JAKIs時代骨髓纖維化的治療與選擇課件

1、JAKIs時代骨髓纖維化的治療與選擇（Treatment and selection of myelogibrosis in the era of JAK inhibitors）河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科邢麗娜 眾所周知，TKIs時代曾開創(chuàng)了CML治療的先河，將一個惡性血液病變成了有治愈傾向的慢性病。 蘆可替尼（Ruxolitinib）的問世也將會給MF（骨髓纖維化）帶來突破性的變革。 所以，有人將“Einstein and Ruxolitinib”并列。2011年11月和2012年8月，美國FDA和歐盟分別批準蘆可替尼用于MF患者。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機對照期研

2、究納入標準： PMF、PPV-MF和PET-MF。按IPSS標準分為中危2和高?；颊摺Ｑ芯糠纸M： 隨機對照分成如下兩組。COMFORT1：納入309例患者，按1:1比例分成：Ruxolitinib/placebo。 Ruxolitinib的劑量，根據PLT（100200或200109/L）分別為15mg或20mg Bid。COMFORT2：納入患者219例，按2:1比例分成：Ruxolitinib/BAT（best available therapy）。 （Bialogics：Targets and Therapy 2013；7:189198） 一、COMFORT1/2：Ruxolitinib

3、隨機對照期研究結果與分析：縮脾效果： MF癥狀改善：生存分析（survival analysis）一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機對照期研究縮脾效果：根據MRI檢測脾臟體積縮小35%為量化有效指標。COMFORT1：觀測時間點24周（半年）縮脾率，Ruxolitinib 41.9% vs placebo 0.7%，p0.0001。COMFORT2：觀測時間點48周（1年）縮脾率Ruxolitinib ,28.5% vs BAT 0%，p0.0001。 兩組縮脾的有效率為69%和79.9%，而且較持久?？s脾的效果與JAK2V617F突變狀態(tài)無關。一、COMFROT1/2：Ru

4、xolitinib隨機對照期研究MF癥狀改善：分體質性癥狀和脾大壓迫癥狀的改善，代之生存質量的提高。COMFORT1 24周MF癥狀改善率，Ruxolitinib 45.9% vs placebo 5.3%，pBAT。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機對照期研究二、其他JAK Inhibitors臨床應用的研究 Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，France）： 是一種選擇性JAKIs，除對JAK1/2有抑制作用外，對FLT3和REX也有抑制活性。 期研究納入31例中、高危MF患者，劑量隨機300mg、400mg或500mg/天。3個療

5、程后，按脾臟容積縮小35%為量化標準，上述三個劑量縮脾率分別30%，50%和64%。追蹤6和12個療程分別為39%和47%。此外，體質性癥狀亦有改善和JAK2V617等位基因負荷有減低。最近有幾例患者用Fedratinib后出現韋尼克腦瘤癥狀（Wernick encephalopathy），因而叫停。（Bial Blood Marrow Transplant 2014；20（9）：127481） 二、其他JAK Inhibitors臨床應用的研究Momelotinib（CYT 387，USA）屬第二代JAK1/2抑制劑，多中心期研究納入MF患者166例。以脾臟容積縮小50%為量化標準，縮脾率為

6、37%，體質性癥狀改善明顯，輸血依賴率從44%降至10%（至少維持40周）。存在不足：沒有對照組；缺乏與Ruxolitinib隨機比較。二、其他JAK Inhibitors臨床應用的研究Pacritinib（SB1518，USA）第二代JAKIs，除對JAK2有抑制外，對FLT3亦有抑制活性。期納入34例MF患者，劑量400mg/d。24周時，縮脾率44%（按脾容積縮小50%）體質性癥狀改善明顯毒副作用輕微有兩組研究患者正進入期評價。二、其他JAK Inhibitors臨床應用的研究三、JAKIs副反應非血液系統(tǒng)副反應： 主要為胃腸道反應，如惡心、腹瀉，個別有帶狀皰疹和結核復燃的報道，提示有免

7、疫受抑制的現象。血液系統(tǒng)的副反應： 主要為貧血，血小板減少和中性粒細胞減少，分全部和3級兩種。 貧血和血小板減少導致停藥或終止治療者不足1%。服藥3個月后血液學副反應（side effecs）或不良事件（advers events）降至最低點?，F有四種JAKIs的副反應基本相似，患者耐受性尚好。三、JAKIs副反應四、JAKIs研究任重道遠以Ruxolitinib為代表的JAKIs的藥效學集中為：縮脾、改善體質性癥狀、延長生存期。但能否清除MPN或JAK1/2突變克隆和逆轉骨髓纖維化研究的甚少。僅有個別研究提及蘆可替尼可降低JAK2V617F等位基因負荷，及使骨髓纖維程度減輕（Haematologica 2015；100（4