抗NMDA受體腦炎 講稿

1、關于抗NMDA受體腦炎 第一張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥 具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應。 在炎癥過程中，一方面損傷因子直接和間接造成組織和細胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質(zhì)和間質(zhì)細胞的再生使受損傷的組織得以修復和愈合。因此可以說炎癥是損傷的抗損傷的統(tǒng)一過程。第二張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥的原因1.物理性因子：高熱、低溫、放射線及紫外線等。2.化學性因子： 外源性化學物質(zhì)：強酸、強堿等腐蝕性物質(zhì)及松節(jié)油、芥子氣等。 內(nèi)源性化學毒物：如壞死組織的分解產(chǎn)物及在某些病理條件下堆積于體內(nèi)的代謝產(chǎn)物

2、如尿素等。3.機械性因子： 如切割、撞擊、擠壓等。4.生物性因子： 細菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等為炎癥最常見的原因。它們通過在體內(nèi)繁殖，產(chǎn)生、釋放毒素直接導致細胞和組織損傷，而且還可通過其抗原性誘發(fā)免疫反應導致炎癥。第三張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥的原因5.免疫反應各型變態(tài)反應均能造成組織和細胞損傷而導致炎癥： 型變態(tài)反應； 型變態(tài)反應； 型變態(tài)反應； 型變態(tài)反應； 此外還有某些自身免疫性疾病如甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎等第四張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月延伸知識1 變態(tài)反應型變態(tài)反應 即速發(fā)型，又稱過敏反應，是臨床最常見的一種，其特點是：由I

3、gE介導，肥大細胞和嗜堿粒細胞等效應細胞以釋放生物活性介質(zhì)的方式參與反應；發(fā)生快，消退亦快；常表現(xiàn)為生理功能紊亂，而無嚴重的組織損傷；有明顯的個體差異和遺傳傾向。型變態(tài)反應 即細胞毒型，抗體（多屬IgG、少數(shù)為IgM、IgA）首先同細胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相結合，然后通過四種不同的途徑殺傷靶細胞 第五張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月型變態(tài)反應 即免疫復合物型，又稱血管炎型超敏反應。其主要特點是：游離抗原與相應抗體結合形成免疫復合物（IC），若IC不能被及時清除，即可在局部沉積，通過激活補體，并在血小板、中性粒細胞及其他細胞參與下

4、，引發(fā)一系列連鎖反應而致組織損傷。型變態(tài)反應 即遲發(fā)型，是由特異性致敏效應T細胞介導的。此型反應局部炎癥變化出現(xiàn)緩慢，接觸抗原2448h后才出現(xiàn)高峰反應，故稱遲發(fā)型變態(tài)反應。機體初次接觸抗原后，T細胞轉化為致敏淋巴細胞，使機體處于過敏狀態(tài)。當相同抗原再次進入時，致敏T細胞識別抗原，出現(xiàn)分化、增殖，并釋放出許多淋巴因子，吸引、聚集并形成以單核細胞浸潤為主的炎癥反應，甚至引起組織壞死。 常見型變態(tài)反應有：接觸性皮炎、移植排斥反應、多種細菌、病毒（如結核桿菌）感染過程中出現(xiàn)的型變態(tài)反應等。 第七張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腦炎Encephalitis ： Inflammation of

5、 the brain parenchyma -Autoimmune encephalitis: a case series and comprehensive review of the literature第八張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腦炎分類第九張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Encephalitic Syndrome 1989-1998間英國統(tǒng)計：病毒性腦炎的年發(fā)病率為1.5per100000同期腦炎綜合癥的發(fā)病率為2.9per100000 2.9-1.4=1.5(per100000) 一項基于California 1500例腦炎患者的調(diào)查顯示：有16%的患者找

6、到了確切的發(fā)病機制（主要是感染性腦炎） 13%的患者存在可能的發(fā)病機制 8%存在非感染性病因 2/3的患者病因不明第十張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月自身免疫性腦炎（Autoimmune Encephalitis） AE 泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應而導致的疾病， 以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點。 神經(jīng)病理學上以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤腦實質(zhì)，并在血管周圍形成套袖樣結構為主要表現(xiàn)。雖類似病毒性腦炎改變，卻不能在組織中檢出病毒抗原、核酸及包涵體。第十二張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022

7、年6月中國實用內(nèi)科雜志2012年11月第32卷第11期第十三張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月AE分類根據(jù)病理學上病變部位不同，可將AE劃分為： 灰質(zhì)受累為主型 白質(zhì)受累為主型 血管炎型根據(jù)影像學提示病變累及部位，還可將AE分為： 邊緣葉型、 邊緣葉以外型、 混合型 無改變型第十五張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月常見自身抗體分類第十六張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月分子模擬 B細胞中樞耐受機制:細胞在骨髓成熟發(fā)育的過程中，未成熟B細胞如受自身抗原刺激，非但不能活化、增殖、介導特異性免疫應答，反而會引起未成熟B細胞發(fā)生細

8、胞凋亡而導致克隆清除。 未被中樞耐受所克隆清除的自身抗原應答B(yǎng)細胞可以在骨髓中發(fā)育成熟，并輸送至外周。但在正常生理情況下，這些自身抗原應答B(yǎng)細胞處于克隆未活化的狀態(tài)。自身抗原應答B(yǎng)細胞如果被外來微生物所含的交叉抗原所激活，并且這種抗原成份恰好同某些腦組織抗原成份類似，就有可能引發(fā)類似MS的自身免疫病。延伸知識2 變態(tài)反應第十七張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十八張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月延伸知識3:常見自身免疫性腦炎第二十張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDA受體腦炎2005年由Vitaliani R首先

9、發(fā)現(xiàn)報道的一種免疫性腦炎，但當時并未發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體抗體。2007 年Dalmau等首先報道了在病人的血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)了抗NMDA受體抗體，才將其定義為一種新型腦炎。2011年Dalmau J報道了3年內(nèi)100例病人，說明該病不是一種罕見疾病。調(diào)查顯示抗NMDA受體腦炎占所有腦炎患者的4%，在免疫相關腦炎中占第2位，僅次于播散性腦脊髓炎?？筃MDA受體腦炎常發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性，其臨床表現(xiàn)包括精神異常、意識障礙、不自主運動和自主神經(jīng)功能紊亂、癲癇發(fā)作等。第二十一張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床特點共性急性/亞急性起病，數(shù)日到數(shù)周達高峰頭痛、發(fā)熱、腦脊液細胞數(shù)增多精神

10、行為情緒異常意識障礙癲癇發(fā)作運動障礙面-肱肌張力障礙發(fā)作低鈉血癥腹瀉睡眠障礙，尤其見于抗LGII抗體腦炎和抗LgLON5抗體腦炎腦電圖改變非特異性 第二十二張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床特點共性頭部MRI對邊緣葉腦炎有特異性，F(xiàn)LAIR/T2高信號，累及一側或雙側海馬，沒有強化典型的受累部位為海馬、杏仁體，顳葉、基底節(jié)、下丘腦、腦干、額葉及頂葉的病灶少見；可以出現(xiàn)局灶性腦萎縮、腦膜強化等；可以表現(xiàn)為正常；PET-CT可以出現(xiàn)腦葉代謝的增高；80%病人腦脊液為輕到中度淋巴細胞增多；30%病人腦脊液為輕到中度蛋白增多；50-60%出現(xiàn)寡克隆帶； 第二十三張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于

11、2022年6月 NMDA受體是由結合甘氨酸的NRl亞單位和結合谷氨酸的NR2亞單位及NR3亞單位組成的異聚體，NR1是受體的功能部分。NR1廣泛分布于腦組織神經(jīng)元上，主要集中在杏仁核、丘腦下部、前額葉皮質(zhì)和海馬，2005年Vitaliani等報道抗NMDA受體腦炎時，發(fā)現(xiàn)該受體主要在海馬神經(jīng)元細胞膜表達 第二十四張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月延伸知識4 畸胎瘤 畸胎瘤是一種被膜包覆的腫瘤，在腫瘤中可以看到許多類似于正常器官的組織混雜其間，如毛發(fā)、軟骨、腺體等，這些組織可能源自三個胚層，而在正常的器官中，并不會有這種情形，故此乃是診斷畸胎瘤的一大依據(jù)?；チ鲋邪l(fā)現(xiàn)的各個組織，盡管他們

12、本身看似正常，但經(jīng)常與周圍的組織無關（比如在軟骨的周圍形成角質(zhì)）。 畸胎瘤屬于非精母細胞性生殖細胞腫瘤(nonseminomatous germ cell tumor)。在這個分類下的腫瘤，是由異常增殖的多功能生殖干細胞及胚胎干細胞發(fā)展而來。發(fā)生的位置因人而異；而來自生殖細胞的畸胎瘤，在男性發(fā)生于睪丸，在女性發(fā)生于卵巢，其來源仍不明朗。胚胎細胞源的畸胎瘤在以往的報告中，曾出現(xiàn)于腦、顱、鼻、頸、舌及舌下；縱隔、腹膜后及尾椎，但畸胎瘤卻很少出現(xiàn)在實質(zhì)器官（肝、心等）及管道器官（消化道、膀胱）。第二十五張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)畸胎瘤成熟程度分為3類囊性成熟畸胎瘤：又稱皮樣囊腫，

13、包膜完整，腔內(nèi)可含有毛發(fā)、皮脂、軟骨成分，惡變者約9%15%，其中以鱗癌最常見，腺癌少見。實性畸胎瘤：呈實性團塊狀，切面有大小不等的囊腔，內(nèi)有出血和壞死，鏡下可見所有胚層組織的成分，以內(nèi)胚層成分居多。此病的成熟程度介于良、惡性之間者為中間型畸胎瘤。未成熟型畸胎瘤：瘤內(nèi)含有未分化的幼稚組織成分，又稱惡性畸胎瘤。生長迅速，常浸潤鄰近組織而引起嚴重癥狀，經(jīng)血和淋巴轉移, 通常以腺癌多見。第二十六張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月未成熟畸胎瘤 immature teratoma：腫瘤內(nèi)出現(xiàn)器官樣結構，外胚葉成分為角化鱗狀上皮()，中樞神經(jīng)組織（

14、），未成熟中胚葉成分的骨樣組織（），成熟的軟骨組織（）。第二十八張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDA受體腦炎發(fā)病機制 卵巢畸胎瘤內(nèi)含有神經(jīng)組織，異位表達NRl/NR2亞基，作為抗原物質(zhì)刺激機體產(chǎn)生特定抗體，抗體作用于許多神經(jīng)元上的NMDA受體，如GABA能中間神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元，導致多巴胺、谷氨酸調(diào)節(jié)失衡，產(chǎn)生神經(jīng)精神癥狀和運動障礙。第三十二張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDAR抗體腦炎 腦脊液中

15、出現(xiàn)針對NMDAR的GluN1亞基的lgG抗體；年輕女孩和兒童多見，可見于任何年齡；81%的患者為女性，伴發(fā)畸胎瘤的發(fā)病率隨年齡的增加而升高；1245歲發(fā)病的患者容易合并畸胎瘤；94%為卵巢畸胎瘤，2%為其他部位畸胎瘤，4%為其他腫瘤； 第三十三張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDA受體腦炎臨床分期前驅期 癥狀不典型，早期多為受涼或病毒感染樣癥狀，許多患者逐漸發(fā)展為精神行為異常。精神癥狀期 該期常有強迫觀念、錯覺、幻覺、妄想、躁狂、偏執(zhí),行為、性格改變，多被誤診為精神分裂癥收入精神科。無反應期 通常表現(xiàn)為分離性無反應狀態(tài), 如患者抵制睜眼、對疼痛刺激無反應、口頭語言減少和模仿語言

16、(通常伴有模仿動作, 如回聲現(xiàn)象, 模仿檢查者的動作)。此期緩和后可出現(xiàn)中樞性通氣不足、運動障礙及自主神經(jīng)功能障礙。第三十四張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月運動過多期 異常運動和自主神經(jīng)功能紊亂是這一期的最主要表現(xiàn)。典型異常運動：常見口面不自主運動，患者可做鬼臉、咀嚼動作、強制性的下頜張開閉合(可導致口唇、舌或牙齒自傷) 。肌張力不全、手足徐動樣肌張力不全、舞蹈樣運動、間歇性眼偏斜或協(xié)同障礙。自主神經(jīng)功能失調(diào)常見高熱、心動過速、心動過緩、唾液分泌過多、高血壓、低血壓、尿失禁、尿潴留。第三十五張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月恢復期 經(jīng)歷過前幾階段后，大多數(shù)患者逐漸康復，少數(shù)遺

17、留嚴重殘疾或死亡?？筃MDAR腦炎的恢復是一個逐級化的過程, 與癥狀發(fā)生的順序正好相反。隨著植物神經(jīng)功能穩(wěn)定,患者漸從昏迷中清醒過來, 呼吸狀況及肌張力障礙逐漸改善, 社會行為和執(zhí)行功能通常最后好轉, 常需要接受3-4個月的住院治療。第三十六張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDA受體腦炎輔助檢查1、抗NMDA受體腦炎患者腫瘤標志物無明顯異常, 極少數(shù)患者可出現(xiàn)癌胚抗原和甲胎蛋白陽性。2、頭顱MRI表現(xiàn)無特異性，約55的患者可有FLAIR或T2信號增強，主要出現(xiàn)于顳葉中部，極少數(shù)可見于胼胝體、腦干等部位，部分患者可出現(xiàn)大腦皮質(zhì)、腦膜表面或基底節(jié)輕度或暫時性強化。3、超聲檢查一般用于

18、查找腫瘤，多數(shù)患者可發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤。4、急性期腦脊液及血清檢測到抗NMDA受體抗體，為該病的特異性檢查項目。伴腫瘤者其抗體滴度較無腫瘤者為高, 且癥狀嚴重程度與抗體滴度相關, 以死亡患者為最高。一般癥狀改善后患者腦脊液和血清抗體滴度呈平行降低, 而癥狀未改善者將持續(xù)增高。第三十七張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDA受體腦炎診斷： 對于年輕女性患者, 出現(xiàn)特征性臨床表現(xiàn)：不明原因的精神癥狀伴癇性發(fā)作、不自主運動，記憶喪失、意識水平降低、運動障礙甚至出現(xiàn)中樞性通氣不足, 特別是伴有卵巢畸胎瘤者, 腦脊液和或血清抗NMDA受體抗體陽性即可診斷。第三十八張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于20

19、22年6月抗NMDA受體腦炎治療1 手術治療發(fā)現(xiàn)腫瘤并盡早切除是治療該病的關鍵。2 免疫治療去除抗原，阻止進一步免疫調(diào)節(jié)引起的神經(jīng)損傷。一線免疫療法，包括腎上腺皮質(zhì)激素、丙種球蛋白或血漿置換；二線免疫療法，包括利妥昔單抗和（或）環(huán)磷酰胺的單獨使用與聯(lián)合使用。第三十九張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗NMDA受體腦炎預后 抗NMDA受體腦炎相對其他類型副腫瘤性腦炎預后好, Dalmau報道約75%的患者完全康復或僅遺留輕微殘障, 其余病情仍重或死亡。遺留輕微殘障或最終基本康復的患者, 約85%存在額葉功能失調(diào)的表現(xiàn), 包括注意力渙散、計劃性降低、沖動和行為失控，約27%有明顯的睡眠障礙

20、, 如睡眠過度和睡眠顛倒?？筃MDA受體腦炎復發(fā)率15%-20%，利妥昔單抗可降低復發(fā)率。第四十張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月邊緣性腦炎（Limbic encephalitis） 20世紀60年代，Bnedey等和Corsellis等首先報道了選擇性累及邊緣性結構(海馬、杏仁核、下丘腦等)的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，稱為邊緣性腦炎(Limbic encephalitis，LE)。由于最初的病例多伴有小細胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，通常認為LE與腫瘤相關，或稱之為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。第四十一張，PPT共五

21、十六頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機制PLE的發(fā)病機制為免疫介導反應，主要由細胞毒性T細胞介導，產(chǎn)生作用于神經(jīng)元內(nèi)抗原的抗體，如抗Hu、Ma2、坍塌反應調(diào)節(jié)蛋白-5(collapsin responsemediator protein-5)和Amphiphysin抗體等。第四十二張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月近年來，關于LE的研究有了新的進展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)與PLE類似，但是并不總伴有系統(tǒng)性腫瘤的LE，而且其免疫學特征在于產(chǎn)生作用于神經(jīng)元細胞膜抗原的抗體，對免疫治療反應較明顯，預后相對較好。第四十三張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)進行性的短時記憶缺失甚至發(fā)展為癡呆伴有癲癇發(fā)作，不同程度的小腦、腦干等邊緣系統(tǒng)外組織受累；第四十四張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月診斷：2000年Gultekin標準：1 經(jīng)病理證實為LE2 具備以下4點 短時記憶喪失、癇性發(fā)作或有提示邊緣系統(tǒng)受 累的精神癥狀 首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與腫瘤確診時間間隔小于4年 排除腫瘤轉移、感染、代謝、營養(yǎng)障礙、腦卒中 至少具備以下一條：第四十五張，PPT共五十六頁，創(chuàng)作于2022年6月a CSF有