(jīng)被確診的高血壓患者中有５０％未接受治療，而在接受治療者中，血壓真正得到有效控制的也僅占５０％。我國(guó)更低，高血壓的控制率僅6％。HowBigIstheProblem?HowBigIstheProblem?中國(guó)(2091成人，靜息時(shí),收縮壓≥140mmHg（18.7KPa）or

舒張壓≥90mmHg(12.6KPa)

收縮壓(mmHg)

舒張壓(mmHg)正常血壓<120<80正常高值血壓

120～13980～89(prehypertension)高血壓≥

140≥90輕度（1級(jí)）

140～15990～99中度（2級(jí)）

160～179100～109重度（3級(jí)）；

≥180≥110定義2010年中國(guó)高血壓防治指南20成人，靜息時(shí),收縮壓≥140mmHg（18.7KP92分類

按病因分：

原發(fā)性高血壓（PrimaryHypertension）

90%,

病因未明;

繼發(fā)性高血壓(SecondaryHypertension)

5%~10%,

病因明確;如繼發(fā)于腎臟疾病、內(nèi)分泌疾病、腦部炎癥、腫瘤、外傷、妊娠等

21分類按病因分：93高血壓引起的合并癥高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心衰左室肥厚心肌壞死高血壓腦病動(dòng)脈瘤失明慢性腎衰腦卒中驚厥腦出血冠心病抗高血壓藥的目的：降低血壓的同時(shí)預(yù)防并降低并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低死亡率。22高血壓引起的合并癥高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心衰左室肥94血壓形成和調(diào)節(jié)1.形成

①循環(huán)血量②每搏輸出量和心率③外周血管阻力2.調(diào)節(jié)①腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）②交感神經(jīng)系統(tǒng)心率的改變主要影響舒張壓外周阻力的改變以影響舒張壓為主

心臟每搏輸出量反映收縮壓23血壓形成和調(diào)節(jié)1.形成心率的改變主要影響舒張壓外血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(1)Renin-angiotensinsystem血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(1)Renin-angiotensin血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(2)交感神經(jīng)系統(tǒng)sensoryAlpha2Beta血壓調(diào)節(jié)機(jī)制:(2)交感神經(jīng)系統(tǒng)sensoryAlph神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

ACE

小動(dòng)脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾哌唑嗪1拉貝洛爾1肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾受體阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞突觸后膜受體血管平滑肌（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥

1．血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑卡托普利等

2.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦等

3.腎素抑制藥雷米克林等

（二）鈣通道阻滯藥硝苯地平等（三）利尿藥氫氯噻嗪等（四）交感神經(jīng)抑制藥

1．中樞性抑制藥可樂定等

2．神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明等

3．去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥利血平等

4．腎上腺素受體阻斷藥

α受體阻斷藥哌唑嗪等

β受體阻斷藥普萘洛爾等

（五）血管擴(kuò)張藥肼屈嗪硝普鈉等

抗高血壓藥物分類及常用藥物（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥抗高血利尿藥鈣拮抗藥β受體阻斷藥一線抗高血壓藥物

ACEIAngⅡ受體阻斷藥010203040506019781980198219841986198819901992199419961998200020022004Year%ofTreatedPatientsonMedicationCalciumChannelBlockersBetaBlockersDiureticsACEInhibitorsARBsIMSHealthNDTI,1978IMSHealthNDTI,1978--20042004利尿藥一線抗高血壓藥物ACEIAngⅡ受體阻斷藥01020一、抑制RAAS藥物1.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)2.AT1受體阻斷藥(ARB)

一、抑制RAAS藥物1.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiARBARB血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥作用環(huán)節(jié)血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ激動(dòng)AT1受體轉(zhuǎn)化酶血管收縮外周阻力增加血壓升高醛固酮保鈉保水排鉀激肽原緩激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血壓下降降解產(chǎn)物激肽酶ⅡACEI抑制抑制阻斷血管緊張素ⅡACEI卡托普利(巰甲丙脯酸)

依那普利等氯沙坦纈沙坦坎地沙坦等平滑肌細(xì)胞增殖肥大心血管重構(gòu)ARBARB血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥作

ACEI藥理作用及機(jī)制1.抑制循環(huán)RAAS

━初期降壓阻止AngII的生成及其作用，從而使醛固酮生成減少使緩激肽水解減少抗心肌缺血和心肌保護(hù)作用保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用阻止血管病理性重構(gòu)提高胰島素的敏感性－由緩激肽介導(dǎo)2.抑制局部組織RAAS━長(zhǎng)期降壓與組織ACE結(jié)合較持久

ACEI藥理作用及機(jī)制1.抑制循環(huán)RAAS━初期降壓103VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2ACEInhibitorsVSMCsACEAT1受體AngIIAngII32VVVasomotorcenterAfterloadV臨床應(yīng)用特點(diǎn)：對(duì)于高血壓患者有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件的預(yù)防作用各型高血壓+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等

（降低糖尿病、腎病者腎小球損害；不伴有反射性心率加快；不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙；預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)）充血性心力衰竭與心肌梗死糖尿病性腎病及其它腎病臨床應(yīng)用特點(diǎn)：對(duì)于高血壓患者有良好的靶器官保護(hù)不良反應(yīng)和禁忌癥首劑低血壓：初始劑量不宜過大持續(xù)性干咳：與緩激肽增加有關(guān)，不能耐受者改用ARB高血鉀：與醛固酮減少有關(guān)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀低血糖：胰島素敏感胎兒：持續(xù)應(yīng)用有致畸作用其他：偶見血管神經(jīng)性水腫、味覺障礙禁忌證：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高鉀血癥及妊娠婦女不良反應(yīng)和禁忌癥首劑低血壓：初始劑量不宜過大禁忌證：雙側(cè)腎2.AT1受體阻斷藥(ARB)

在受體水平抑制RAAS與ACEI相比的優(yōu)點(diǎn)：1.選擇性強(qiáng)，不影響緩激肽系統(tǒng),無血管神經(jīng)性水腫

無頑固性咳嗽2.對(duì)AngⅡ拮抗更完全，對(duì)ACE途徑及糜蛋白酶途徑產(chǎn)生的AngⅡ均有作用不能耐受ACEI的病人，可改用ARBs代表藥物：洛沙坦，氯沙坦等2.AT1受體阻斷藥(ARB)VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2AngIIReceptorBlockersVSMCsAngIIAngIIVVVasomotorcenterAfterloadVol二、鈣通道阻滯藥（CCB）代表藥物：硝苯地平，尼群地平，氨氯地平等

（-）心臟Ca2+

（-）血管Ca2+機(jī)制：↓↓舒張血管平滑肌，BP二、鈣通道阻滯藥（CCB）代表藥物：硝苯地平，尼群地平，氨氯VVVasomotor中樞后負(fù)荷VolumeKidneys前負(fù)荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1動(dòng)脈血管阻力靜脈血容量外周阻力AngI心輸出量a2鈣通道阻斷藥Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRateVVVasomotor中樞后負(fù)荷Volume前負(fù)荷Reni110抗高血壓優(yōu)點(diǎn)：血壓越高，降壓效果越明顯；對(duì)正常人無降壓作用；不降低心、腦、腎血流量；適合合并有以上臟器病變的高血壓患者；預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌重構(gòu)；可保護(hù)缺血心肌不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝。不易產(chǎn)生體位性低血壓，耐受性好，內(nèi)在性利尿作用；適合老年性高血壓病人：此類病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動(dòng)脈順應(yīng)性的降低39抗高血壓優(yōu)點(diǎn)：血壓越高，降壓效果越明顯；對(duì)正常人無降壓作抗高血壓缺點(diǎn)：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βblockers

反射性增加血漿腎素活性；宜+ACEI/ARBs

硝苯地平擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，常有頭痛，面部潮紅、腳踝部水腫等抗高血壓缺點(diǎn)：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βbloc硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平(amlodipine)(絡(luò)活喜)第三代特點(diǎn)：長(zhǎng)效(t1/2長(zhǎng))，起效和緩反射性作用小防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)特點(diǎn)：

擴(kuò)張小A+β受體阻斷藥（對(duì)抗心率加快）適用于各型高血壓，t1/2約3－4h

緩釋劑踝部水腫為常見(與血管擴(kuò)張有關(guān))尼群地平(nitrendipine)第二代特點(diǎn):

松弛血管作用較強(qiáng)降壓作用溫和而持久

胃腸道功能可能影響藥物療效鈣通道阻滯藥硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平三、利尿藥（Diuretics）【藥理作用及機(jī)制】初期：排鈉利尿，減少細(xì)胞外液和血容量長(zhǎng)期應(yīng)用：

①排鈉：降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，

減少Na+-Ca2+交換，減少胞內(nèi)Ca2+量

②降低血管平滑肌對(duì)血管收縮劑NE的反應(yīng)性

誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)抗高血壓以噻嗪類（Thiazides）利尿藥為主高血壓危象和伴腎衰的患者:高效利尿藥

三、利尿藥（Diuretics）【藥理作用及機(jī)制】抗VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2DIURETICSVSMCsVVVasomotorcenterAfterloadVol115噻嗪類升高血漿腎素活性：與ACEI,ARB合用可避免；適用于低腎素活性患者（如：老年黑種人）；與β-blockers合用可抵消升高血漿腎素活性的副作用44噻嗪類升高血漿腎素活性：與ACEI,ARB合用可避免；臨床應(yīng)用中效利尿藥：一線藥，單用可治療輕度高血壓，合用可治療中、重度高血壓（＋ACEI,+CCBs,+ARBs,β-blockers,擴(kuò)血管藥）；（老年性高血壓首選藥物之一，因其降壓平穩(wěn)，對(duì)機(jī)體損害小；劑量盡量小(建議﹤25mg),否則增加不良反應(yīng)）高效利尿藥：高血壓危象和伴腎衰的患者:臨床應(yīng)用中效利尿藥：一線藥，單用可治療輕度高血壓，合用可治療不良反應(yīng)（1）電解質(zhì)紊亂單用K+

，Na+

，Mg2+

,Cl-（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂質(zhì)代謝紊亂TCTGLDL（4）腎素活性禁止癥：痛風(fēng)，高脂血患者，糖尿病慎用不良反應(yīng)（1）電解質(zhì)紊亂單用K+，Na+，Mg2+四、交感神經(jīng)抑制藥物β受體阻斷藥α1

受體阻斷藥混合性的受體阻斷藥中樞性降壓藥腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥四、交感神經(jīng)抑制藥物代表藥物：普萘洛爾(心得安)機(jī)制:抑制過度激活的交感神經(jīng)活性①心臟β1受體阻斷：抑制心肌收縮力、減少心輸出量、減慢心率②腎小球旁器β1受體阻斷：抑制腎素分泌抑制RAAS③突觸前膜β1受體阻斷：抑制正反饋，使NA釋放減少④阻斷中樞β受體，抑制中樞交感活性：中樞性降壓⑤PGI2合成↑→擴(kuò)張血管（一）β受體阻斷藥代表藥物：普萘洛爾(心得安)（一）β受體阻斷藥VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2b-BlockersVSMCs?VVVasomotorcenterAfterloadVol

長(zhǎng)期用藥特點(diǎn):

①心率減慢,心輸出量減少②不引起體位性低血壓③無鈉水潴留④不易產(chǎn)生耐受性⑤血漿腎素活性降低⑥甘油三酯↑、高密度脂蛋白↓（一）β受體阻斷藥注意：長(zhǎng)期用藥不可驟然停藥，以避免停藥綜合征長(zhǎng)期用藥特點(diǎn):（一）β受體阻斷藥注意：長(zhǎng)期用藥不口服單用適于輕度高血壓－（一線藥物）。中、重度高血壓：＋利尿藥、+血管擴(kuò)張藥、+ACEI/ARB適用于伴心絞痛，心律失常，高腎素活性者；不作為老年性高血壓患者首選（因常合并心衰，慢阻肺，外周血管疾病等）;也不作為糖脂代謝異常者首選【應(yīng)用】－以普萘洛爾為例禁忌癥：心衰、支氣管哮喘，二、三度心臟傳導(dǎo)阻滯口服單用適于輕度高血壓－（一線藥物）?！緫?yīng)用】－以普（二）α1受體阻斷藥哌唑嗪(Prazosin)特拉唑嗪(Terazosin)多沙唑嗪(Doxazosin)（二）α1受體阻斷藥哌唑嗪prazosin藥理作用：高度選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜1受體,舒張小動(dòng)脈和靜脈；不阻斷突觸前膜2受體，降壓時(shí)不引起心率加快，對(duì)心排出量無明顯影響；降低TG、TC、LDL、VLDL,增高HLDL，可預(yù)防冠脈硬化。對(duì)腎血流量和腎小球?yàn)V過率無影響，不影響腎素分泌－－可應(yīng)用于腎功不全哌唑嗪prazosin藥理作用：125VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngII醛固酮BP=COxTPVRb1Resistancearterioles靜脈容量血管外周阻力AngICardiacOutputHearta2a1

受體阻斷藥b1a1a1a1a154VVVasomotorcenterAfterloadV

哌唑嗪prazosin臨床應(yīng)用單用治療輕，中度高血壓；對(duì)高血脂者有益：血漿TG↓,LDL↓,VLDL↓；HDL↑對(duì)糖耐量無影響－－可用于糖尿病患者；ALLHAT研究建議:

不作為一線藥，因單獨(dú)應(yīng)用可增加發(fā)展CHF危險(xiǎn)！哌唑嗪prazosin臨床應(yīng)用ALLHA不良反應(yīng):首劑現(xiàn)象(firstdosephenomenon/effects)

：

部分(50%)病人首次給藥后90分鐘，出現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸等。機(jī)制：阻斷內(nèi)臟交感神經(jīng)，血管擴(kuò)張，回心血量減少以致心輸出量減少。預(yù)防：首劑減半，用0.5mg，臥位或睡前服，最好使用控釋制劑！

哌唑嗪prazosin

不良反應(yīng):哌唑嗪prazosin

可樂定Clonidine

莫索尼定Moxonidine

甲基多巴Methyldopa

（四）中樞性抗高血壓藥

（四）中樞性抗高血壓藥中樞降壓藥唾液腺藍(lán)斑核NTSRVLM抑制交感神經(jīng)活性抑制去甲腎釋放抑制血管收縮降低血壓嗜睡口干α受體I1—咪唑