2022年藥明巨諾主營(yíng)產(chǎn)品及產(chǎn)品介紹分析

1、2022年藥明巨諾主營(yíng)產(chǎn)品及產(chǎn)品介紹分析1.藥明巨諾：血液與實(shí)體瘤細(xì)胞治療全布局的創(chuàng)新先鋒中國(guó)首個(gè)1類(lèi)生物藥CAR-T，商業(yè)化推進(jìn)獲先機(jī)藥明巨諾（2126.HK）是一家抗腫瘤領(lǐng)域的細(xì)胞治療公司，由朱諾公司 （Juno Therapeutics）和藥明康德于 2016 年合資成立。公司的首款產(chǎn)品， 倍諾達(dá)，已成功于 2021 年 9 月獲國(guó)家藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)上市，是中國(guó)第一 個(gè)獲批 1 類(lèi)生物藥的細(xì)胞治療產(chǎn)品。2021 年第四季度開(kāi)出 54 張?zhí)幏?，?量快于預(yù)期。2021 年公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)收 3080 萬(wàn)元；凈利潤(rùn)端虧損收窄，2021 年虧損 7.78 億元，較上年虧損減少 57.79%。CAR-T

2、 產(chǎn)品倍諾達(dá)多項(xiàng)適應(yīng)癥同步推進(jìn)，實(shí)體瘤布局 TCR-T 療法。倍諾 達(dá)獲批用于二線及以上復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者的治療；截至目 前，倍諾達(dá)已經(jīng)回輸超 200 位患者（包含臨床試驗(yàn)回輸病人）。此外，公司 也在拓展倍諾達(dá)在其他 B 細(xì)胞惡性腫瘤上的應(yīng)用；此外，還有一款靶向 BCMA 的治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤候選產(chǎn)品 JWCAR129 處臨床一期階 段。實(shí)體瘤方面，公司與 Eureka、Lyell 合作，開(kāi)發(fā)對(duì)肝細(xì)胞癌的候選產(chǎn)品。CAR-T（嵌合抗原受體 T）療法是對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行改造，改造后的 T 細(xì)胞表 面存在成為嵌合抗原受體（CAR），CAR 可以與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合， 觸發(fā)

3、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，激活 T 細(xì)胞以消除腫瘤細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞進(jìn)入人體后，識(shí)別同源腫瘤抗原后激活 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)， 一方面通過(guò)胞吐釋放穿孔蛋白和顆粒酶，在腫瘤細(xì)胞表面成孔引發(fā)腫 瘤細(xì)胞殺傷；另一方面通過(guò) TNF -a / TNFR1 或者 Fas / Fas 配體 （FasL）通路，與受體結(jié)合后誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡；此外 CAR-T 還可通 過(guò)分泌細(xì)胞因子（如 IL-2、IFN）來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤活性。CAR結(jié)構(gòu)由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、鉸鏈、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域組成。CAR T細(xì)胞胞外域識(shí)別細(xì)胞外腫瘤抗原并啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)鉸鏈、跨膜和共刺激域，促進(jìn)CAR T細(xì)胞激活、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)、細(xì)胞

4、增殖和細(xì)胞因子釋放。CAR-T 結(jié)構(gòu)演變可大致分成 5 個(gè)階段：第一代 CAR-T 細(xì)胞的胞內(nèi)域結(jié)構(gòu)中只有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，CAR-T 細(xì)胞活性差，體內(nèi)存活時(shí)間短； 第二代 CAR-T 細(xì)胞引入了共刺激域，最常用的是 CD28 和 4-1BB，可 使 CAR-T 細(xì)胞持續(xù)增殖并釋放細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗腫瘤活性；第三代 CAR-T 細(xì)胞包含兩個(gè)共刺激域來(lái)使刺激信號(hào)進(jìn)一步強(qiáng)烈持久以增強(qiáng)腫瘤殺傷作用；第四代 CAR-T 在第二代基礎(chǔ)上增加了某些免疫調(diào)節(jié)因子 的表達(dá)，如 IL-7 和 CCL1，這些因子對(duì)于維持淋巴器官中的 T 細(xì)胞區(qū) 域至關(guān)重要，能夠提高 CAR-T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)；

5、第五代 CAR-T 則在第二代的基礎(chǔ)上增加了激活其它信號(hào)通路的共刺激 結(jié)構(gòu)域，包括 IL-2R和 STAT3 /5 結(jié)合基序結(jié)構(gòu)域，旨在同時(shí)觸發(fā)三 種信號(hào)TCR（CD3 結(jié)構(gòu)域）、共刺激（CD28 結(jié)構(gòu)域）和細(xì)胞因 子（通過(guò)激活 JAK-STAT 轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路）從而以抗原依賴性方式 實(shí)現(xiàn)最佳 T 細(xì)胞活化。CD19、BCMA 為 CAR-T 療法兩大相對(duì)成熟的熱門(mén)靶點(diǎn)。對(duì)比中美，美國(guó) 已經(jīng)有 4 款靶向 CD19 治療和 2 款靶向 BCMA 的 CAR-T 產(chǎn)品上市；中國(guó) 僅有 2 個(gè)靶向 CD19 的 CAR-T 產(chǎn)品上市，尚無(wú)靶向 BCMA 的產(chǎn)品上市。 在中國(guó)，多數(shù)靶向 CD19、

6、BCMA 的產(chǎn)品還處于臨床狀態(tài)，根據(jù)醫(yī)藥魔方 數(shù)據(jù)，截至 2022 年 5 月，中國(guó)共有 136 項(xiàng)靶向 CD19、21 項(xiàng)靶向 BCMA 的臨床記錄；按臨床階段劃分，在中國(guó)近千項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)中， 僅 5%處于臨床/期階段。自 2017 年首個(gè) CAR-T 產(chǎn)品問(wèn)世以來(lái)，銷(xiāo)售額迅速增長(zhǎng)。通過(guò)對(duì) 2017- 2021 年間上市的 CAR-T 產(chǎn)品銷(xiāo)售額進(jìn)行分析， 2017-2021 年間 CAGR 為 165%。Yescarta 作為全球第一個(gè)獲批的 CAR-T 產(chǎn)品，2017 年銷(xiāo)售僅為 600 萬(wàn)美元，而 2021 年銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到 5.87 億美元。我們認(rèn)為，中國(guó)細(xì) 胞治療領(lǐng)域剛

7、實(shí)現(xiàn)商業(yè)化不久，就目前上市的兩款產(chǎn)品而言，競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境相 對(duì)溫和，臨床需求還有很大未被滿足的空間，預(yù)計(jì)未來(lái)三年中國(guó)細(xì)胞治療 市場(chǎng)發(fā)展與全球市場(chǎng)類(lèi)似，進(jìn)入快速放量階段。1.2.全球細(xì)胞治療巨頭產(chǎn)品CMC為基，安全性優(yōu)勢(shì)顯著朱諾公司現(xiàn)持股 17.23%，公司擁有朱諾公司 Relma-cel 和 JWCAR129 的 CAR 構(gòu)建體許可。2017 年，公司與朱諾公司簽訂許可協(xié)議，取得（1） Relma-cel 在中國(guó)、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)研發(fā)、商業(yè)化和制造權(quán)益（2） JWCAR129 在中國(guó)、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)研發(fā)、商業(yè)化和制造權(quán)益（3） 朱諾公司 CAR-T 候選產(chǎn)品在中國(guó)、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)地區(qū)的優(yōu)先

8、購(gòu)買(mǎi)權(quán)。朱諾公司于 2013 年成立于美國(guó)特拉華州，是一家專(zhuān)注細(xì)胞腫瘤免疫療法 的生物制藥公司，于 2014 年在納斯達(dá)克上市，后被 Celgene 收購(gòu)。朱諾 公司擁有 CAR-T 和 TCR-T 兩大研發(fā)平臺(tái)，創(chuàng)始人 James Allison 和 Hans E.Bishop 博士是細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。公司原有兩大候選產(chǎn)品 JCAR015 和 JCAR017，2016 年以 CD28 為共刺激域的 JCAR015 在臨床 中發(fā)生患者死亡，進(jìn)而公司將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)到以 4-1BB 為共刺激域的 JCR017 項(xiàng)目，以 4-1BB 為共刺激域的 CAR-T 活化更加更久和溫和，安全 性更佳。我

9、們認(rèn)為，朱諾公司總結(jié)在 JCAR015 項(xiàng)目當(dāng)中的失敗經(jīng)驗(yàn)，在 JCAR017 項(xiàng)目開(kāi)發(fā)上更加注重安全性，故 JCAR017 安全性更優(yōu)。2021年 2 月，JCAR017（BYEYANZI）獲批上市， BREYANZI與倍諾達(dá)擁有相 同的 CAR 構(gòu)建體。1.3.T細(xì)胞抗衰竭、強(qiáng)干性之國(guó)際領(lǐng)先平臺(tái)與專(zhuān)利領(lǐng)軍者加盟，后勁充足新任 CSO 在全球 CAR-T 專(zhuān)利排名第三，內(nèi)部研發(fā)實(shí)力加強(qiáng)。2022 年 1 月 10 日，公司宣布任命 Shaun Paul Cordoba 博士擔(dān)任公司的 CSO（首席科 學(xué)官）。 Cordoba 博士曾在 Autolus Therapeutics 任職。Auto

10、lus 擁有可以提高 精確靶向和活性的 T 細(xì)胞編程技術(shù)。候選產(chǎn)品 Obe-cel 是靶向 CD19 的 CAR-T，通過(guò)減少 T 細(xì)胞的過(guò)度激活來(lái)減少毒性和細(xì)胞衰竭，提高 細(xì)胞的持久性以持續(xù)殺死癌細(xì)胞，克服 CAR-T 細(xì)胞在活性和安全性上 的局限性。Obe-cel 一期臨床數(shù)據(jù)顯示出良好的安全性以及高水平的 CART 細(xì)胞濃度。在 2020 年發(fā)表的The Golbal Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Patent Landscape中，Cordoba 博士以 279 項(xiàng)專(zhuān)利位居 CAR-T 相關(guān)發(fā) 明家第三位。公司現(xiàn)有管線多與朱諾公司、E

11、ureka 合作引進(jìn)；Cordoba 博 士加入后，公司內(nèi)部研發(fā)實(shí)力有望得到進(jìn)一步提升。 此外，從公司所擁有的 CAR-T 相關(guān)專(zhuān)利數(shù)角度，公司合作伙伴朱諾公 司（后被 BMS 收購(gòu)）、Eureka 分別排名世界第二、第十四位。我們認(rèn) 為，公司在 CAR-T 領(lǐng)域已儲(chǔ)備多個(gè)領(lǐng)先技術(shù)和頂尖人才，研發(fā)實(shí)力強(qiáng) 勁。隨著管線不斷推進(jìn)，研發(fā)費(fèi)用逐年提高。2021 年公司研發(fā)投入 4.14 億元， 同比增長(zhǎng) 84%；與港股上市的其他 CAR-T 企業(yè)的研發(fā)投入水平相當(dāng)。我 們認(rèn)為，隨著后期倍諾達(dá)的多個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入注冊(cè)性臨床、早期項(xiàng)目推向臨 床，預(yù)計(jì)未來(lái)的研發(fā)投入會(huì)持續(xù)增加。2.倍諾達(dá)，中國(guó)患者可及的安全CA

12、R-T2.1.靶向CD-19治療r/r LBCL的CAR-T，上市數(shù)月已治療數(shù)十位患者倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液）是在朱諾公司的 CAR-T 細(xì)胞工藝平臺(tái)上，由 公司自主研發(fā)的一款靶向 CD19 的自體 CAR-T 產(chǎn)品，針對(duì)淋巴瘤；已上市 適應(yīng)癥為經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞 淋巴瘤（r/r LBCL）；適應(yīng)癥三線濾泡性淋巴瘤（FL）上市申請(qǐng)已經(jīng)獲得 NMPA 受理；其余在研適應(yīng)癥包括三線套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、二線大 B 細(xì)胞淋巴瘤、三線急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、三線慢性淋巴細(xì)胞白血病 （CLL）。CD19 屬免疫球蛋白（lg）超家族，是正常和惡性 B 淋

13、巴細(xì)胞上表達(dá)的細(xì) 胞表面蛋白，而在造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、T 細(xì)胞等其他組織中不表達(dá)。倍 諾達(dá)的 CAR 與 CD19 的胞外域結(jié)合， CAR 的胞內(nèi)域激活 T 細(xì)胞擴(kuò)增并發(fā) 揮作用清除腫瘤細(xì)胞。倍諾達(dá)是由識(shí)別目標(biāo)抗原 CD19 的小鼠單鏈可變片 段 scFv、T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域 CD3- 以及共刺激域 4-1BB 組成。2.2.血液瘤中90%為NHL，中國(guó)患者過(guò)50萬(wàn)，需求千億元量級(jí)淋巴瘤分成霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中霍奇金 淋巴瘤治愈率高，而 90%的淋巴瘤患者都為非霍奇金淋巴瘤。根據(jù) North Carolina Clinical Research 以及弗若斯特

14、沙利文預(yù)測(cè)，2022 年我國(guó)有 56.58 萬(wàn) NHL 患者，其中彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 23.2 萬(wàn)、濾 泡性淋巴瘤（FL） 3.45 萬(wàn)、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 1.92 萬(wàn)、慢性淋巴細(xì) 胞白血病（CLL） 2.6 萬(wàn)人；倍諾達(dá)開(kāi)展的適應(yīng)癥覆蓋了約 73%的非霍奇 金淋巴瘤。根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，2019 年中國(guó) 3 線 DLBCL、3 線 FL、3 線 MCL 患者約 28700、5200、3400 人，參考 2019-2024 年間 NHL 患病人 數(shù)的 CAGR 為 4.7%，預(yù)計(jì) 2022 年中國(guó) 3 線 DLBCL、3 線 FL、3 線 MCL 患者約 32940、59

15、68、3902 人。針對(duì) NHL 的治療仍有明顯的臨床未滿足需求。NHL 分型很多，彌漫性 LBCL 易擴(kuò)散至人體其他部位加速病情惡化，盡早治療會(huì)獲得更久的生存 時(shí)長(zhǎng)；惰性 NHL 被治愈的可能性很小。主流針對(duì) NHL 的治療手段通常是 利妥昔單抗聯(lián)合化療，由于耐藥性療效有限，很多患者會(huì)存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象。 以 DLBCL 為例，有 15%的患者對(duì)利妥昔單抗聯(lián)合化療存在原發(fā)難治的情 況，急需新的治療手段改善預(yù)后。目前中國(guó) CD19 競(jìng)爭(zhēng)格局明朗，預(yù)計(jì)短期不會(huì)有大量新進(jìn)入者。截至 2022 年 5 月，中國(guó)登記在冊(cè)的靶向 CD19 的臨床記錄共 39 條，按照藥品類(lèi)別進(jìn) 行劃分，細(xì)胞療法占比 77%，

16、單抗藥物占比 20%。細(xì)胞治療藥物中多數(shù)仍 處于臨床早期階段，僅兩款處于上市階段，分別是復(fù)星凱特的奕凱達(dá)和藥 明巨諾的倍諾達(dá)。此外，靶向 CD19 的單抗藥物伊奈利珠單抗、貝林妥歐 單抗也 已獲 批，由 于其 獲批 適應(yīng)癥 分別 為視 神經(jīng)脊 髓炎 譜系 障礙 （NMOSD）和復(fù)發(fā)或難治性前體 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）， 從適應(yīng)癥角度目前不會(huì)與公司產(chǎn)品產(chǎn)生直接競(jìng)爭(zhēng)。2021 年 11 月，CDE 發(fā)布以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo) 原則，提出當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究 目標(biāo)，也無(wú)法說(shuō)明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無(wú)法證明該

17、 藥物對(duì)患者的價(jià)值。對(duì)于越往后申報(bào)上市的藥品，可能需要做頭對(duì)頭試驗(yàn) 證明其優(yōu)于現(xiàn)有藥品，上市難度加大；對(duì)藥品的研發(fā)、申報(bào)速度提出了更 高的要求。對(duì)于倍諾達(dá)來(lái)說(shuō)，公司已經(jīng)占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，而在指導(dǎo)原則下后續(xù)的競(jìng)爭(zhēng)者進(jìn)入的門(mén)檻變高；且對(duì)于“定制化”的細(xì)胞治療來(lái)說(shuō)，進(jìn) 行頭對(duì)頭比較的臨床開(kāi)展難度較高。因此，我們認(rèn)為，公司在短期內(nèi)可以 較好的應(yīng)對(duì)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。2.3.首款CAR-T治療患者生存已過(guò)10載，療效無(wú)疑，安全性成為賽點(diǎn)世界首位接受 CAR-T 療法的白血病患者 Emily Whitehead 已無(wú)癌生存 10 年，CAR-T 療法治愈希望確定。2012 年，年僅 8 歲的艾米莉確診急性淋 巴細(xì)胞白血

18、病，在接受化療后復(fù)發(fā)并被告知已無(wú)更多治療手段。當(dāng)時(shí)，諾 華 CAR-T 候選藥物 Kymriah 正在開(kāi)展針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的期臨床， 成為 Emily 的最后希望。在分三次注射被改造的 CAR-T 細(xì)胞后，Emily 體 內(nèi)癌細(xì)胞完全清除，這也成為 CAR-T 發(fā)展的重大里程碑。今年，是 Emily 無(wú)癌生存的第十年，CAR-T 療法為眾多血液瘤患者帶來(lái)了“治愈”希望， 療效已獲確證。我們認(rèn)為，未來(lái) CAR-T 的安全性會(huì)成為賽點(diǎn)，細(xì)胞因子風(fēng) 暴、神經(jīng)毒性是在研發(fā) CAR-T 療法的過(guò)程中需要著重關(guān)心的安全性問(wèn)題。倍諾達(dá)是潛在同類(lèi)安全性最佳的靶向 CD19 的 CAR-T 產(chǎn)品，療效與安

19、全性 皆優(yōu)。就已獲批適應(yīng)癥末線 r/r LBCL 而言，全球共 4 款藥品獲批，分別為 吉利德 / 復(fù) 興凱 特 的 Yescarta/ 奕凱 達(dá) 、 諾華 的 Kymriah 、 BMS 的 BREYANZI以及藥明巨諾的倍諾達(dá)。從現(xiàn)有公布數(shù)據(jù)來(lái)看，在持續(xù) 17.9 個(gè) 月的中位隨訪中，客觀緩解率（ORR）為 77.6%、完全緩解率（CR）為 51.7%，一年總生存率（OS）為 76.8%，療效與其他產(chǎn)品相當(dāng)甚至更優(yōu)； 安全性方面，倍諾達(dá)發(fā)生三級(jí)以上細(xì)胞因子綜合征（CRS）為 5.1%，發(fā)生 三級(jí)以上嚴(yán)重神經(jīng)毒性（NT）為 3.4%，安全性潛在同類(lèi)最優(yōu)。2022 年 6 月，公司在 2022

20、 美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上更新 了 2 年隨訪數(shù)據(jù)，接受倍諾達(dá)回輸?shù)幕颊唢@示了持續(xù)緩解和長(zhǎng)期的生 存獲益。58 例患者中，最佳客觀緩解率（ORR）為 77.6%，最佳完全 緩解率（CRR）為 53.5%，2 年總生存（OS）率為 69.0%。2.4.三線用藥穩(wěn)步商業(yè)化，面向一二線翻數(shù)倍患者市場(chǎng)，臨床推進(jìn)中速度為王，商業(yè)化落地迅速且高效。倍諾達(dá)自 2021 年 9 月 1 日獲批兩天 后即開(kāi)出首張?zhí)幏?，一個(gè)月后完成首例商業(yè)化回輸。2021 年公司共開(kāi)出 54 張?zhí)幏剑刂聊壳?，已?jīng)惠及 200 位患者（包括臨床階段回輸患者）， 放量速度超預(yù)期。聚焦頭部醫(yī)院，全流程管理保障療效。公司在商

21、業(yè)化初期不追求醫(yī)院的全 面覆蓋，更多的聚焦在中國(guó)設(shè)有血液和移植中心的五十多家頂級(jí)醫(yī)院， 并 對(duì)醫(yī)生就倍諾達(dá)的使用進(jìn)行培訓(xùn)和認(rèn)證，注重口碑打造。由于血液瘤治療 具備頭部效應(yīng)，五十多家醫(yī)院已經(jīng)涵蓋絕大部分的血液瘤治療患者。截至 2022 年 2 月，公司已經(jīng)向 73 家醫(yī)院頒發(fā)倍諾達(dá)的認(rèn)證。 瑞基奧侖賽注射液臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021 年版）出臺(tái)，進(jìn)一步 規(guī)范倍諾達(dá)臨床使用規(guī)范。借力專(zhuān)業(yè) DTP 藥房，攜手上藥康德樂(lè)，加速倍諾達(dá)市場(chǎng)準(zhǔn)入。2021 年 4 月 30 日，公司與上藥康德樂(lè)簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，借助上藥康德樂(lè)的全國(guó)分 銷(xiāo)網(wǎng)絡(luò)、冷鏈配送、專(zhuān)業(yè) DTP 藥房管理能力，助力倍諾達(dá)對(duì)更多患者的覆

22、蓋。多層次支付保障體系，提高自費(fèi)市場(chǎng)支付能力。由于自體 CAR-T 產(chǎn)品來(lái)自 于患者活細(xì)胞，是一種“定制化”的產(chǎn)品，無(wú)法進(jìn)行批量生產(chǎn)，因此在定 價(jià)上高于其他的生物藥?？紤] CAR-T 在中國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)格局，我們認(rèn)為自費(fèi)市 場(chǎng)仍是倍諾達(dá)的主要銷(xiāo)售陣地。為提高患者可及性，除慈善捐助之外，公 司與多個(gè)創(chuàng)新型支付方式進(jìn)行合作，以減輕患者支付負(fù)擔(dān)。 合作鎂信健康，提供療效險(xiǎn)和不良反應(yīng)險(xiǎn)，減輕患者顧慮。購(gòu)買(mǎi)療效 險(xiǎn)的患者，可享受：1）如果發(fā)生與藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療不 良反應(yīng)的費(fèi)用可以申請(qǐng)理賠；2）允許家屬申請(qǐng)零息分期付款；3）若 一年內(nèi)疾病進(jìn)展身故，最高可獲得 100 萬(wàn)賠付。加速“商保+惠民?！表?xiàng)目

23、合作，提高藥品可負(fù)擔(dān)性。2021 年，公司 已經(jīng)納入 44 個(gè)商業(yè)保險(xiǎn)、16 個(gè)惠民保的賠付名單。商業(yè)保險(xiǎn)，例如 百萬(wàn)醫(yī)療險(xiǎn)，對(duì)參保人的健康要求狀況較高，往往是健康人才允許參 保；惠民保是針對(duì)已經(jīng)參加國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)的群眾設(shè)計(jì)的不論年齡、 病史均可參加的保險(xiǎn)產(chǎn)品，即使是帶病體在參保后也可按照規(guī)定賠付 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)銷(xiāo)。通過(guò)快速覆蓋“健康人群+帶病體”適用的商業(yè)保險(xiǎn)項(xiàng) 目，更多患者可通過(guò)保險(xiǎn)理賠部分治療費(fèi)用，減輕部分的支付負(fù)擔(dān)。 2022 年 2 月 21 日，首個(gè)患者在購(gòu)買(mǎi)“西湖益聯(lián)?！焙螳@得了 50 萬(wàn)元 頂額賠付。細(xì)胞治療朝前線推進(jìn)，行業(yè)內(nèi)又一里程碑事件。吉利德的 Yescarta 于 202

24、2 年 4 月在美獲批二線 DLBCL 的治療，標(biāo)志著細(xì)胞治療不再僅僅用于 末線患者，更是成功向前線邁進(jìn)的新里程碑。 Yescarta 的獲批基于一項(xiàng)全球期的 ZUMA-7 臨床研究，結(jié)果顯示 r/r LBCL 患者接受 Yescarta 二線治療的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，中位無(wú)事件 生存期（EFS）高出標(biāo)準(zhǔn)治療組 4 倍，兩年 EFS 高出標(biāo)準(zhǔn)治療組 2.5 倍。此外，針對(duì)一線治療 r/r LBCL 的 ZUMA-12 臨床研究顯示出 89% 的 ORR 以及 78%的 CR。安全性方面，發(fā)生三級(jí)以上細(xì)胞因子綜合征 （CRS）為 6%，發(fā)生三級(jí)以上嚴(yán)重神經(jīng)毒性（NT）為 21%。倍諾達(dá)二線治療 L

25、BCL 的關(guān)鍵性三期臨床已獲 NMPA 批準(zhǔn)，一期臨床顯示 75%的 ORR。公司將在中國(guó)進(jìn)行一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放性期臨床研究，將在接受過(guò)一線用藥（蒽環(huán)類(lèi)藥物和利妥昔單抗或者其他 CD20 靶 向藥）治療后未達(dá) CR 或 12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的 r/r LBCL 成年患者中評(píng)估倍諾 達(dá)的有效性和安全性，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為 EFS，次要終點(diǎn)包括 CRR、PFS、 OS 等。倍諾達(dá)是在朱諾公司的 CAR-T 細(xì)胞工藝平臺(tái)的基礎(chǔ)上，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn) 行改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出的針對(duì)中國(guó)患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品。工藝生產(chǎn)的不同在 于：朱諾公司生產(chǎn) Breyanzi 是分別選擇 CD4+和 CD8+ T 細(xì)胞，通過(guò) 雙列加工

26、、分開(kāi)制造后混合；公司是通過(guò)更符合成本效益的單列生產(chǎn)， 同時(shí)選擇 CD4+和 CD8+ T 細(xì)胞，進(jìn)行單列激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)和單元擴(kuò)增。2021 年 12 月 ， 朱諾公司 Breyanzi 二 線 治 療 r/r LBCL 的 TRANSFORM 中期研究結(jié)果發(fā)表在第 63 屆美國(guó)血液年會(huì)（ASH），結(jié) 果顯示 Breyanzi 顯著提高了 EFS。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，中位無(wú)事件生存 期分別為 10.1 個(gè)月和 2.3 個(gè)月。安全性方面，僅 1 名患者出現(xiàn)三級(jí)以 上 CRS，三級(jí)以上 NT 發(fā)生率為 4%。通過(guò)對(duì)比現(xiàn)階段已公布的兩項(xiàng)二線治療 r/r LBCL 數(shù)據(jù)，可以看出接受 Breyanzi 治療患

27、者的中位 EFS 較 Yescarta 延長(zhǎng) 2 個(gè)月，且安全表現(xiàn)更好。 考慮到倍諾達(dá)與 Breyanzi 在同一 CAR-T 工藝平臺(tái)開(kāi)發(fā)，我們認(rèn)為，倍諾 達(dá)在二線治療上也會(huì)展現(xiàn)出好的療效和安全性。2022 年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上公布二線治療 r/r LBCL 的 期臨床結(jié)果顯示，在 12 例接受倍諾達(dá)二線治療 LBCL 患者的 9 個(gè)月隨訪中，ORR 為 75%，CR 為 33.3%；未觀察到 3 級(jí)以上 CRS 和 NT； 中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、中位 OS 未達(dá)到。LBCL 二線患者較末線人數(shù)翻倍，早線治療進(jìn)一步拓寬倍諾達(dá)應(yīng)用空間。 根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2022 年

28、我國(guó)會(huì)有 23.2 萬(wàn) LBCL 患者。標(biāo)準(zhǔn) RCHOP 治療方案可以使 50%以上的患者治愈，但仍有 30%-40%的 LBCL 患者在接受治療之后出現(xiàn)原發(fā)性難治或者復(fù)發(fā)。針對(duì)這類(lèi)患者的二線治療 總緩解率僅為 29%，中位 PFS 僅為 3 個(gè)月，需要新的治療手段改善預(yù)后。 我們?nèi)≈虚g值 35%為出現(xiàn)原發(fā)性難治或復(fù)發(fā)的患者比例，預(yù)計(jì) 2022 年需 二線治療 LBCL 的患者在 8.12 萬(wàn)左右，而根據(jù)此前預(yù)測(cè)，2022 年 LBCL 的末線患者群體在 3.29 萬(wàn)；因此，用于二線治療市場(chǎng)可擴(kuò)大約 2.5 倍。2.5.持續(xù)工藝開(kāi)發(fā)，致品質(zhì)、產(chǎn)效與成本令更多患者可及工藝開(kāi)發(fā)能力不斷優(yōu)化，CAR

29、-T 制備成功率 100%。 CAR-T 產(chǎn)品與生物制品不同，生產(chǎn)原料是患者的自體細(xì)胞，不同患者 間細(xì)胞具有差異性，對(duì)制備工藝的穩(wěn)定性要求更高。此外，對(duì)于末線 患者來(lái)說(shuō)，治療時(shí)間非常寶貴，CAR-T 制備通常需要兩周左右的時(shí)間， 在這段時(shí)間內(nèi)保障生產(chǎn)的成功對(duì)患者十分關(guān)鍵。從收集患者 T 細(xì)胞到 回輸過(guò)程中間，還需經(jīng)歷 APH 洗滌、T 細(xì)胞分離、冷藏、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo) 等多個(gè)步驟，每個(gè)步驟的工藝穩(wěn)定性都將影響產(chǎn)品最終的生產(chǎn)成功。公司在倍諾達(dá)注冊(cè)臨床試驗(yàn)期間的生產(chǎn)成功率為 99%，工藝穩(wěn)定性上 處于第一梯隊(duì)。公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出單線生產(chǎn)流程平臺(tái)，保障細(xì)胞生產(chǎn)一致性。CAR-T 細(xì) 胞的生產(chǎn)工藝會(huì)對(duì)產(chǎn)品特性造

30、成影響，細(xì)菌污染和產(chǎn)品規(guī)格不符合要 求都會(huì)造成生產(chǎn)失敗。對(duì)于細(xì)菌污染，公司的生產(chǎn)工藝由一系列高度 自動(dòng)化并使用標(biāo)準(zhǔn)線程設(shè)備的構(gòu)建模塊組成，大幅減少因操作失誤而 導(dǎo)致的污染。對(duì)于生產(chǎn)出合格規(guī)格的產(chǎn)品，公司在生產(chǎn)時(shí)會(huì)全力確保 1）實(shí)現(xiàn) CAR-T 的預(yù)期最大劑量 2）產(chǎn)品符合所有規(guī)格要求 3）在所有 關(guān)鍵工藝參數(shù)內(nèi)進(jìn)行操作。上海、蘇州兩大生產(chǎn)基地，保障產(chǎn)能供應(yīng)。公司在上海外高橋和蘇州分別 設(shè)有生產(chǎn)基地，其中上海生產(chǎn)基地主要用于臨床生產(chǎn)，設(shè)計(jì)產(chǎn)能可達(dá)每年 500 位患者；蘇州生產(chǎn)基地主要用于商業(yè)化生產(chǎn)， 已于 2020 年 6 月獲得 藥品生產(chǎn)許可，四大獨(dú)立生產(chǎn)模塊中的 2 個(gè)已經(jīng)投產(chǎn)，且通過(guò)資質(zhì)認(rèn)

31、定并 全面按照 GMP 標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)營(yíng)，可滿足每年 2500 位自體 CAR-T 細(xì)胞治療的產(chǎn) 能需求。 原材料空間大。公司目前成本主要包括原材料、員工成本、生產(chǎn) 設(shè)備的折舊和攤銷(xiāo)。由于公司在做技術(shù)轉(zhuǎn)移和臨床時(shí)使用的是國(guó)外的原輔 料，商業(yè)化也需要用進(jìn)口的原輔料來(lái)生產(chǎn)；而進(jìn)口原輔料成本很高，為提 升盈利能力以更好地應(yīng)對(duì)日后競(jìng)爭(zhēng)，公司明確制定了短、中、長(zhǎng)期的降成 本計(jì)劃。根據(jù)公司首席商務(wù)官吳瓊在動(dòng)脈新醫(yī)藥的采訪，預(yù)計(jì)在未來(lái) 1-2 年內(nèi)，公司可以降低 50%的原料成本。短期（1-2 年）：通過(guò)消除浪費(fèi)及報(bào)廢，大幅降低原材料成本；以及尋 求使用低成本材料的替代品，并在可行的情況下去除非必要的物料。中期（2

32、-3 年）：通過(guò)與國(guó)內(nèi)供應(yīng)商簽訂供應(yīng)協(xié)議，實(shí)現(xiàn)進(jìn)口材料的國(guó) 產(chǎn)替代。長(zhǎng)期（3-5 年）：通過(guò)開(kāi)發(fā)新一代的 CAR-T 技術(shù)，簡(jiǎn)化/替代/合并單元 操作，擁有更高治療、更優(yōu)產(chǎn)品功效及安全性、更低成本、更短生產(chǎn) 周期的 CAR-T 產(chǎn)品。我們對(duì)公司的生產(chǎn)成本進(jìn)行了拆分，根據(jù)吳瓊在動(dòng)脈新醫(yī)藥中的訪談，我 們得知原材料在成本中占比最大，主要包括慢病毒載體、培養(yǎng)基、激活珠、 篩選珠等，假設(shè)現(xiàn)階段原材料成本占比 47%；根據(jù)Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture: Autologous Cell Therapies，對(duì)于全自動(dòng)生產(chǎn)自體 細(xì)胞療法（DC 疫苗）的生

33、產(chǎn)成本構(gòu)成中設(shè)備的折舊和攤銷(xiāo)占比，我們假設(shè) 公司設(shè)備折舊和攤銷(xiāo)的占比為 30%；考慮到公司與朱諾公司簽訂的合作協(xié) 議，公司需根據(jù)銷(xiāo)售情況向朱諾公司支付授權(quán)費(fèi)用，我們假設(shè)這一比例為 6%；人工成本假設(shè) 10%，其他費(fèi)用假設(shè) 7%。根據(jù)測(cè)算，在中期（2-3 年）維度內(nèi)，公司毛利有望提升至將近 50%。 我們假設(shè)，原材料費(fèi)用通過(guò)可實(shí)現(xiàn) 50%的原料成本降低；生 產(chǎn)設(shè)備成本由于規(guī)模效應(yīng)而呈現(xiàn)出邊際成本降低，假設(shè)降幅 25%；假 設(shè)人工成本有 2%的提升，其他成本保持不變。我們認(rèn)為，公司在 2 年 后的生產(chǎn)成本有望降低到 63.2 萬(wàn)，毛利提升至 48.99%。3.CAR-T及TCR-T自研與合作并舉，

34、實(shí)體瘤細(xì)胞療法構(gòu)建中3.1.TCR-T，面向?qū)嶓w瘤的T細(xì)胞療法，創(chuàng)新倍出的領(lǐng)域TCR-T（T 細(xì)胞受體嵌合性 T 細(xì)胞）療法不受靶細(xì)胞表面抗原表達(dá)限制， 為另一種潛在治療癌癥的過(guò)繼性細(xì)胞療法，通過(guò)向 T 細(xì)胞中轉(zhuǎn)入腫瘤特異 性的 TCR 基因，提高對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的親和力，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。 TCR（T cell Receptor）是 T 細(xì)胞表面的特異性受體，以非共價(jià)鍵的 形式與 CD3 結(jié)合，形成 TCR-CD3 復(fù)合物，通過(guò)識(shí)別 MHC 呈遞的抗 原進(jìn)而激活 T 細(xì)胞，促進(jìn) T 細(xì)胞發(fā)揮作用。 與 CAR-T 療法的區(qū)別：CAR-T 細(xì)胞是與腫瘤表面抗原結(jié)合，而 TCRT 細(xì)胞是與 MHC

35、 呈遞的來(lái)自細(xì)胞內(nèi)的抗原結(jié)合。TCR-T 在實(shí)體瘤治療上更具潛力。CAR-T 只能識(shí)別腫瘤表面抗原，更 適合治療表面抗原暴露程度更高的血液腫瘤，而實(shí)體瘤往往具有異質(zhì) 性，微環(huán)境也更加復(fù)雜，CAR-T 針對(duì)實(shí)體瘤的浸潤(rùn)效果有限。TCR-T 細(xì)胞通過(guò)識(shí)別并結(jié)合 MHC 呈遞的抗原進(jìn)而激活 T 細(xì)胞，可以識(shí)別腫 瘤細(xì)胞內(nèi)部抗原，對(duì)實(shí)體瘤的浸潤(rùn)更好。3.2.Eureka，實(shí)體瘤T細(xì)胞療法的創(chuàng)新者，肝癌探索中公司在實(shí)體瘤領(lǐng)域主攻 TCR-T 療法，從 Eureka 引進(jìn) ARTEMIS 技術(shù)平臺(tái)。 ARTEMIS 受體由（1）抗體為基礎(chǔ)的抗原結(jié)合區(qū)（2）以 TCR1 為基礎(chǔ)的 效應(yīng)區(qū)構(gòu)成；該技術(shù)沒(méi)有像

36、CAR-T 一樣將諸如 CD3 之類(lèi)的共刺激成分直 接融合到 T 細(xì)胞信號(hào)域上，而是利用免疫細(xì)胞信號(hào)自然形成的通路，減少 細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性的 產(chǎn)生。臨床前研究表明，基于 ARTEMIS 平臺(tái)設(shè)計(jì)的 AbTCR（Antibody-TCR） 與 CAR 有相似的細(xì)胞殺傷能力，但細(xì)胞因子釋放水平顯著降低。中國(guó)針對(duì) AFP、GPC3 治療 HCC 競(jìng)爭(zhēng)格局尚好，已開(kāi)展臨床仍處早期。 根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，中國(guó)共有 5 項(xiàng)靶向 GPC3 的 CAR-T 臨床，來(lái)自科濟(jì) 藥業(yè)和吉?jiǎng)P基因，無(wú)正在進(jìn)行的、靶向 AFP 的臨床記錄；中國(guó)正在進(jìn)行的 用于治療 HCC 的 CAR-T 療法具有稀缺性。公司候選產(chǎn)品

37、 JWATM203、JWATM204 是基于 ARTEMIS 技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)， 用于治療肝細(xì)胞癌的候選藥物，目前處于臨床前階段。在美國(guó)，Eureka 已 開(kāi)展的靶向 AFP、GPC3 的候選產(chǎn)品的/期臨床，并于 2022 年 2 月 8 日獲得了 FDA 頒發(fā)的孤兒藥認(rèn)定。JWATM203 是靶向甲胎蛋白 AFP 的候選藥物，約 70%的肝癌患者血清中 存在 AFP 水平升高，JWATM203 與腫瘤細(xì)胞上的 AFP158/HLA-A2 復(fù)合體 結(jié)合，激活 T 細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。JWATM204 是靶向磷脂酰肌醇蛋 白聚糖-3（GPC3）的候選藥物，后者在約 80%的肝癌患者體內(nèi)表達(dá)， J

38、WATM203 與腫瘤細(xì)胞 GPC3 的胞外域結(jié)合，激活 T 細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行 殺傷。此外，這些 T 細(xì)胞共同表達(dá)融合到 T 細(xì)胞共刺激域的抗 GPC3 結(jié)合 域，該 GPC 靶向蛋白的表達(dá)提供了額外的共刺激信號(hào)，透過(guò)激活及擴(kuò)增 T 細(xì)胞，可能對(duì) HCC 的治療有益。3.3.Lyell，GEN-R與EPI-R兩大平臺(tái)，TCR-T抗衰竭與干性增強(qiáng)的探路者Artemis 平臺(tái)疊加細(xì)胞抗衰竭技術(shù)，進(jìn)一步提高 TCR-T 療法在實(shí)體瘤上的 治療潛力。2020 年 8 月 10 日，公司宣布與 Lyell Immunopharma 簽訂在 中國(guó)及東南亞國(guó)家用于肝癌治療的過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法（ACT）的開(kāi)發(fā)和