血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊-郭遠(yuǎn)林課件

血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊郭遠(yuǎn)林國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊郭遠(yuǎn)林1內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預(yù)血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊2動脈粥樣硬化的血管

表現(xiàn)：壁

腔

(斑塊)(狹窄)動脈粥樣硬化的血管表現(xiàn)：壁腔

3冠心病腎動脈狹窄腎血管性高血壓腦卒中心衰腎衰頸動脈狹窄下肢動脈狹窄累及全身AS的臨床表現(xiàn)動脈粥樣硬化冠心病腎動脈狹窄腦卒中心衰頸動脈下肢動脈累及全身AS的臨床4ASCVD:全球人類死亡的首要病因

ASCVD:全球人類死亡的首要病因5正常動脈壁的結(jié)構(gòu)中型肌彈力動脈血管腔血管壁正常動脈壁的結(jié)構(gòu)中型肌彈力動脈血管腔血管壁6動脈粥樣硬化：涉及多因素多環(huán)節(jié)動脈粥樣硬化：涉及多因素多環(huán)節(jié)7

AS發(fā)生的本質(zhì)：斑塊形成

AS發(fā)生的特點(diǎn)：機(jī)制復(fù)雜動脈粥樣硬化：動脈壁與血流相互作用AS發(fā)生的本質(zhì)：斑塊形成AS發(fā)生的特點(diǎn)：機(jī)制復(fù)雜81841年血栓形成學(xué)說1856年炎癥學(xué)說1863年脂質(zhì)浸潤學(xué)說1973年氧化應(yīng)激學(xué)說1974年單克隆學(xué)說1975年同型半胱氨酸學(xué)說1976年損傷反應(yīng)學(xué)說1986年剪切應(yīng)力學(xué)說2001年精氨酸學(xué)說2004年內(nèi)皮祖母細(xì)胞學(xué)說……Potentialhypotheses動脈粥樣硬化的機(jī)制?—?dú)v史回顧1841年9炎癥細(xì)胞浸潤:AS的始動應(yīng)答(Response)炎癥是“雙刃”劍：適度則自愈，持續(xù)則進(jìn)展炎癥細(xì)胞浸潤:AS的始動應(yīng)答(Response)炎癥是“雙10炎癥:不穩(wěn)定粥樣斑塊的病理特征炎癥:不穩(wěn)定粥樣斑塊的病理特征11炎癥:粥樣斑塊破裂的核心機(jī)制.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyper-reactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)PlaqueinflammationACScandidates炎癥:粥樣斑塊破裂的核心機(jī)制.PresenceofMu12炎癥:斑塊進(jìn)展和CVE的“加速度”DiseaseprogressionAtheroscleroticevents炎癥:斑塊進(jìn)展和CVE的“加速度”Diseasepro13AtherosclerosisIsanInflammatoryDiseaseNewYorkTimes21January2002RossR.Atherosclerosis:anInflammatoryDiseaseNEnglJMed,1999;340:115-126.炎癥學(xué)說：AS病因?qū)W的深入和完善InflammationAtherosclerosisIsanInflamma141841年血栓形成學(xué)說1856年炎癥學(xué)說1863年脂質(zhì)浸潤學(xué)說1973年氧化應(yīng)激學(xué)說1974年單克隆學(xué)說1975年同型半胱氨酸學(xué)說1976年損傷反應(yīng)學(xué)說1986年剪切應(yīng)力學(xué)說2001年精氨酸學(xué)說2004年內(nèi)皮祖母細(xì)胞學(xué)說……Potentialhypotheses動脈粥樣硬化的機(jī)制?—?dú)v史回顧1841年15脂質(zhì)浸潤學(xué)說Supposedin1863ProvedIn1913Dr.AnitschkowPathologistSt.PetersburgMilitaryMedicalAcademyRabbitASModel：purifiedcholesteroldietinducedvascularlesionsinrabbitscloselyresemblingthoseofhumanatherosclerosis脂質(zhì)浸潤學(xué)說Supposedin186316脂蛋白顆粒沉積誘發(fā)AS瀑布反應(yīng)脂蛋白顆粒沉積誘發(fā)AS瀑布反應(yīng)17AS始動因素：脂蛋白顆粒沉積于內(nèi)皮哪一種脂蛋白顆粒？

脂蛋白顆粒的數(shù)量？暴露（作用）時(shí)間？內(nèi)皮屏障的完整性？內(nèi)皮下基質(zhì)的特性？AS始動因素：脂蛋白顆粒沉積于內(nèi)皮哪一種脂蛋白顆粒？1880-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂蛋白顆粒--血脂的存在形式80-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂19脂蛋白顆粒大小與內(nèi)皮下沉積脂蛋白顆粒大小與內(nèi)皮下沉積20脂蛋白顆粒大?。愋停┡c內(nèi)皮下沉積脂蛋白顆粒大?。愋停┡c內(nèi)皮下沉積21脂蛋白以穿胞運(yùn)輸?shù)男问竭M(jìn)入內(nèi)皮下脂蛋白以穿胞運(yùn)輸?shù)男问竭M(jìn)入內(nèi)皮下22脂蛋白顆粒多少（濃度）與穿胞運(yùn)輸脂蛋白顆粒多少（濃度）與穿胞運(yùn)輸23無AS人群：平均LDL-C水平35-70mg/dl20-29歲40-80mg/dL靈長類動物健康新生兒30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩獵采集民雜合子低β脂蛋白血癥患者111mg/dL30-39歲40-49歲60-69歲121mg/dL50-59歲126mg/dL133mg/dL130mg/dL美國成人平均LDL-CForresterJS.JAmCollCardiol2010;56:630–6.無AS人群：平均LDL-C水平35-70mg/dl20-2924脂蛋白暴露時(shí)間與穿胞運(yùn)輸脂蛋白暴露時(shí)間與穿胞運(yùn)輸25影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素脂蛋白顆粒直徑<75nmLDL?。ㄖ睆?0-30nm）脂蛋白顆粒數(shù)量足夠多LDL-C水平！暴露或作用時(shí)間足夠長年齡！應(yīng)長期干預(yù)

內(nèi)皮屏障的完整性受損危險(xiǎn)因素！

內(nèi)皮下基質(zhì)的致炎特性抗炎！重要影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素脂蛋白顆粒直徑<75nm261841年血栓形成學(xué)說1856年炎癥學(xué)說1863年脂質(zhì)浸潤學(xué)說1973年氧化應(yīng)激學(xué)說1974年單克隆學(xué)說1975年同型半胱氨酸學(xué)說1976年損傷反應(yīng)學(xué)說1986年剪切應(yīng)力學(xué)說2001年精氨酸學(xué)說2004年內(nèi)皮祖母細(xì)胞學(xué)說……Potentialhypotheses動脈粥樣硬化的機(jī)制?—?dú)v史回顧1841年27內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預(yù)血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊28GAIN研究：

LDL-C<100mg/dL有效穩(wěn)定冠脈斑塊斑塊高回聲指數(shù)增加（(%）阿托伐他汀組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,etal.Circulation2001,104:387-392斑塊內(nèi)部高回聲成分增加意味著斑塊變穩(wěn)定，減少破裂危險(xiǎn)隨機(jī)對照多中心研究，入選131例CHD患者，給予阿托伐他汀10-80mg/d（平均32.5mg/d）使LDL-C<100mg/dL或常規(guī)治療（除外阿托伐他汀的調(diào)脂治療，不設(shè)LDL-C達(dá)標(biāo)值），隨訪1年。使用IVUS評估斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定性GAIN研究：

LDL-C<100mg/dL有效穩(wěn)定冠脈斑塊29ORION研究：

LDL-C降低38%-60%顯著改善斑塊成分ORION研究納入了33例伴有頸動脈狹窄（16-79%）的空腹LDL-C≥100mg/dL且<250mg/dL患者，受試者接受瑞舒伐他汀5mg/d（低劑量組：n=13）或40/80mg/d（高劑量組：n=20）治療2年，評估瑞舒伐他汀對斑塊體積和成分的影響UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-e8.ORION研究：

LDL-C降低38%-60%顯著改善斑塊成30REVERSAL研究：

LDL-C降幅47.3%阻斷斑塊進(jìn)展（IVUS，冠脈）進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgLDL-C降幅26.7%，與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001LDL-C降幅47.3%，與基線相比無變化P=0.98-0.4%REVERSAL研究：

LDL-C降幅47.3%阻斷斑塊進(jìn)31ESTABLISH研究：

LDL-C降低41.7%有效逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊P＜0.0001阿托伐他汀組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進(jìn)展OkazakiS,etal.Circulation2004,110:1061-1068入選48例ACS-PCI術(shù)后患者，隨機(jī)給予強(qiáng)化降脂（阿托伐他汀20mg/d）或常規(guī)治療（飲食或/和膽固醇吸收抑制劑），用IVUS評估非PCI節(jié)段的斑塊體積。隨訪6個(gè)月：強(qiáng)化組LDL-C降低41.7%、斑塊顯著逆轉(zhuǎn)，常規(guī)組LDL-C升高0.7%、斑塊顯著進(jìn)展。ESTABLISH研究：

LDL-C降低41.7%有效逆轉(zhuǎn)冠32ASAP研究：

LDL-C降幅達(dá)51%可逆轉(zhuǎn)頸動脈IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀80mg/d辛伐他汀40mg/dLDL-C降幅51%、與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0001

LDL-C降幅41%、與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005雜合子高膽固醇血癥患者n=325ASAP研究：

LDL-C降幅達(dá)51%可逆轉(zhuǎn)頸動脈IMTSm33ARBITER研究：

LDL-C降幅48.5%可逆轉(zhuǎn)頸動脈IMTTaylorAJ,etal.Circulation.

2002Oct15;106(16):2055-60-0.0340.025-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/dLDL-C降幅48.5%、有所逆轉(zhuǎn)

LDL-C降幅27.2%、IMT無逆轉(zhuǎn)高膽固醇血癥患者兩組相比，P=0.03

ARBITER研究：

LDL-C降幅48.5%可逆轉(zhuǎn)頸動脈I34ARTMAP研究：

LDL-C降幅49%顯著減小TAV、PAVARTMAP研究是一項(xiàng)前瞻性、單中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照研究，入組了355例無他汀治療的輕度冠狀動脈粥樣硬化斑塊（管腔狹窄20%~50%且病變長度＞10mm）患者，隨機(jī)給予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治療，隨訪6個(gè)月，主要終點(diǎn)斑塊總體積（TAV）自基線的變化百分比。LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.ARTMAP研究：

LDL-C降幅49%顯著減小TAV、P35COSMOS研究：

LDL-C降幅38.6%顯著逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊（日本人群）自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673-10-8-6-4-20246810TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.一項(xiàng)在日本37個(gè)中心進(jìn)行的開放標(biāo)簽的研究，入選了214例20–75歲；等待行CAG/PCI；未接受他汀治療但LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L；或接受他汀治療但LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L的CHD患者，受試者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治療，每4周可提高劑量直至≤20mg/d，其中126例完成IVUS分析，隨訪76周，平均LDL-C降幅38.6%COSMOS研究：

LDL-C降幅38.6%顯著逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊361NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示動脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）病變進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)病變消退50降低LDL-C：穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)AS斑塊1NissenSE,etal.NEnglJM37降低LDL-C：有效降低心血管事件RosensonRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9:269–279;CARE=膽固醇與復(fù)發(fā)事件研究；HPS=心臟保護(hù)研究；LIPID=普伐他汀對缺血性疾病長期干預(yù)研究；PROVE-IT=普伐他汀或阿托伐他汀的評估和感染治療—心肌梗死溶栓治療；4S=北歐辛伐他汀生存研究降低LDL-C：有效降低心血管事件RosensonRS.38CTT薈萃分析：

降低LDL-C，降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入26項(xiàng)他汀臨床研究，包含超過169,000名患者的薈萃分析顯示8：N=155,613主要血管事件LDL-C進(jìn)一步降低0.51mmol/L主要血管事件P<0.000122%16%P<0.0001LDL-C每降低1mmol/L任意卒中缺血性卒中21%P<0.0001P<0.000115%8.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet2010;376:1670–81.CTT薈萃分析：

降低LDL-C，降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入239內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預(yù)血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊40降LDL-C新進(jìn)展：PCSK9抗體PCSK9促進(jìn)肝臟LDLR降解、調(diào)控LDLR水平該調(diào)控機(jī)制高于細(xì)胞水平對膽固醇攝取的調(diào)控PCSK9抗體減少肝臟LDLR降解、升高LDLR水平增加LDL清除降低LDL-C水平降LDL-C新進(jìn)展：PCSK9抗體PCSK941FH雜合子，已接受他汀或他汀+依折麥布治療，LDL-C≥2.6mmol/LREGN727150mg/4w、200mg/4w、300mg/4w、150mg/2w或安慰劑在他汀治療的基礎(chǔ)上，REGN727可進(jìn)一步顯著降低LDL-C達(dá)67.9%安全性：總體耐受良好II期臨床：PCSK9抗體(REGN727/SAR236553)II期臨床：PCSK9抗體(REGN727/SAR2365542PCSK9抗體：下一個(gè)“他汀”？PCSK9抗體：下一個(gè)“他汀”？43升高HDL-C&降低TG？---仍在探索中GroverSA,etal.ArchInternMed.2009;169(19):1775-1780.BrielM,etal.BMJ2009;338:b92升高HDL-C流行病學(xué)研究HDL-C每升高5mg/dL心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低21%臨床研究升高HDL-C水平可降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的作用尚不明確降低TG是否為動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素尚未確認(rèn)貝特類降低TG水平的同時(shí)未能減少臨床事件升高HDL-C&降低TG？---仍在探索中Grover442011年ESC/EAS血脂異常管理指南：

預(yù)防心血管疾病，HDL-C不做為靶標(biāo)EurHeartJ.2011Jul;32(14):1769-818.LDL-C：治療靶標(biāo)TC：當(dāng)不能檢測LDL-C時(shí)作為治療靶標(biāo)HDL-C：不作為靶標(biāo)2011年ESC/EAS血脂異常管理指南：

預(yù)防心血管疾病，45改善HDL功能？----Apo-AI類似肽靜脈重組apo-AIMilano（ETC-216）123例已發(fā)生急性冠脈事件者，隨機(jī)予ETC-216或安慰劑每周5次靜脈注射6周，用血管內(nèi)超聲定量分析斑塊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)斑塊體積減少4.2%47例已發(fā)生急性冠脈事件患者，予ETC-216或安慰劑靜脈注射，用血管內(nèi)超聲定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)彈力板厚度減少4.6%靜脈重建野生型HDL20例因跛行行股動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者，予重建的野生型HDL靜脈注射，結(jié)果顯示血管細(xì)胞粘附分子-1表達(dá)減少、脂質(zhì)含量減少183例冠脈造影術(shù)患者，用血管內(nèi)超聲觀察，結(jié)果顯示斑塊體積減小3.4%口服D4F：動物實(shí)驗(yàn)顯示該藥物的療效取決于動脈粥樣硬化的時(shí)期，在斑塊形成的早期給藥似乎更好臨床試驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似改善HDL功能？----Apo-AI類似肽靜脈重組apo-A46干預(yù)炎癥1：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑III期干預(yù)炎癥1：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑III期47干預(yù)炎癥2：白介素-1β抗體的III期臨床研究脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2干預(yù)炎癥2：白介素-1β抗體的III期臨床研究脂蛋白相關(guān)磷脂48TakeHomeMessage沒有血脂就沒有動脈粥樣硬化干預(yù)血脂能有效防治動脈粥樣硬化目前最有證據(jù)的脂質(zhì)干預(yù)靶點(diǎn)—LDL-C目前最有證據(jù)的降LDL-C藥物—他汀未來最有潛力的降LDL-C新藥—PCSK9抗體未來可能的新的脂質(zhì)干預(yù)靶點(diǎn)—HDL功能？干預(yù)血脂的核心目的是減少心腦血管事件炎癥貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展干預(yù)炎癥尚無突破，藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行TakeHomeMessage沒有血脂就沒有動脈粥樣硬化49“上醫(yī)治未病之病”

AS現(xiàn)在與未來最可靠靶點(diǎn)：脂質(zhì)與炎癥Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)是干預(yù)動脈粥樣硬化的最可靠的兩大治療手段DarvielJ,etalNature2008;451:904-913.“上醫(yī)治未病之病”

AS現(xiàn)在與未來最可靠靶點(diǎn)：脂質(zhì)與炎癥A50血脂與動脈粥樣硬化：廣闊而神秘…謝謝血脂與動脈粥樣硬化：廣闊而神秘…謝謝51血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊郭遠(yuǎn)林國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊郭遠(yuǎn)林52內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預(yù)血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊53動脈粥樣硬化的血管

表現(xiàn)：壁

腔

(斑塊)(狹窄)動脈粥樣硬化的血管表現(xiàn)：壁腔

54冠心病腎動脈狹窄腎血管性高血壓腦卒中心衰腎衰頸動脈狹窄下肢動脈狹窄累及全身AS的臨床表現(xiàn)動脈粥樣硬化冠心病腎動脈狹窄腦卒中心衰頸動脈下肢動脈累及全身AS的臨床55ASCVD:全球人類死亡的首要病因

ASCVD:全球人類死亡的首要病因56正常動脈壁的結(jié)構(gòu)中型肌彈力動脈血管腔血管壁正常動脈壁的結(jié)構(gòu)中型肌彈力動脈血管腔血管壁57動脈粥樣硬化：涉及多因素多環(huán)節(jié)動脈粥樣硬化：涉及多因素多環(huán)節(jié)58

AS發(fā)生的本質(zhì)：斑塊形成

AS發(fā)生的特點(diǎn)：機(jī)制復(fù)雜動脈粥樣硬化：動脈壁與血流相互作用AS發(fā)生的本質(zhì)：斑塊形成AS發(fā)生的特點(diǎn)：機(jī)制復(fù)雜591841年血栓形成學(xué)說1856年炎癥學(xué)說1863年脂質(zhì)浸潤學(xué)說1973年氧化應(yīng)激學(xué)說1974年單克隆學(xué)說1975年同型半胱氨酸學(xué)說1976年損傷反應(yīng)學(xué)說1986年剪切應(yīng)力學(xué)說2001年精氨酸學(xué)說2004年內(nèi)皮祖母細(xì)胞學(xué)說……Potentialhypotheses動脈粥樣硬化的機(jī)制?—?dú)v史回顧1841年60炎癥細(xì)胞浸潤:AS的始動應(yīng)答(Response)炎癥是“雙刃”劍：適度則自愈，持續(xù)則進(jìn)展炎癥細(xì)胞浸潤:AS的始動應(yīng)答(Response)炎癥是“雙61炎癥:不穩(wěn)定粥樣斑塊的病理特征炎癥:不穩(wěn)定粥樣斑塊的病理特征62炎癥:粥樣斑塊破裂的核心機(jī)制.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyper-reactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)PlaqueinflammationACScandidates炎癥:粥樣斑塊破裂的核心機(jī)制.PresenceofMu63炎癥:斑塊進(jìn)展和CVE的“加速度”DiseaseprogressionAtheroscleroticevents炎癥:斑塊進(jìn)展和CVE的“加速度”Diseasepro64AtherosclerosisIsanInflammatoryDiseaseNewYorkTimes21January2002RossR.Atherosclerosis:anInflammatoryDiseaseNEnglJMed,1999;340:115-126.炎癥學(xué)說：AS病因?qū)W的深入和完善InflammationAtherosclerosisIsanInflamma651841年血栓形成學(xué)說1856年炎癥學(xué)說1863年脂質(zhì)浸潤學(xué)說1973年氧化應(yīng)激學(xué)說1974年單克隆學(xué)說1975年同型半胱氨酸學(xué)說1976年損傷反應(yīng)學(xué)說1986年剪切應(yīng)力學(xué)說2001年精氨酸學(xué)說2004年內(nèi)皮祖母細(xì)胞學(xué)說……Potentialhypotheses動脈粥樣硬化的機(jī)制?—?dú)v史回顧1841年66脂質(zhì)浸潤學(xué)說Supposedin1863ProvedIn1913Dr.AnitschkowPathologistSt.PetersburgMilitaryMedicalAcademyRabbitASModel：purifiedcholesteroldietinducedvascularlesionsinrabbitscloselyresemblingthoseofhumanatherosclerosis脂質(zhì)浸潤學(xué)說Supposedin186367脂蛋白顆粒沉積誘發(fā)AS瀑布反應(yīng)脂蛋白顆粒沉積誘發(fā)AS瀑布反應(yīng)68AS始動因素：脂蛋白顆粒沉積于內(nèi)皮哪一種脂蛋白顆粒？

脂蛋白顆粒的數(shù)量？暴露（作用）時(shí)間？內(nèi)皮屏障的完整性？內(nèi)皮下基質(zhì)的特性？AS始動因素：脂蛋白顆粒沉積于內(nèi)皮哪一種脂蛋白顆粒？6980-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂蛋白顆粒--血脂的存在形式80-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂70脂蛋白顆粒大小與內(nèi)皮下沉積脂蛋白顆粒大小與內(nèi)皮下沉積71脂蛋白顆粒大小（類型）與內(nèi)皮下沉積脂蛋白顆粒大?。愋停┡c內(nèi)皮下沉積72脂蛋白以穿胞運(yùn)輸?shù)男问竭M(jìn)入內(nèi)皮下脂蛋白以穿胞運(yùn)輸?shù)男问竭M(jìn)入內(nèi)皮下73脂蛋白顆粒多少（濃度）與穿胞運(yùn)輸脂蛋白顆粒多少（濃度）與穿胞運(yùn)輸74無AS人群：平均LDL-C水平35-70mg/dl20-29歲40-80mg/dL靈長類動物健康新生兒30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩獵采集民雜合子低β脂蛋白血癥患者111mg/dL30-39歲40-49歲60-69歲121mg/dL50-59歲126mg/dL133mg/dL130mg/dL美國成人平均LDL-CForresterJS.JAmCollCardiol2010;56:630–6.無AS人群：平均LDL-C水平35-70mg/dl20-2975脂蛋白暴露時(shí)間與穿胞運(yùn)輸脂蛋白暴露時(shí)間與穿胞運(yùn)輸76影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素脂蛋白顆粒直徑<75nmLDL！（直徑20-30nm）脂蛋白顆粒數(shù)量足夠多LDL-C水平！暴露或作用時(shí)間足夠長年齡！應(yīng)長期干預(yù)

內(nèi)皮屏障的完整性受損危險(xiǎn)因素！

內(nèi)皮下基質(zhì)的致炎特性抗炎！重要影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素脂蛋白顆粒直徑<75nm771841年血栓形成學(xué)說1856年炎癥學(xué)說1863年脂質(zhì)浸潤學(xué)說1973年氧化應(yīng)激學(xué)說1974年單克隆學(xué)說1975年同型半胱氨酸學(xué)說1976年損傷反應(yīng)學(xué)說1986年剪切應(yīng)力學(xué)說2001年精氨酸學(xué)說2004年內(nèi)皮祖母細(xì)胞學(xué)說……Potentialhypotheses動脈粥樣硬化的機(jī)制?—?dú)v史回顧1841年78內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預(yù)血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊79GAIN研究：

LDL-C<100mg/dL有效穩(wěn)定冠脈斑塊斑塊高回聲指數(shù)增加（(%）阿托伐他汀組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,etal.Circulation2001,104:387-392斑塊內(nèi)部高回聲成分增加意味著斑塊變穩(wěn)定，減少破裂危險(xiǎn)隨機(jī)對照多中心研究，入選131例CHD患者，給予阿托伐他汀10-80mg/d（平均32.5mg/d）使LDL-C<100mg/dL或常規(guī)治療（除外阿托伐他汀的調(diào)脂治療，不設(shè)LDL-C達(dá)標(biāo)值），隨訪1年。使用IVUS評估斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定性GAIN研究：

LDL-C<100mg/dL有效穩(wěn)定冠脈斑塊80ORION研究：

LDL-C降低38%-60%顯著改善斑塊成分ORION研究納入了33例伴有頸動脈狹窄（16-79%）的空腹LDL-C≥100mg/dL且<250mg/dL患者，受試者接受瑞舒伐他汀5mg/d（低劑量組：n=13）或40/80mg/d（高劑量組：n=20）治療2年，評估瑞舒伐他汀對斑塊體積和成分的影響UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-e8.ORION研究：

LDL-C降低38%-60%顯著改善斑塊成81REVERSAL研究：

LDL-C降幅47.3%阻斷斑塊進(jìn)展（IVUS，冠脈）進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgLDL-C降幅26.7%，與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001LDL-C降幅47.3%，與基線相比無變化P=0.98-0.4%REVERSAL研究：

LDL-C降幅47.3%阻斷斑塊進(jìn)82ESTABLISH研究：

LDL-C降低41.7%有效逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊P＜0.0001阿托伐他汀組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進(jìn)展OkazakiS,etal.Circulation2004,110:1061-1068入選48例ACS-PCI術(shù)后患者，隨機(jī)給予強(qiáng)化降脂（阿托伐他汀20mg/d）或常規(guī)治療（飲食或/和膽固醇吸收抑制劑），用IVUS評估非PCI節(jié)段的斑塊體積。隨訪6個(gè)月：強(qiáng)化組LDL-C降低41.7%、斑塊顯著逆轉(zhuǎn)，常規(guī)組LDL-C升高0.7%、斑塊顯著進(jìn)展。ESTABLISH研究：

LDL-C降低41.7%有效逆轉(zhuǎn)冠83ASAP研究：

LDL-C降幅達(dá)51%可逆轉(zhuǎn)頸動脈IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀80mg/d辛伐他汀40mg/dLDL-C降幅51%、與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0001

LDL-C降幅41%、與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005雜合子高膽固醇血癥患者n=325ASAP研究：

LDL-C降幅達(dá)51%可逆轉(zhuǎn)頸動脈IMTSm84ARBITER研究：

LDL-C降幅48.5%可逆轉(zhuǎn)頸動脈IMTTaylorAJ,etal.Circulation.

2002Oct15;106(16):2055-60-0.0340.025-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/dLDL-C降幅48.5%、有所逆轉(zhuǎn)

LDL-C降幅27.2%、IMT無逆轉(zhuǎn)高膽固醇血癥患者兩組相比，P=0.03

ARBITER研究：

LDL-C降幅48.5%可逆轉(zhuǎn)頸動脈I85ARTMAP研究：

LDL-C降幅49%顯著減小TAV、PAVARTMAP研究是一項(xiàng)前瞻性、單中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照研究，入組了355例無他汀治療的輕度冠狀動脈粥樣硬化斑塊（管腔狹窄20%~50%且病變長度＞10mm）患者，隨機(jī)給予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治療，隨訪6個(gè)月，主要終點(diǎn)斑塊總體積（TAV）自基線的變化百分比。LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.ARTMAP研究：

LDL-C降幅49%顯著減小TAV、P86COSMOS研究：

LDL-C降幅38.6%顯著逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊（日本人群）自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673-10-8-6-4-20246810TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.一項(xiàng)在日本37個(gè)中心進(jìn)行的開放標(biāo)簽的研究，入選了214例20–75歲；等待行CAG/PCI；未接受他汀治療但LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L；或接受他汀治療但LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L的CHD患者，受試者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治療，每4周可提高劑量直至≤20mg/d，其中126例完成IVUS分析，隨訪76周，平均LDL-C降幅38.6%COSMOS研究：

LDL-C降幅38.6%顯著逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊871NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示動脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）病變進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)病變消退50降低LDL-C：穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)AS斑塊1NissenSE,etal.NEnglJM88降低LDL-C：有效降低心血管事件RosensonRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9:269–279;CARE=膽固醇與復(fù)發(fā)事件研究；HPS=心臟保護(hù)研究；LIPID=普伐他汀對缺血性疾病長期干預(yù)研究；PROVE-IT=普伐他汀或阿托伐他汀的評估和感染治療—心肌梗死溶栓治療；4S=北歐辛伐他汀生存研究降低LDL-C：有效降低心血管事件RosensonRS.89CTT薈萃分析：

降低LDL-C，降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入26項(xiàng)他汀臨床研究，包含超過169,000名患者的薈萃分析顯示8：N=155,613主要血管事件LDL-C進(jìn)一步降低0.51mmol/L主要血管事件P<0.000122%16%P<0.0001LDL-C每降低1mmol/L任意卒中缺血性卒中21%P<0.0001P<0.000115%8.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet2010;376:1670–81.CTT薈萃分析：

降低LDL-C，降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入290內(nèi)容提綱血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)血脂對動脈粥樣硬化斑塊的