2022慢乙肝臨床治愈方案（全文）

1、2022慢乙肝臨床治愈方案(全文)近年來，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的防治取得了長足的進步，現(xiàn)有 國內(nèi)外指南均認可臨床治愈作為慢乙肝抗病毒治療的理想結(jié)局。理論 上，核苗(酸)類似物(NA)和聚乙二醇化干擾素a(PEG-IFN)針對HBV發(fā) 揮不同的抗病毒作用機制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補的效應。臨 床實踐證明，以NA和PEG-IFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對局部 優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案 例和經(jīng)驗。非活動性HBsAg攜帶者(IHQ治療or觀察？傳統(tǒng)觀念認為，IHC不需要治療。一方面，與CHB患者相比，IHC的 疾病進展相對緩慢，預后較好。根據(jù)在高

2、加索人群中進行10年以上的 隨訪研究顯示，10.8-30年隨訪期間，IHC的HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達 15%45% ,同時，HCC發(fā)生率與一般人群近似1。另一方面，目前尚無特效的治療方法，治愈率很低。核甘酸類似物抗 病毒治療CHB 1年，HBsAg清除率1% ,接近于自然清除率；聚 乙二醇干擾素治療HBeAg陰性CHB患者1年，隨訪1年時的HBsAg 清除率僅為3%。我國臺灣一項研究對IHC隨訪25年,IHC逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性慢性 乙型肝炎的比例達20%。復發(fā)通常較頻繁的發(fā)生在隨訪早期，男性相結(jié)果1 : HBsAg清除后的持久性在15項報告HBsAg清除持久性的研究中，最長平均隨訪時間為9.58

3、 年年)所有研究的中位隨訪時間為4.74年年)。在20167例慢乙肝患者中，3584例患者獲得HBsAg清除，186例患 者在隨訪結(jié)束時出現(xiàn)復發(fā)。復發(fā)類型包括HBsAg、HBV DNA陽性或兩者均陽性。獲得HBsAg 清除的患者中綜合復發(fā)率為6.19%(隨機效應模型 -95%CI:4.10-8.68,I2 = 78.2%)o其中有8篇研究報道HBsAg清除后一年復發(fā)率，共1046例HBsAg 清除者，73例在一年內(nèi)復發(fā)，一年復發(fā)率為6.49%0根據(jù)獲得HBsAg清除的方式進行分組，分為自發(fā)性HBsAg清除組、 NA治療和基于(PEG)IFNa治療獲得HBsAg清除組,復發(fā)率分別為 4.08%(

4、95%CI:3.26-5.00)、5.79%(95%CI:3.42-8.71) 和6.12%(95%CI:2.26-11.69)o清除方式各組復發(fā)率無顯著性差異 (P =。64)。結(jié)果2 : HBsAb陽性的患者，復發(fā)率顯著低于HBsAb陰性的患者10項研究報道了 HBsAb的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBsAb陽性的患者 復發(fā)率顯著低于 HBsAb 陰性的患者(RR=0.25,95%Q:0.09-0.42,P0.001. 口 = 0%）。結(jié)果3 : HBsAg清除后HCC發(fā)生率為1.88%總的來說,HBsAg血清清除后HCC的合并發(fā)生率為 1.88%(95%CI:1.16-2.76,I2 = 93

5、.2%)結(jié)果4 : HBsAg清除后HCC發(fā)生率降低33項研究中有16項提供了 HBsAg陽性患者中HCC的發(fā)生率，研究 者發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷過HBsAg血清清除的患者HCC發(fā)生率明顯低于HBsAg 陽性者(RR=O41,95% CI:0.22-0.76 p0.001,I2 = 58%)o結(jié)果5 :肝硬化與治療對HCC發(fā)生率的影響13項研究進一步報道了肝癌的發(fā)病率。根據(jù)HBsAg清除前是否存在 肝硬化分層,HBsAg清除后基線無肝硬化患者的HCC發(fā)病率明顯降 低(RR=0.17,95%CI:0.12-0.25 , p0.001)o33項研究中包括9項包含NA和/或干擾素治療后HBsAg血清清除的 患者，

6、8項研究患者是自發(fā)到達HBsAg清除，HCC發(fā)病率率分別為 。83%(95%。:0.35-1.52)、3.53%(95%CI:1.58-6.19),兩者之間有顯 著性差異(p = 0.003)。分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg清除時肝硬化是肝癌發(fā)生的關(guān)鍵危險因素，通過治 療盡早獲得HBsAg清除的患者可獲得良好的臨床結(jié)局。劃重點38項研究和43924名患者最終被納入該研究,平均隨訪4.47年,結(jié) 果顯示HBsAg清除率持久 總復發(fā)率為6.19%(95%CI :4.1%-8.68%)O不同治療方法的復發(fā)率無顯著差異；復發(fā)類型和不同區(qū)域之間復發(fā)率 無顯著性差異；抗-HBs血清學轉(zhuǎn)換導致復發(fā)率顯著降低(RR=0

7、.25 , p0.001) ; HBsAg清除患者HCC發(fā)生率明顯低于HBsAg陽性患者 (RR=0.41 , p0.001) ; HBsAg 清除患者中 HCC 發(fā)生率為 1.88% ,基 線無肝硬化患者中降至0.76%。因此，盡早獲得臨床治愈，獲益更大，應選擇合適的抗病毒治療方式， 通過治療過程管理提高臨床治愈的機會，來最低化遠期不良結(jié)局的風 險。對于女性更容易復發(fā)。另一項研究說明，IHC開展為HBeAg陰性慢 性乙型肝炎的比例高達20%40%。因此，不同種族的IHC預后不一樣，不應該一味的不治療。目前的治 療趨勢是逐漸擴大治療人群，提高治療目標。一項中國臺灣的研究 納入1965例免疫控制

8、期未治患者(HBeAg-,抗-HBe+ , ALT正常 0-36U/L至少一年，平均年齡35.6歲,平均隨訪11.5年),研究發(fā) 現(xiàn)：免疫控制期患者有相當一局部出現(xiàn)疾病進展。IHC患者可以治愈預測指標明確陳新月教授團隊開展的一項PEG-IFN a治療IHC的前瞻性隊列研究 說明：IHC患者的免疫功能更好，更容易獲得臨床治愈。(1 )研究人群：2011年9月2013年10月期間,144例IHC患者 在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院接受定期隨訪和臨床檢查。(2 )目的：評估PEG-IFNa-2a治療IHC的可行性和平安性。(3 )入組標準:186。歲；1年內(nèi)無抗病毒治療;HBsAg(1000 IU/

9、mL) 陽性至少6個月、HBeAg陰性、抗-HBe陽性、抗-HBc陽性、HBV DNA2000 IU/mL , ALT水平正常；總膽紅素25|jmol/L ,白蛋 白40g/L ,國際標準化比值0.8L2 ;血白細胞計數(shù)：(4-101。9/|_ , 血小板：(100300)x109/l ；瞬時彈性成像檢測的肝臟硬度值6.4 kPao(4 )排除標準：HIV、HCV、HDV合并感染；自身免疫性疾??；肝 功能失代償；嚴重代謝疾??；肝硬化；并發(fā)HCC或其他系統(tǒng)腫瘤。(5 )研究設計：144例IHC按照患者意愿分為治療組(n = 102)和觀察 組(n:42),治療組應用PEG-IFNa-2a單藥治療

10、(180用/周)或聯(lián)合阿 德福韋(ADV , 10 mg/d)治療，觀察組未接受治療。(6 )結(jié)果：治療組94例患者完成96周治療。觀察組2例患者于24 周時失訪,40例患者隨訪至96周。PEG-IFN單藥或聯(lián)合NA治療IHC 的療效顯著(48周HBsAg清除率為29.8%、轉(zhuǎn)換率為20.2% ; 96周 HBsAg清除率為44.7%、轉(zhuǎn)換率為38.3%)。HBsAg水平下降以及 ALT水平升高可預測HBsAg清除率，最正確的監(jiān)測節(jié)點是12周(12周 ALT升高+ 12周HBsAg下降 0.3log , HBsAg清除率可達80% ,否 那么僅為17.2%)0近年來，國內(nèi)外相繼有多個類似研究公

11、布，研究結(jié)果與上述結(jié)果類似， 但多為小樣本、單中心探索性研究。陳新月教授團隊將IHC治療相關(guān) 研究進行文獻綜述與Meta分析8進一步提供了更為全面的循證醫(yī)學 證據(jù)，研究結(jié)果發(fā)表于Frontiers in Immunology雜志。在這項分析中，研究團隊在PubMed、EMBASE、Medline和Web of Science中搜索2000年1月1日至2021年8月31日期間發(fā)表的涉 及IHC治療的相關(guān)研究，采用隨機效應模型進行分析。在11項報道IHC治療后HBsAg清除的文獻中JHC總樣本量為1029 例，共有566例應用PEG-IFN治療，剩余463例為對照組，包括NA 治療40例 未治療4

12、23例。經(jīng)PEG-IFN治療48周后,IHC患者HBsAg 清除率自20%93.8%不等;HBsAg轉(zhuǎn)換率自9.1%68%不等。結(jié)果1 : IHC經(jīng)PEG-IFN治療后的清除率及轉(zhuǎn)換率PEG-IFN治療時長為24W96W不等，其中9項PEG-IFN治療療程 為48W ,其余2項療程分別為24W及72WO在9項治療48W的研究中，HBsAg總體清除率為 47%(95%CI:31%-64% ,其中6項報道了 HBsAg轉(zhuǎn)換率，總體轉(zhuǎn)換 率為 26%(95%Q:15%-38%)。結(jié)果2 : IHC未經(jīng)治療或僅NA后的清除率有8項研究報道了對照組隨訪48W后的HBsAg清除率，總體清除率 為 1.54

13、%(95%CI:0.56%-3.00%)o在同時報道了 PEG-IFN治療組和對照組48W HBsAg清除率的8 項研究中，分析顯示，相比于對照組的IHC患者，經(jīng)過PEG-IFN治療后可大大增加HBsAg清除的幾率(RR=16.46,95%CI:7.60-35.66,P0.001)o結(jié)果3 :基線HBsAg水平越低，清除率越高研究基于完成48W PEG-IFN療程的人群依據(jù)HBsAg水平分為五組, 分別為基線 HBsAg 水平10 IU/mL、20 IU/mL、100 IU/mL、 500 IU/mL以及1000 IU/mLo小于1500 IU/mL的2篇文獻由于 數(shù)據(jù)偏倚未納入分析。分析顯示

14、，基線HBsAg水平越低，清除率越高。這五組的患者在經(jīng)過 48W 的 PEG-IFN 治療后,HBsAg 清除率分別為 92%(95%CI:79%-99%)S 88%(95%CI:77%-95%) 、 73%(95%CI:62%-83%) , 60%(95%CI: 48%-71%),以及 39%(95%CI:25%-53%)O結(jié)果4 :隨著療程延長，HBsAg清除率逐步提高以基線HBsAg1000 IU/mL為基準，分析不同PEG-IFN療程下IHC 患者的清除率，結(jié)果顯示，隨著PEG-IFN療程的延長，HBsAg清除 率逐步提高。療程24W、48W 和96W 的 HBsAg清除率分別為 29

15、%(95%CI:17%-40%)s 39%(95%CI:25%-53%)，以及 43%(95%CI: 35%-50%)o然而,統(tǒng)計學顯示沒有明顯差異(p = 0.50),可能是由于 病例數(shù)較少，且24周和48周組內(nèi)的異質(zhì)性較高。結(jié)果5 : HBsAg清除的其他影響因素在HBsAg清除的影響因素中，除了基線HBsAg水平外，多項研究提 到PEG-IFN治療后的HBsAg水平及ALT變化具有較強的預測作用。其中5項研究提到，在PEG-IFN治療后12W、24W的HBsAg水平 降低，以及4W或12W的ALT水平升高是HBsAg清除的有效預測因 素。1項研究提到注射乙肝疫苗有助于獲得HBsAg清除，

16、另有1項研 究認為基線HBV DNA水平20 IU/mL也是HBsAg清除的有利因素。劃重點在納入的研究中，經(jīng)分析PEG-IFN治療48W后，IHC的HIBsAg總 體清除率較高，為47% ,轉(zhuǎn)換率亦可到達26% ,而在對照組患者中, 總體清除率僅為1.54%?；€HBsAg低水平和PEG-IFN治療療程延 長是HBsAg清除的有利因素。在PEG-IFN治療后12W、24W的 HBsAg水平降低，以及4W或12W的ALT水平升高是HBsAg清除 的有效預測因素。綜上所述,IHC人群通過基于PEG-IFN的治療可獲得較高的臨床治愈 率，是可治療、能治愈、高預測的優(yōu)勢人群。隨著IHC臨床治愈證據(jù)

17、的不斷夯實，將推動IHC積極開展抗病毒治療來追求臨床治愈，極大 降低遠期不良結(jié)局風險，將IHC人群早日納入抗病毒治療推薦意見。HBsAg清除的持久性及HCC的風險雖然目前關(guān)于HBsAg清除后的復發(fā)有一些報道，但均為回顧性或小樣 本研究，并且HBsAg清除人群的來源不同：NA治療、自發(fā)清除或基 于干擾素治療。由于缺乏可供研究的大樣本人群，所以HBsAg清除后 的持久性、復發(fā)因素及HCC的風險因素目前尚不清楚。陳新月教授團隊采用以干擾素為基礎的個體化抗病毒治療策略，針對 不同慢性HBV感染人群獲得HBsAg轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換的患者為研究對象，探 索HBsAg清除后的臨床特點和HBsAg清除的持久性、復發(fā)影

18、響因素 及遠期預后情況,研究結(jié)果于2019年發(fā)表在Clin Gastroenterol Hepatol雜志,該研究是納入HBsAg轉(zhuǎn)陰人群數(shù)量最多，隨訪時間 最長的前瞻性隊列研究，為探索HBsAg清除后臨床特點提供了良好的 數(shù)據(jù)支撐。隊列設計隊列隨訪情況修）加連2017年9月，238例湖洞21-597周，中位時間160周目前共失訪2那么，失訪率為8.4%.研究把復發(fā)定義為至少兩次（4-8周檢測一次）HBsAg轉(zhuǎn)陽，HBV DNA 轉(zhuǎn)陽或兩者兼有。研究結(jié)果顯示，納入分析的238例HBsAg轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn) 換的患者，共18例出現(xiàn)復發(fā)，累計復發(fā)率為9.66%。18例復發(fā)的患 者中，停藥52周復發(fā)的為5例，

19、停藥一 年內(nèi)復發(fā)患者占總復發(fā)人數(shù)的72.2%(13/18)O因此,假設使用24周作 為評判復發(fā)的時間節(jié)點，會低估復發(fā)率，于是該研究認為確定HBsAg 轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換后是否復發(fā)的隨訪節(jié)點應以1年為限。關(guān)于HBsAg轉(zhuǎn)陰后的復發(fā)尚無明確的定義以往文獻報道均以HBsAg 復陽、伴/不伴HBVDNA復陽口。-11作為標準。復發(fā)的臨床表現(xiàn)形式：HBsAg陽性、HBV DNA陰性:8例(44.4% , 8/18),其中6例抗 -HBs陽性;HBsAg陽性、HBV DNA陽性:6例(33.3% , 6/18),其中4例抗 -HBs陽性;HBsAg 陰性、HBV DNA 陽性:4 例(22.2% , 4/18) , 3 例存在 S 區(qū)變異，在訪視期間未發(fā)現(xiàn)疾病進展。前兩種形式符合經(jīng)典的復發(fā)形式，而第三種復發(fā)形式此前尚未見報道。 陳新月教授團隊認為新的復發(fā)應定義為HBsAg復陽和/或HBV DNA