唐靜宜病例分析51例糞腸球菌和產(chǎn)氣腸桿菌感染的nec

PAGEPAGE7病例分析（五）1例NEC術(shù)后抗糞腸球菌和產(chǎn)氣腸桿菌感染的病例分析2017屆學(xué)員唐靜宜廣州市婦女兒童醫(yī)療中心臨床藥師培訓(xùn)基地小兒用藥專業(yè)前言新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（以下簡稱NEC）是新生兒常見的胃腸道急癥之一，以腸黏膜缺血性壞死為特征，與炎癥、腸道產(chǎn)氣微生物侵襲以及氣體進入肌層和門靜脈系統(tǒng)有關(guān)。NEC與感染密切相關(guān)，但對NEC的抗感染治療方面國內(nèi)暫無明確的推薦方案，該病例為NEC術(shù)后血培養(yǎng)出糞腸球菌和產(chǎn)氣腸桿菌，現(xiàn)對患兒的目標性抗感染分析如下：一、病史摘要基本信息：女，2月，體重3.5kg?，F(xiàn)病史：患兒以“血便半天”入院，第2胎第2產(chǎn)，胎齡39+1周，外院因“疤痕子宮”剖宮產(chǎn)出生，出生時羊水清，無胎膜早破，出生體重3.4kg，無窒息。11.06凌晨患兒出現(xiàn)排鮮血便1次，伴腹脹，予禁食、胃腸減壓、抗感染等治療，考慮新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎，轉(zhuǎn)入SNICU。入院查體：T36.5℃，P140次/分，R38次/分，BP58/39mmHg，體重3.27Kg，SPO298%。神志清，反應(yīng)一般，面色晦暗，哭聲弱。皮膚粘膜有黃染，無出血點，無皮疹，CRT2秒。腹部脹，腹壁潮紅，無腹壁靜脈曲張，未見明顯腸型。觸診質(zhì)地硬，全腹廣泛可及捻發(fā)感，肝脾觸診不滿意，未及明顯腹部包塊，無移動性濁音。腸鳴音消失。用藥史：美羅培南40mg/kg，iv.drip，q8h。個人史：無特殊。家族史：無特殊。出院診斷：1、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（爆發(fā)型）；2、新生兒高膽紅素血癥。診治經(jīng)過：患兒入院診斷為NEC（爆發(fā)型），D2行“剖腹探查+腸粘連松解術(shù)+壞死回腸切除+中段回腸雙腔造口+末段回腸雙腔造口術(shù)+腹腔引流術(shù)”，D2-D10日使用亞胺培南西司他丁抗感染，CRP、WBC等炎性指標逐漸降至正常范圍；D34-D38炎性指標升高，使用頭孢哌酮舒巴坦80mg/kg，q12h抗感染；D38血培養(yǎng)提示表皮葡萄球菌，停頭孢哌酮舒巴坦，改用萬古霉素10mg/kg，q8h（12.13-12.22日），CRP從16.9降低至5.8mg/L，WBC10.9-10.4×109/L，中粒比30-46%；D52復(fù)查CRP又升高至24.8mg/L，中粒比88%，使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染；D53復(fù)查CRP172.4mg/L，WBC17.1×109/L，中粒比76%，停用頭孢哌酮舒巴坦，加用萬古霉素10mg/kg，q8h；D54加用拉氧頭孢40mg/kg，q12聯(lián)合萬古霉素抗感染；12.30停用拉氧頭孢，改用亞胺培南西司他丁鈉；12.31血培養(yǎng)糞腸球菌、產(chǎn)氣腸桿菌，繼續(xù)萬古霉素+亞胺培南西司他丁鈉50mg/kg，q6h抗感染。D27-至今，患兒造瘺口皮膚破損，出現(xiàn)潰爛，D54胃造影提示降結(jié)腸狹窄，考慮為NEC術(shù)后遺癥，因感染反復(fù)暫未進行手術(shù)?；純寒?dāng)前仍在SNICU住院治療。表1患兒抗感染治療經(jīng)過表212.31血培養(yǎng)糞腸球菌的體外藥敏結(jié)果表312.31血培養(yǎng)產(chǎn)氣腸桿菌的體外藥敏結(jié)果二、分析討論1、血培養(yǎng)糞腸球菌的藥敏結(jié)果分析及抗菌藥物選擇患兒入院D56血培養(yǎng)出糞腸球菌，體外藥敏結(jié)果提示大量生長，該菌株對青霉素、氨芐西林、高濃度慶大霉素均敏感。糞腸球菌是腸球菌中的一種，屬于G+球菌，是醫(yī)院獲得性(院內(nèi))感染中分離到的常見微生物，特別是已住院很長時間和/或已接受多種抗生素治療的重病患者中可發(fā)現(xiàn)[1]。該糞腸球菌體外藥敏對青霉素、氨芐西林（MIC≤2μg/mL）、高濃度慶大霉素均敏感，即為敏感菌株，根據(jù)藥敏可選擇的藥物包括氨芐西林、青霉素等，但該病例臨床實際選擇萬古霉素抗糞腸球菌感染是否合理？腸球菌性菌血癥的抗感染指征，uptodate推薦2次或以上血培養(yǎng)陽性、單次血培養(yǎng)陽性且伴有膿毒癥征象，或者單次血培養(yǎng)陽性加上其他通常無菌部位的腸球菌培養(yǎng)陽性的情況下進行抗腸球菌治療，而在單次血培養(yǎng)陽性且無膿毒癥臨床證據(jù)的情況下，或者對有多種微生物感染并且正在接受針對致病性更強微生物的恰當(dāng)治療的患者，傾向于推遲使用抗菌藥物治療腸球菌性菌血癥[2,3]。該患兒NEC術(shù)后血培養(yǎng)標本同時培養(yǎng)出兩種菌株，D53-D56有發(fā)熱（熱峰39.4℃），CRP、WBC、中粒比均明顯高，推測為混合感染導(dǎo)致的菌血癥可性大，糞腸球菌相較于屎腸球菌感染的致病性往往更強，糞腸球菌性菌血癥患者發(fā)生心內(nèi)膜炎的相對也風(fēng)險更高，故藥師認為患兒具有抗糞腸球菌感染的指征，同時建議再次血培養(yǎng)。根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物：該糞腸球菌菌株的體外藥敏對氨芐西林S（MIC≤2μg/mL）、青霉素S，uptodate推薦對敏感腸球菌菌株的首選氨芐西林，在β-內(nèi)酰胺類耐藥或?qū)ζ溥^敏的情況下，可給予萬古霉素。氨芐西林、青霉素和萬古霉素均有破壞細菌細胞壁作用，氨芐西林的MIC通常比青霉素的低一個稀釋度，氨芐西林或青霉素均為具有破壞細胞壁作用的優(yōu)選藥物，而萬古霉素僅在對β-內(nèi)酰胺類耐藥或發(fā)生超敏反應(yīng)的情況下作為氨芐西林或青霉素的替代藥物[4]，如對敏感腸球菌選用萬古霉素可能加速誘細菌萬古霉素酶和β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，建議明確病原菌后及時降階梯治療[5]，臨床醫(yī)生考慮患兒病情較重，有發(fā)熱、術(shù)后反復(fù)感染，為根據(jù)藥敏更改抗生素。分析腸球菌的耐藥機制：一方面是其固有存在的對多種抗生素的耐藥性（如對許多β-內(nèi)酰胺類化合物固有耐藥，尤其是頭孢菌素類），特別是暴露于抗生素后，能夠獲得新的抗性基因和/或突變，通過基因突變及從質(zhì)粒及轉(zhuǎn)座子上獲取新基因(能跨躍菌種和菌屬)產(chǎn)生耐藥性[6]。另外，許多獲得性耐藥可能是定植于人類或動物(由于其他原因接受了抗生素治療)體內(nèi)腸球菌產(chǎn)生的[7]。因此不建議對氨芐西林、青霉素敏感的腸球菌菌株給予萬古霉素這類限制級抗生素，增加耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險。該患兒無藥物過敏史，住院時間長（近2個月），住院期間曾血培養(yǎng)出表皮葡萄球菌，炎性指標反復(fù)升高，傷口潰爛出現(xiàn)較多分泌物，臨床藥師認為患兒有長期菌血癥感染的風(fēng)險，可以考慮給予聯(lián)合治療。體外藥敏報告該分離的糞腸球菌菌株對一種高水平的慶大霉素敏感，可推測聯(lián)合慶大霉素治療可能會達到協(xié)同作用，聯(lián)合治療時增加一種氨基糖苷類（慶大霉素，或在耐藥的情況下使用鏈霉素）或頭孢曲松[8]。根據(jù)藥敏可選擇氨芐西林＋慶大霉素或頭孢曲松聯(lián)合抗糞腸球菌感染?；純寒?dāng)前治療方案為萬古霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁，而亞胺培南具有一定的抗糞腸球菌活性，參考2012年《國家抗微生物治療指南》，其對糞腸球菌敏感率30%-60%，藥敏提示該糞腸球菌菌株對亞胺培南S，可考慮單用亞胺培南西司他丁。醫(yī)生認同藥師建議，但目前患兒已逐漸退熱，萬古霉素抗糞腸球菌感染有效，暫未改變治療方案，待病情穩(wěn)定后考慮是否調(diào)整治療方案。注意監(jiān)護患兒肝腎功能，有無抽搐、皮疹等不良反應(yīng)，監(jiān)測萬古霉素藥物濃度。2、血培養(yǎng)產(chǎn)氣腸桿菌的藥敏結(jié)果分析及抗菌藥物選擇12.31患兒血培養(yǎng)除了糞腸球菌外，還有產(chǎn)氣腸桿菌。產(chǎn)氣腸桿菌屬于腸桿菌科之腸桿菌屬，是院內(nèi)獲得性感染的重要病原菌之一，臨床檢出率僅次于陰溝腸桿菌，可引起菌血癥、呼吸道、泌尿道和傷口感染等[9]。臨床分離出的產(chǎn)氣腸桿菌菌株多數(shù)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC），因而對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物存在耐藥性，僅對碳青霉烯類抗菌藥物仍保持較高的敏感性（碳青霉烯類對極大多數(shù)由質(zhì)粒介導(dǎo)的或染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶都有較高的穩(wěn)定性）。該患兒血培養(yǎng)產(chǎn)氣腸桿菌體外藥敏結(jié)果顯示該菌株對哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟R，對亞胺培南R（MIC≥16μg/mL），對氨曲南、慶大霉素、阿米卡星S。根據(jù)藥敏結(jié)果，該菌株對亞胺培南R，有可能對美羅培南也產(chǎn)生耐藥（如果耐藥機制為產(chǎn)碳青霉烯酶或作用靶點改變），可選的抗菌藥物為氨曲南、慶大霉素和阿米卡星，因后三者對兒童肝腎功能的損害，需要1周左右監(jiān)測肝腎功能。臨床選用亞胺培南西司他丁抗耐藥的產(chǎn)氣腸桿菌感染，可能耐藥。建議48-72h后再次進行血培養(yǎng)送檢，評估當(dāng)前抗感染效果后進行調(diào)整，復(fù)查血常規(guī)+CRP可知，加用亞胺培南西司他丁抗感染8d后，患兒CRP從172.4mg/L逐漸降低至9.1mg/L，WBC從17.1×109/L降至8.1×109/L，中性粒細胞百分比從76%降至49%，感染指標逐漸降低趨近正常范圍，提示萬古霉素10mg/kg，q8h聯(lián)合亞胺培南50mg/kg，q6h抗感染有效，建議停用萬古霉素，臨床采納。同時加強傷口部位滲出的護理，患兒暫無中心靜脈置管等血流導(dǎo)管，排除導(dǎo)管相關(guān)性感染病灶，但患兒傷口處滲液分泌物較多，不能排除NEC術(shù)后傷口處病灶感染，建議病區(qū)加強手衛(wèi)生和傷口處清潔護理。三、小結(jié)NEC病情變化迅速，病死率高，細菌在腸壁和腸腔繁殖并產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)最終引起腸壁損傷甚至壞死、穿孔和全身炎癥反應(yīng)[10]。該患兒診斷為NEC，外科手術(shù)后血培養(yǎng)出糞腸球菌和產(chǎn)氣腸桿菌，藥師根據(jù)藥敏結(jié)果對其抗菌藥物選擇的方案進行分析，并對抗感染方案給出建議，建議對于氨芐西林敏感的糞腸球菌首選氨芐西林，如考慮有長期菌血癥感染的風(fēng)險，可聯(lián)合一種氨基糖苷類（如慶大霉素）或頭孢曲松抗糞腸球菌感染；產(chǎn)氣腸桿菌對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物存在耐藥性，僅對碳青霉烯類仍保持較高的敏感性，可選擇亞胺培南或美羅培南。NEC抗感染療程一般為7-10d，合理恢復(fù)腸道喂養(yǎng)，穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境。該患兒D57開始無發(fā)熱，感染指標明顯降低，生命體征穩(wěn)定，病情好轉(zhuǎn)，仍在院治療觀察。在抗感染藥物治療的同時，外科術(shù)后傷口清潔護理和手衛(wèi)生對于院內(nèi)感染的預(yù)防也具有重要意義。參考文獻[1]SchabergDR,CulverDH,GaynesRP.Majortrendsinthemicrobialetiologyofnosocomialinfection.AmJMed1991;91:72S.[2]GullbergRM,HomannSR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