免疫抑制劑他克莫司培訓(xùn)課件

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容2結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容2他克莫司（FK506） 他克莫司是從鏈霉菌屬分離出來的一種23元大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑高度脂溶性的藥物3他克莫司（FK506） 他克莫司是從鏈霉菌屬分離出來的一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容4結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主

2、要內(nèi)容4藥物發(fā)展史 1984年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實(shí)驗(yàn)室命名為FK506，通用名為他克莫司。1993年，首先于日本上市，1994年在美國和英國等國家上市，1999年在中國上市，商品名為普樂可復(fù)石炳毅等. 中華器官移植雜志, 2010, 315藥物發(fā)展史 1984年，他克莫司的有效成分首次在結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容6結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容6他克莫司藥理作用 免疫抑制作用 促神經(jīng)再生作用 抗特應(yīng)性皮炎作用 抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 治療重癥肌無力 治療腎病綜合征張

3、詠贊.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2016, 367他克莫司藥理作用 免疫抑制作用張?jiān)佡?中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號(hào)IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶，抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700FK506能抑制B細(xì)胞（

4、抑制IL-10 、IL-8）8他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容9結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容9方法：檢索 維普 中文科技期刊數(shù)據(jù) 、萬方數(shù)據(jù)庫及中國期 刊全文數(shù)據(jù)庫 (2000-2013年) 的他克莫司不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)患者性別年齡他克莫司血藥濃度不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間臨床 表現(xiàn)處置及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行匯總最后對(duì)引起不良反應(yīng)的誘發(fā)因素進(jìn) 行分析和討論結(jié)果：共納入中文文獻(xiàn)37篇涉及病例59例主要包括：藥物性肝損傷、腎功能不全、認(rèn)知障礙、高鉀血癥、高血糖、貧血等23

5、種不良反應(yīng)類型,涉及的誘發(fā)因素主要有血藥濃度偏高、藥物相互作用、機(jī)體病理生理狀態(tài)、不同治療階段個(gè)體化差異等，其中他克莫司血藥濃度過高為不良反應(yīng)發(fā)生的主要原因中國藥理學(xué)會(huì)第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會(huì)不良反應(yīng)臨床分析10方法：檢索 維普 中文科技期刊數(shù)據(jù) 、萬方數(shù)據(jù)庫及中國期 不良反應(yīng)臨床分析在給予患者他克莫司免疫抑制治療的過程中應(yīng)定期監(jiān)測血 藥濃度和相關(guān)生理生化指標(biāo)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量或種類。并給予積極對(duì)癥處置，從而改善預(yù)后減少不可逆損害性毒副作用的發(fā)生率盡量使用藥者健康利益最大化藥源性損害最小化真正達(dá)到安全有效經(jīng)濟(jì)適當(dāng)?shù)乃幬镏委熌繕?biāo)。中國藥理學(xué)會(huì)第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年

6、會(huì)11不良反應(yīng)臨床分析在給予患者他克莫司免疫抑制治療的過程中應(yīng)定期結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容12結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容12藥物相互作用升高他克莫司血藥濃度1、唑類抗真菌藥物：氟康唑、伊曲康唑、 伏立康唑、克霉唑、曲康唑2、大環(huán)內(nèi)酯類藥物：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素3、其它抗菌藥物：氯霉素、甲硝唑4、抗病毒藥物：利托那韋、奈韋拉平、齊多夫定、拉米夫定5、鈣拮抗劑：非二氫吡啶類地爾硫卓、維拉帕米6、中成藥：五酯膠囊、小檗堿7、消化系統(tǒng)藥物：西沙比利、西咪替丁張世俊. 他克莫司的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià). 中國醫(yī)院

7、用藥評(píng)價(jià)與分析, 2012降低他克莫司血藥濃度肝藥酶誘導(dǎo)劑，如：利福平、異煙肼、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡泊芬凈、卡馬西平13藥物相互作用升高他克莫司血藥濃度張世俊. 他克莫司的臨床結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容14結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容14藥代動(dòng)力學(xué)吸收脂溶性，經(jīng)胃腸道吸收；空腹時(shí)吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會(huì)影響其吸收；用藥1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。生物利用度：兒童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用

8、達(dá)到最大吸收。15藥代動(dòng)力學(xué)吸收脂溶性，經(jīng)胃腸道吸收；空腹時(shí)吸收速率和程度最紅細(xì)胞8595%白細(xì)胞血漿蛋白HDLLDLVLDL 及 游離他克莫司各占0.14%藥代動(dòng)力學(xué)分布16紅細(xì)胞白細(xì)胞血漿蛋白HDLLDLVLDL 及 游離他克莫司藥分布對(duì)他克莫司不良反應(yīng)的影響 他克莫司常見不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)常見：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞分析異常； 神經(jīng)系統(tǒng)常見：癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào) 。17分布對(duì)他克莫司不良反應(yīng)的影響 他克莫司常見不良反應(yīng)17 他克莫司口服吸收無明顯規(guī)律，主要經(jīng)由肝臟代謝，少量經(jīng)由腸肝循環(huán)代謝，經(jīng)腸代謝途徑可

9、能的吸收部位是空腸和回腸，其中97%的代謝物隨膽汁排出，其余以藥物原型從尿或糞中排泄。 他克莫司的首過效應(yīng)顯著，口服生物利用度介于4% 89%，平均生物利用度為20% ，個(gè)體間變異非常顯著。藥代動(dòng)力學(xué)代謝與排泄18 他克莫司口服吸收無明顯規(guī)律，主要經(jīng)由肝臟代謝，少量結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容19結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容19年齡老年人兒童新生兒 性別身高/體重 并發(fā)癥病程 臟器功能肝, 腎, 心環(huán)境因素飲食 / 吸煙/ 合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物個(gè)體差異的影響因素20年齡 性別身高/體重

10、并發(fā)癥病程 臟器功能環(huán)境因素藥物反應(yīng)個(gè)他克莫司的藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥 朱 琳.他克莫司的藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥 21他克莫司的藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥 朱 琳.他克莫司的他克莫司代謝相關(guān)基因位點(diǎn)他克莫司主要在肝臟和腸粘膜被CYP3A酶系代謝，原形藥物在尿液和糞便中的排泄不到0.5。雖然文獻(xiàn)報(bào)道CYP3A4和CYP3A5基因型差異，是造成他克莫司代謝差異的主要原因。CYP3A5的6986AG發(fā)生從A到G（即從CYP3A5*1到*3）的基因突變后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3的酶功能完全喪失。近期研究顯示，根據(jù)CYP3A5基因型，指導(dǎo)他克莫司給藥

11、劑量，可以更快達(dá)到靶濃度。Thervet E, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2010, 8722他克莫司代謝相關(guān)基因位點(diǎn)他克莫司主要在肝臟和腸粘膜被CYP3結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)藥物發(fā)展史藥理作用及作用機(jī)制不良反應(yīng)分析藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)研究基因組學(xué)與個(gè)體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述主要內(nèi)容23結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)主要內(nèi)容23血藥濃度監(jiān)測(TDM)酶放大免疫檢測技術(shù)(EMIT)原理:血樣中的他克莫司與酶試劑中的標(biāo)記有重組酶葡萄糖6-磷酸脫氫酶（rG6PDH）的他克莫司發(fā)生競爭。游離的rG6PDH酶將抗體試劑中的氧化型煙酰胺嘌呤二核苷酸轉(zhuǎn)化為還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸

12、，所導(dǎo)致的動(dòng)態(tài)吸光度的改變通過分光光度測量法進(jìn)行測量。Konishi H, Drug Test Anal.2014, 624血藥濃度監(jiān)測(TDM)酶放大免疫檢測技術(shù)(EMIT)Koni他克莫司在腎小球疾病中的個(gè)體化治療指南疾病經(jīng)驗(yàn)治療起始劑量CYP3A5*3/*3(GG) CYP3A5*1/*3(GA)CYP3A5*1/*1(AA) 目標(biāo)濃度ng/mL 療程原發(fā)性FSGS0.15mg/kg/d0.09mg/kg/d0.15mg/kg/d0.18mg/kg/d510 12個(gè)月兒童FSGS0.2-0.4mg/kg/d0.2mg/kg/d0.34mg/kg/d0.4mg/kg/d7-15 12個(gè)月膜

13、性腎病0.05mg/kg/d0.03mg/kg/d0.05mg/kg/d0.06mg/kg/d3-518個(gè)月膜性腎病0.05mg/kg/d0.03mg/kg/d0.05mg/kg/d0.06mg/kg/d4-8 6個(gè)月原發(fā)性腎小球疾病0.05mg/kg/d0.03mg/kg/d0.05mg/kg/d0.06mg/kg/d4-8（3-6腎功不全）系膜增生性腎小球腎炎 2mg/d 1.2mg/d2mg/d2.4mg/d47ng/mL6個(gè)月型狼瘡性腎炎 0.1-0.2mg/kg/d0.1mg/kg/d0.17mg/kg/d0.2mg/kg/d3-8ng/mL 6個(gè)月難治性狼瘡性腎炎 4mg/d2mg/d3.4mg/d4mg/d5-7ng/mL 6個(gè)月Passey C. British Journ