2022年糖尿病高血壓患者臨床預后的藥物（全文）

1、2022年糖尿病高血壓患者臨床預后的藥物(全文)高血壓影響糖尿病，糖尿病也會影響高血壓。研究說明，盡管接受了 降壓治療，但血壓未得到控制的患者患糖尿病的風險增加川。收縮壓可能 是2型糖尿病(T2DM )開展的預測因素,尤其是在4049歲年齡組中， 與肥胖或外周血管疾病的存在無關0。另一方面,與健康人相比，T2DM 患者的高血壓患病率高達3倍3。血壓升高和高血糖癥經(jīng)常同時存在，并 且都是代謝綜合征的組成局部，心血管風險的增加與糖尿病和高血壓的發(fā) 生密切相關。如果治療不當，高血壓和2型糖尿病(T2M )都會導致嚴 重的并發(fā)癥，增加患者的死亡率并產(chǎn)生更高的醫(yī)療本錢。因此，治療T2DM 患者的降壓藥不

2、僅可以降壓，最好還具備降低血糖、降低體重、降低血 脂和改善T2DM患者的代謝狀態(tài)。以往使用的標準降壓藥主要側(cè)重于降低 血壓，而新型藥物具有廣泛的多效作用模式，例如心臟和腎臟保護特性或 減輕體重。在T2DM與高血壓共存的情況下，這些具有降壓、降血糖、減 輕體重、保護心臟和腎臟新型藥物可以明顯改善T2DM高血壓患者的臨床 預后。1 非奈利酮(Finerenone )非奈利酮是一種新型非苗體鹽皮質(zhì)激素受體激動劑，具有比螺內(nèi)酯和 依普利酮更具選擇性的活性。它防止醛固酮激活鹽皮質(zhì)激素受體，從而有 助于減少重塑、纖維化和炎癥過程，特別是在心臟、腎臟和外周血管系統(tǒng) 中。非奈利酮主要用于心力衰竭的治療，它可導

3、致N末端前體B型利鈉 肽(NT-proBNP )水平的降低。除此之外，非奈利酮可以用于治療難治 性高血壓和糖尿病腎病，因為它具有減少白蛋白尿的能力。由于非奈利酮 的活性更具選擇性，因此不會導致血清鉀水平顯著升高4?，F(xiàn)已完成的幾 項臨床試驗證明了非奈利酮在治療T2DM患者中的有益作用。FIDELIO-DKD試驗入選了 13911例慢性腎病和T2DM患者 其中45.9% 的患者在基線時患有心血管疾病。中位隨訪2.6年后，與撫慰劑相比，接 受非奈利酮治療的患者發(fā)生復合心血管結(jié)局的風險顯著降低，包括心肌梗 死、中風、心血管死亡時間或心力衰竭住院時間。此外，腎臟疾病進展減 少了 18%5。另一項試驗RG

4、ARO-DKD試驗入選了 7 347例患有T2DM 和1或2期慢性腎病伴白蛋白尿嚴重升高或24期慢性腎病伴白蛋白尿 中度升高的患者。非奈利酮的使用減少了慢性腎臟疾病的進展，并使心血 管事件的發(fā)生率降低了 13% 6e慢性腎病和T2DM患者使用中的非奈 利酮:FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD聯(lián)合試驗計劃分析(FIDELITY ) 顯示，使用非奈利酮治療后腎臟復合結(jié)局降低了 23%，心臟復合結(jié)局降 低了 14%。平均收縮壓在4個月時降低了 3.7 mmHg,并且藥物的作用 與基線收縮壓無關7。2埃沙西林酮(esaxerenone )埃沙西林酮是另一種新型非笛體鹽皮質(zhì)激素受體激動劑，已在

5、日本獲 批用于治療高血壓和糖尿病腎病8。由于與依普利酮和螺內(nèi)酯相比，埃沙 西林酮對鹽皮質(zhì)激素受體的效力和選擇性較高，因此高鉀血癥、女性乳房 發(fā)育、閉經(jīng)和陽萎風險較小9。研究說明，埃沙西林酮單藥治療，從基線檢查到治療結(jié)束，坐位血壓 降低?18.5/?8.8 mmHg ;埃沙西林酮作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的 附加療法時，降低幅度為?17.8/78.1 mmHg10;此外，在T2DM合并微 量白蛋白尿(ESAX-DN )患者中進行的三期臨床試驗說明，在T2DM和 微量白蛋白尿患者中，作為高血壓治療中添加埃沙西林酮可減少蛋白尿的 進展11。3鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 ( SGLT-2 )抑制劑S

6、GLT-2抑制劑除了降低血糖以外,它還具有廣泛的多效作用模式, 例如心臟和腎臟保護特性或體重和血壓降低。SGLT-2抑制劑主要通過阻 斷近端腎小管對葡萄糖和鈉的重吸收而起作用，導致糖尿、滲透性利尿和 尿鈉排泄增加會引起血漿容量減少，從而導致血壓降低。卡格列凈(canagliflozin )、達格列凈(d叩agliflozin )、恩格歹少爭(empagliflozin ) 或厄格列凈(ertugliflozin )等藥物屬于SGLT-2抑制劑。SGLT-2抑制劑 影響糖尿病患者高血壓發(fā)病機制的機制，它們改善動脈僵硬度和內(nèi)皮功能 障礙,減少氧化應激并保持晝夜血壓模式12。鈉氫交換劑3( NHE-

7、3 ) 通過腎臟對鈉的重吸收,在調(diào)節(jié)細胞外容量和血壓方面發(fā)揮作用。在 T2DM患者中，胰島素和葡萄糖水平升高會刺激NHE-3的活性。鈉內(nèi)流 增加會導致外周血管阻力增加，從而增加心輸出量13。由于NHE-3和 SGLT-2抑制劑在腎臟中的相似定位，SGLT-2抑制劑似乎有可能通過 NHE-3抑制觸發(fā)利尿14。它們還調(diào)節(jié)鈉氫交換器-1 ( NHE-1 )的功能， 主要位于心臟和血管中，促進心臟收縮、減少氧化應激和血管舒張作用 口5。第一個證明恩格列凈對心臟有益的試驗是EMPA-REG OUTCOME試 驗 該研究入選了 7 020例T2DM患者 他們每天一次接受10 mg或25 mg恩格列凈或撫慰

8、劑。在3.1年的中位觀察時間后，接受恩格列凈治 療的患者心血管死亡風險降低了 38%，并且該效果獨立于每組的代謝控制 16o使用達格列凈的DECLARE-TIMI 58試驗卡格列凈的CANVAS 試驗進行了類似的試驗，結(jié)果說明使用SGLT-2抑制劑有助于降低心力衰 竭引起的住院風險17-18。之后，對于沒有糖尿病的患者（使用達格列 凈的DAPA HF試驗）和射血分數(shù)保存和降低的患者（使用恩格列凈 EMPEROR-PRESERVED 和 EMPERORReduced 試驗），也證實了 SGLT-2抑制劑對心力衰竭治療的有益作用19-21。此外，SGLT-2抑制 劑通過降低超濾和腎小球內(nèi)壓來維持腎

9、功能。在CREDENCE試驗中接受卡格列凈治療的T2DM和慢性腎病患者 發(fā)生嚴重腎臟和心血管事件的風險降低22。此外，在DAPA-CKD研究 中，接受達格列凈治療的患者減少了主要不良腎臟事件，例如終末期腎病, 或腎小球濾過率（GFR ）下降50% ,并降低了腎臟和心血管死亡的風險 23。VERTIS CV試驗說明，接受埃格列凈（Ertugliflozin ）治療的T2DM 患者因心血管原因?qū)е滦牧λソ吆退劳龅氖状魏涂傋≡猴L險也較低24。 有希望的是，非奈利酮和恩格列凈在臨床前高血壓誘發(fā)的心腎疾病中的組 合表現(xiàn)出心血管保護作用，例如降低蛋白尿、血壓、肌酎和尿酸水平、組 織病理學心臟和腎臟病變以及

10、死亡率25。4胰高血糖素樣肽1類似物（GLP-1RA）GLP-1RA主要通過腸促胰島素作用，刺激胰島素釋放，抑制胰高血 糖素分泌，延遲胃排空和促進飽腹感口2。根據(jù)其藥代動力學，它們可分 為兩組：短效和長效。艾塞那肽(exenatide )屬于短效GLP-1RA ,每天 使用兩次，利西拉肽(lixisenatide )每天服用一次。首先，它們降低餐后 血糖水平并延緩胃排空，而長效GLP-1 RA是利拉魯肽(liraglutide )、 度拉魯肽(dulaglutide )、索馬魯肽(semaglutide )和長效艾塞那肽。 它們主要降低空腹血糖和HbA1c水平。大多數(shù)GLP-1RA用作皮下注射

11、 劑，但也有口服形式的索馬魯肽26。兩組GLP-1RA均可導致體重減輕 和胰島素敏感性改善，這是調(diào)節(jié)血壓的重要機制。GLP-1受體位于血管 平滑肌和內(nèi)皮細胞中，它們的激活導致一氧化氮釋放。此外，GLP-1RA 的利尿和利鈉作用可能會影響血壓12o此外，GLP-1 RA具有心臟和腎臟保護特性,LEADER試驗入選9 340 例患有高心血管風險的T2DM患者，他們每個人都接受了 1.8 mg的利 拉魯肽(或最大耐受劑量)或撫慰劑。中位隨訪3.8年后，利拉魯肽組與 撫慰劑組相比，T2DM患者死于心血管原因、非致死性卒中期E致死性心 肌梗死的風險較低27。在評估T2DM患者使用索馬魯肽的心血管和其他

12、長期結(jié)果的SUSTAIN-6S試驗中，3 297例T2DM患者接受了每周一次 0.5 mg或1 mg劑量的索馬魯肽或撫慰劑治療104周。與撫慰劑組相 比，索馬魯肽對減少心血管不良反響的有益作用主要是由于接受索馬魯肽 患者的非致命性卒中發(fā)生率顯著降低28。LEADER和SUSTAIN-6試驗 還說明，GLP-1RA通過減少蛋白尿有助于降低糖尿病腎病發(fā)生和進展的 風險27。REWIND試驗不僅說明接受1.5 mg度拉糖肽治療的患者心 血管風險更低，而且體重、HbA1c、動脈壓和膽固醇水平也更低29,而 在PIONEER 6試驗中，3 183例接受14 mg度拉糖肽的患者入組口服 索馬魯肽后，全因死

13、亡轉(zhuǎn)口心血管事件的發(fā)生率顯著降低30。5沙庫巴曲/繳沙坦(ARNI)血管緊張素受體阻滯劑繳沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲的組合(ARNI)是治療心力衰竭一種新藥。由于中性溶酶活性的抑制，內(nèi)源性 血管活性肽的種類增加，從而導致鈉尿、利尿和血管舒張增強，并減少心 臟纖維化和肥大31。對五項隨機對照試驗的薈萃分析說明，與使用血管 緊張素受體阻滯劑相比，使用沙庫巴曲/緬沙坦治療可顯著降低老年高血壓 患者的收縮壓和舒張壓32。在ARNI與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) 比擬的PARADIGM-HF試驗中使用沙庫巴曲/繳沙坦治療46周、810 周和9個月時，B型利鈉肽(BNP )和NT-proBNP的濃

14、度顯著降低。 一項研究說明這些生物標志物可用于預測接受沙庫巴曲/繳沙坦治療的患 者發(fā)生主要不良后果的風險33。PARADIGM-HF研究中納入的射血分數(shù)降低的糖尿病和心力衰竭患 者的事后分析顯示，與接受依那普利的患者相比，接受沙庫巴曲/緞沙坦治 療的患者在3年隨訪中的HbA1c濃度降低幅度更大34。沙庫巴曲/繳 沙坦可能主要通過提高胰島素敏感性來改善血糖控制3 5 o評估達格列凈 對慢性心力衰竭患者心力衰竭惡化或心血管死亡發(fā)生率影響的DAPA-HF 試驗入選了 4 744例心力衰竭和射血分數(shù)降低的患者。在這些患者中， 10.7%在基線時接受了沙庫巴曲/緬沙坦治療。使用達格列凈和使用或不 使用沙

15、庫巴曲/繳沙坦治療的兩組主要終點（心力衰竭惡化或心血管死亡） 的發(fā)生率相似。兩種藥物一起使用可能會降低心力衰竭和射血分數(shù)降低患 者的發(fā)病率和死亡率19。6小結(jié)高血壓和糖尿病是代謝綜合征的組成局部，它們共存并影響彼此的病 程。5080%的T2DM患者和30%的1型糖尿病患者血壓持續(xù)升高 36-37。與健康個體相比，這兩種疾病的共存與心血管事件的風險增加6 倍有關38。在調(diào)整人口統(tǒng)計學和臨床變量后，糖尿病患者的高血壓與任 何心血管疾病事件的風險增加57%和全因死亡風險增加72%相關 39。在患有T2DM和高血壓的個體中，微血管和大血管并發(fā)癥明顯比沒 有高血壓的個體更常見40。根據(jù)糖尿病患者的血壓特征研究