臨床藥代動力學(xué)宣講培訓(xùn)課件

1、臨床藥代動力學(xué)宣講臨床藥代動力學(xué)宣講臨床藥代動力學(xué) Clinical PharmacologyDepartment of Clinical Pharmacology2臨床藥代動力學(xué)宣講臨床藥代動力學(xué) Clinical Pharmacology第一節(jié) 藥物代謝動力學(xué) 動力學(xué)模型 藥代動力學(xué)參數(shù)第二節(jié) 群體藥代動力學(xué) 基本概念 臨床應(yīng)用 3臨床藥代動力學(xué)宣講第一節(jié) 藥物代謝動力學(xué)3臨床藥代動力學(xué)宣講第一節(jié)藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics） 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）是應(yīng)用動力學(xué)模型和計算公式闡明藥物的體內(nèi)過程隨時間而改變的量變規(guī)律，從而揭示藥物在體內(nèi)的位置（

2、房室）以及藥物濃度與時間的關(guān)系，以便更好地了解藥物的作用和指導(dǎo)臨床合理用藥。4臨床藥代動力學(xué)宣講第一節(jié)藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics） 藥一、動力學(xué)模型藥物的體內(nèi)過程是隨時間而不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析該動態(tài)過程，常采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡?fù)雜的生物系統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對其模型進(jìn)行描述。5臨床藥代動力學(xué)宣講一、動力學(xué)模型藥物的體內(nèi)過程是隨時間而不斷變化的動態(tài)過程。為動力學(xué)模型的建立是將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點分為若干房室（compartments）。房室被看成是一個假想的空間，它的劃分與解剖部位或生理功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為同一房室

3、。6臨床藥代動力學(xué)宣講動力學(xué)模型的建立是將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點分 在多數(shù)動力學(xué)模型中，藥物即可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)（open system）。 7臨床藥代動力學(xué)宣講 在多數(shù)動力學(xué)模型中，藥物即可進(jìn)入該房室，又可從該房室流 1.開放性一室模型（open one compartment model） 該模型假定身體由一個房室組成。給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。8臨床藥代動力學(xué)宣講 1.開放性一室模型（open one compartmenX0C1VVdKaKE一室模型9臨床藥代動力學(xué)宣講X0C1VVdKaKE一室模型9臨床藥代

4、動力學(xué)宣講 將屬于一室模型的藥物單次靜脈注射，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。 一室模型對于用藥代動力學(xué)方法來分析口服或肌內(nèi)注射后藥物的血漿濃度非常有用，因為在吸收過程中，藥物分布相是被掩蓋。10臨床藥代動力學(xué)宣講 將屬于一室模型的藥物單次靜脈注射，用血藥濃度的對數(shù)TimeConcentration一室模型11臨床藥代動力學(xué)宣講TimeConcentration一室模型11臨床藥代動力學(xué)開放性二室模型（open two compartment model）該模型假定身體由兩個房室組成，即中央室與周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室，并在該室瞬間均勻地分布，而后才較慢地分

5、布到周邊室。12臨床藥代動力學(xué)宣講開放性二室模型（open two compartment X0C1V1C2V2KaK12K21K10E二室模型13臨床藥代動力學(xué)宣講X0C1V1C2V2KaK12K21K10E二室模型13臨床該模型還假定，藥物僅從中央室消除。將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。藥-時曲線的開始階段，血藥濃度下降很快，稱分布相（相），它主要反映藥物自中央室向周邊室的分布過程。14臨床藥代動力學(xué)宣講該模型還假定，藥物僅從中央室消除。將屬于二室模型的藥物單次快當(dāng)分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的消除相（相），它主要反映藥物從中央室的消

6、除過程。15臨床藥代動力學(xué)宣講當(dāng)分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的消除相（相），它主要反映藥TimeConcentrationalphabeta二室模型16臨床藥代動力學(xué)宣講TimeConcentrationalphabeta二室模型房室模型的選擇主要取決于藥物與實驗設(shè)計的精確性。對于某一具體藥物來說，準(zhǔn)確地選擇模型是進(jìn)行藥代動力學(xué)分析的關(guān)鍵問題，因為不同的模型，將用不同的計算公式估算其特定的藥代動力學(xué)參數(shù)。17臨床藥代動力學(xué)宣講房室模型的選擇主要取決于藥物與實驗設(shè)計的精確性。對于某一具體由于實驗數(shù)據(jù)總有誤差以及參數(shù)計算過程相當(dāng)復(fù)雜，現(xiàn)在已采用先進(jìn)的藥代動力學(xué)專用計算機程序包進(jìn)行。如國外的PCNO

7、NLIN;國內(nèi)的3P97、PKBP-NI等。18臨床藥代動力學(xué)宣講由于實驗數(shù)據(jù)總有誤差以及參數(shù)計算過程相當(dāng)復(fù)雜，現(xiàn)在已采用先進(jìn)二、速率過程房室概念是描述藥物在空間的分布，而速率過程則表明藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常，按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分一級、零級和米氏速率過程。19臨床藥代動力學(xué)宣講二、速率過程房室概念是描述藥物在空間的分布，而速率過程則表明一級動力學(xué)過程 （first-order Kinetic process）一級動力學(xué)過程又稱一級速率過程，是指藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運速率（dC / dt）與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比。20

8、臨床藥代動力學(xué)宣講一級動力學(xué)過程 （first-order Kinetic 描述一級動力學(xué)過程的公式 dC = KC dt(C為藥物濃度，為一級速率常數(shù))上式積分，得：C = C0 e-kt (C0為藥物起始濃度)21臨床藥代動力學(xué)宣講描述一級動力學(xué)過程的公式 dC2 上式改為常用對數(shù)式,則： K log C = logC0 t 2.303 可見，將t時藥物濃度的對數(shù)對時間作圖，可得一條直線，其斜率為-K/2.303。 22臨床藥代動力學(xué)宣講 上式改為常用對數(shù)式,則：22臨床藥代動力學(xué)宣講三、藥代動力學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)生物利用度（bioavailability）半衰期（h

9、alf-life, t1/2）表觀分布容積（Vd）23臨床藥代動力學(xué)宣講三、藥代動力學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)23臨床穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度總體清除率 （total body clearance, TBCL）24臨床藥代動力學(xué)宣講穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度24臨床藥代動力學(xué)宣講第二節(jié) 群體藥代動力學(xué)隨著藥代動力學(xué)及計算機技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動力學(xué)（population pharmacokinetics, PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測以及新藥臨床評價中一個非常有用的方法。25臨床藥代動力學(xué)宣講第二節(jié) 群體藥代動力學(xué)隨著藥代動力學(xué)

10、及計算機技術(shù)的迅速傳統(tǒng)的臨床藥動學(xué)方法Critical methods for pharamacokinetics assay多點采血（Multiple points for getting blood sample）采血時間超過3個半衰期（Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）26臨床藥代動力學(xué)宣講傳統(tǒng)的臨床藥動學(xué)方法Critical methods fo一、基本概念 所謂群體（population）是指根據(jù)研究目的所確定的研究對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個體特征的不同，藥代動力學(xué)參數(shù)具有很大的個體間變異

11、及個體自身變異。27臨床藥代動力學(xué)宣講一、基本概念 所謂群體（population）是指根據(jù)研究目群體藥代動力學(xué)（population pharmacokinetics）研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計算某一病人的藥代動力學(xué)參數(shù)。28臨床藥代動力學(xué)宣講群體藥代動力學(xué)28臨床藥代動力學(xué)宣講群體藥代動力學(xué)即藥代動力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥代動力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計學(xué)方法研究某一群體藥代動力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。這種變異性包括確定性變異和隨機性變異。29臨床藥代動力學(xué)宣講群體藥代動力學(xué)即藥代動力學(xué)群體分析法。它

12、是應(yīng)用藥代動力學(xué)基本確定性變異指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)（fixed effects）。30臨床藥代動力學(xué)宣講確定性變異30臨床藥代動力學(xué)宣講臨床藥代動力學(xué)宣講培訓(xùn)課件非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model）確定性變異通過固定效應(yīng)模型估算，隨機性變異由統(tǒng)計學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動力學(xué)群體分析中重要工具。32臨床藥代動力學(xué)宣講非線性混合效

13、應(yīng)模型（nonlinear mixed eff在臨床上只要在一個給藥間隔內(nèi)，采集血樣12次，總共24次，就能利用NONMEM程序進(jìn)行群體藥代動力學(xué)研究。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparse data）很難用經(jīng)典方法進(jìn)行藥代動力學(xué)分析。 33臨床藥代動力學(xué)宣講在臨床上只要在一個給藥間隔內(nèi)，采集血樣12次，總共24次二、群體藥代動力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個體化給藥方案治療藥物監(jiān)測特殊病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評價34臨床藥代動力學(xué)宣講二、群體藥代動力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個體化給藥方案34臨床藥代（一）優(yōu)化個體化給藥方案根據(jù)NONMEM法估算的藥代動力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床

14、常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能等，利用計算機初步推算個體化給藥方案，并預(yù)測可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實測血藥濃度，對比修正個體藥代動力學(xué)參數(shù)。35臨床藥代動力學(xué)宣講（一）優(yōu)化個體化給藥方案根據(jù)NONMEM法估算的藥代動力學(xué)群如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個體藥代動力學(xué)參數(shù)，制定合理的個體化給藥方案。 36臨床藥代動力學(xué)宣講如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個體藥代動力學(xué)參數(shù)，制定合理（二）治療藥物監(jiān)測NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。37臨床藥代動力學(xué)宣講（二）治療藥物監(jiān)測NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測并

15、估算其群Grevel等考察134例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代動力學(xué)參數(shù)，收集1033對給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動力學(xué)模型更適合環(huán)孢素的消除特點，而且腎移植后的前4個月中m值逐漸增加，Vmax則不變，且顯示有較大的個體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。 38臨床藥代動力學(xué)宣講Grevel等考察134例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代動力（三）特殊病人群體分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動力學(xué)特征，對某些藥物最適給藥方案的設(shè)計與修訂至關(guān)重要。NONMEM法僅需采血24次，適用于開展這類群體的藥代動力學(xué)研究

16、。39臨床藥代動力學(xué)宣講（三）特殊病人群體分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女（四）生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動力學(xué)方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點，并可提取較多信息。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點：可以比較單次及多次給藥的個體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。40臨床藥代動力學(xué)宣講（四）生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動力學(xué)方法，（五）藥物相互作用研究在同時或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時，種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，對在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對藥物相互作用進(jìn)行定量性研究。41臨床藥代動力學(xué)宣講（五）藥物相互作用研究在同時或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時，（六）新藥的臨床評價在新藥I期臨床試驗中，目前所采用的藥代動力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1）受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)較少；（3）受試對象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。42臨床藥代動力學(xué)宣講（六）新藥的臨床評價在新藥I期臨床試驗中，目前所采用的藥代動這種基本上屬勻質(zhì)群體的期臨床試驗受試對象, 與 、期中大量試驗