型糖尿病流行病學(xué)

1、2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理12型糖尿病在IDF所屬國家中2000年患病率的分布Diabetes, Atlas 2000I.D.F. : 國際糖尿病聯(lián)盟200.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（全球）WHO 20013糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯WHO 2001460歲老年男性糖尿病患病率 560歲老年女性糖尿病患病率6美國肥胖情況 (BMI30) 1960-2000 (男性)Flegal & al, JAMA 2002, 288, 1723-7051015202530354020-39y40-59y60-

2、74y1960-621971-741976-801988-941999-20007美國兒童肥胖 1960-2000BMI 第95百分位 (男孩)Ogden & al, JAMA 2002, 288, 1728-3202468101214162-5y6-11y12-19y1963-651966-701971-741976-801988-941999-20008美國成人肥胖* 趨勢 BRFSS, 1991, 1995 and 2000(*BMI 30, or 30 lbs overweight for 54” person)199119952000Source: Mokdad A H, et al

3、. JAMA 1999;282:16, 2001;286:10. No Data 6.1 mmol/L的比例84%82%77%n=2369171124626.1 mmol/L7.98.79.12001平均空腹血糖血糖控制目標(biāo)亞洲共識 (2002)162003 (rr=99.7%)2001 (rr=41.8%)1998 (rr=72.6%)051015202530974121424n=91336410485136911230次數(shù)/月血糖尿糖血糖自我監(jiān)測34%39%59%19%74%70% of respondents:17胰島素 (單用聯(lián)用)n= 272920032001199801020304

4、050373622Proportion of Patients (%) 24142245胰島素治療182003: 在過去個(gè)月中，有65%和 31%的患者進(jìn)行了眼底和足部檢查2001: 過去個(gè)月中，有54%和36%的患者進(jìn)行了眼底和足部檢查其他并發(fā)癥報(bào)告率 6%ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy2003183782920012332113619982831531背景期視網(wǎng)膜病變白內(nèi)障腦卒中神經(jīng)病變010203040501837282332318115293631Proportion of Patients (%)1998年調(diào)查

5、人群:沒有截肢、血管手術(shù)和終末期腎病并發(fā)癥發(fā)生率19Frequency (%)分類2003血清肌酐2001 2 mg/dL2%6%微量白蛋白尿20 - 300 mg/L (both inclusive)30%41%蛋白尿 30 mg/dL15%20%n = 1623 (60%)n = 1299 (58%)n = 1272 (47%)n = 657 (29%)n = 1623 (72%)No. of patients with valid data (response rate%) Data presented as % positive out of no. with valid datan

6、= 1488 (55%)2%39%26%n = 1793 (74%)n = 1061 (44%)n = 2004 (83%)1998腎功能201. 在全部3次調(diào)查中，2型糖尿病患者 93%，性別分布均等2. 3次調(diào)查人群分布具有可比性：平均年齡 (60歲), 起病年齡 (52歲) , 糖尿病病程 (9 年)和平均BMI 24 kg/m23. 盡管最近的調(diào)查顯示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 7.9mmol/L)，但是總體上 72%患者的血糖、至少40%患者的血脂、81%患者的血壓沒有達(dá)到推薦的控制標(biāo)準(zhǔn)專科醫(yī)師治療的患者比(1998 57% & 2003 55%)比全科醫(yī)

7、師治療的患者 (31%) 檢測HbA1c (過去12個(gè)月)更頻繁5. 總體上各組人群自測血糖的頻率相仿，1998年調(diào)查人群的尿糖檢測更頻繁總結(jié) (1)216. 胰島素治療 (單用或聯(lián)用) 的比例為 (22-35%) 7. 報(bào)告的常見并發(fā)癥為白內(nèi)障 (31-37%), 神經(jīng)病變 (29-36%)和視網(wǎng)膜病變 (18-28%)精神狀態(tài)：總體上表現(xiàn)良好（在全天多數(shù)或部分時(shí)間）至少1/3的患者(32-47%)存在生活治療問題，特別是擔(dān)心糖尿病的惡化（47%）和感覺不能做想做的事 (46%)57% 未使用胰島素的患者擔(dān)心使用胰島素；47%的患者認(rèn)為開始胰島素治療表明以前沒有正確的遵從治療建議除了自我監(jiān)測

8、，患者能夠依從飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等治療建議總結(jié)(2)22結(jié) 論 中國糖尿病患者的血糖和代謝控制（無論是二級還是三級醫(yī)院）依然不能令人滿意 中國糖尿病治療指南的控制目標(biāo)與現(xiàn)實(shí)的控制狀況仍有較大的差距 急需新的策略用于疾病的治療和預(yù)防 需要足夠的篩查和治療手段來預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生231997年：3965名中國糖尿病患者于26個(gè)糖尿病中心參加本研究2001年：2419名中國糖尿病患者于49個(gè)糖尿病中心參加本研究Diabetes Care Data Collection Project中國糖尿病控制狀態(tài)( DCDCP: 1997及2001）24中國糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)DCDCP, China

9、1997and 2001_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病類型（1997) 4.6 95.1糖尿病類型（2001） 3 97_25血糖控制情況25.929.544.6010203040507.5%18.415.965.70102030405060707.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例26并發(fā)癥的患病率53.90%36.40%36.20%11.40%1.90%0.80%0%10%20%30%40%50%60%眼足神經(jīng)病變中風(fēng)心梗終末期腎病272型糖尿病的病因遺傳與環(huán)境的共同作用280304560遺傳因素 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)發(fā)育遲緩正常IGT未診斷的糖尿病2型糖尿病305

10、0的患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病發(fā)病模式圖年齡診斷29遺傳因素60的患者有家族史患者的1級親屬發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)是普通人群的3-4倍單卵雙生子發(fā)病一致性高達(dá)90302型糖尿病基因基礎(chǔ)的可能模式圖環(huán)境環(huán)境環(huán)境主要基因多基因混合模式31遺傳學(xué)研究方法基因連鎖性研究的方法大樣本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)動(dòng)物模型32人類基因組人類基因組的總長度-在單倍體基因組中有3x109堿基 對(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距1

11、centimorgan (cM) 332型糖尿病易感性基因位點(diǎn) 2型糖尿病1染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法 (從170個(gè)親系中有330個(gè)受累兄弟姐妹對)Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6342型糖尿病易感基因位點(diǎn)染色體人群方法1q美國猶他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人 ASP10q墨西哥美洲人QTL (發(fā)病時(shí)年齡)11q匹瑪印地安人 ASP12q芬蘭白人

12、QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人 ASP35糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 (70%)未知的1型糖尿病基因 (15%)未知的 LADA基因 (10%)MODY (4%)胰島素受體基因 (1%)MIDD (1%)Wolfram (1%)36候選基因的突變或表達(dá)異常胰島素抵抗葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT-2及GLUT-4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗胰島素受體：編碼胰島素受體亞基和亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗372型糖尿病的致病基因分類抵抗胰島素胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖

13、宮內(nèi)生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組382型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難39發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評估，對疾病進(jìn)行初級預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療40環(huán)境因素肥胖熱量攝入過多體力活動(dòng)不足吸煙衰老412型糖尿病發(fā)病機(jī)理（1）胰島素(效應(yīng))抵抗 機(jī)體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效

14、應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性42胰島素抵抗 隱藏的危險(xiǎn)2型糖尿病高胰島素血癥IGT血脂異常高血壓凝血異常IGT = impaired glucose tolerance43組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用脂肪/生酮糖異生糖分解NO，CT44 受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的IR45胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)EPCKP糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟

15、糖原合成IRSPI-3K46代謝綜合征又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性表型表達(dá)不一致47_WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗或糖尿病 / IGT / IFG其他項(xiàng)目1)血壓 140/902)血脂異常3)中心肥胖4)微量白蛋白尿(2個(gè)或以上)ATPIII1)腹型肥胖2)高甘油三酯3)低HDL膽固醇l4)血壓 130/855)空腹血糖升高(3或更多)EGIR主要標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗其他項(xiàng)目1)高血糖2) 血壓 140/903)血脂異常4)中心肥胖(2個(gè)或更多)代謝綜合征不同的定義 48胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素

16、受體 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的較少運(yùn)動(dòng)飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗49胰島素敏感性評估實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（細(xì)胞功能）測定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實(shí)、準(zhǔn)確地評估胰島素敏感性50胰島素敏感性評估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn)5

17、11）對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對不足，分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失 代償狀態(tài) 2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）細(xì)胞缺陷522型糖尿病之胰島素分泌缺陷53急性胰島素應(yīng)答（AIR）25克靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)經(jīng)年齡，性別，肥胖校準(zhǔn)胰島素時(shí)間（分）54口服葡萄糖耐量試驗(yàn)葡萄糖胰島素葡萄糖胰島素時(shí)間（分）時(shí)間（分）55胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐

18、后血糖和胰島素升高56T2DM的餐時(shí)胰島素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度 (nmol/l)0.200300306090120150180210240時(shí)間 (分鐘)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人57早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素0120240360600601201

19、80240300血漿胰島素60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人582）細(xì)胞數(shù)量減少尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的細(xì)胞凋亡分別增加了3倍和10倍，而胰島新生和細(xì)胞復(fù)制沒有增加肥胖的IFG和T2DM患者細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40和63非肥胖的T2DM患者細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少412型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）b細(xì)胞缺陷59-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性GLK 和其他 MODY突變細(xì)胞凋亡 藥物?LA

20、DA胰島淀粉樣變Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.60脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)612型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學(xué)說62脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸?；o酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解

21、偶聯(lián)蛋白2等引起慢性毒性反應(yīng)63遺傳高脂飲食體力活動(dòng)功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA脂肪肝肝糖異生、糖輸出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉積細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積64脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn)FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉IR高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對脂肪分解的抑制作用血漿FFA升高葡萄糖攝取減少65游離脂肪酸對細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平FFA影響胰島素原基因表達(dá)細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG細(xì)胞凋亡66 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高天即出現(xiàn)胰島素分泌受

22、損04080120160-20020406080100120時(shí)間 (min.)Data #2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125 mg 高血糖鉗夾1 階段 2階段 血漿胰島素 (uU/ml)67FFA促進(jìn)-細(xì)胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-細(xì)胞凋亡FFAiNOS682型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性學(xué)說長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常69DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.1