ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病合理治療課件

1、ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病合理治療傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑 ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素Ang IAng II旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應(yīng)激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 傳統(tǒng)理論與無(wú)法解釋臨床證據(jù)即使連續(xù)使用長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓ACEI擁有ARB無(wú)可逾越的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使用時(shí)間愈長(zhǎng)，降低心、腦、腎不良事件愈顯著？肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)

2、 受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素Ang IAng IIAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導(dǎo)其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-AlaAng-(1-7)特異性受體： AT（1-7）受體rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-

3、12. Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶Ang I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)來(lái)源：降解：ACErd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑 ACEI 抑制ACE血管緊張素原腎素Ang IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？抑制Pepine CJ. Vascular Biolo

4、gy 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用 增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 通過抑制ACE，升高緩激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.*與對(duì)照組（ FBS ）相比 FBS=牛胎血清L-158,809 = AT1 受體拮抗劑PD123177 = AT2 受體拮抗劑 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) An

5、g-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非AT1, 非AT2）抑制VSMC 的生長(zhǎng)Ang-(1-7)通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用VSMC：血管平滑肌細(xì)胞 (Vascular smooth muscle cell) Ang-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護(hù)作用血管擴(kuò)張抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas

6、, 2003.11-12. Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025高血壓患者(N=18)血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）*與相應(yīng)對(duì)照組比 Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 對(duì)照組 ARB組 ACEI組 ACEI+ARB組050100150200 SD大鼠SHRTG+大鼠(無(wú)腎素)血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI、ARB單用與合用對(duì)Ang-(1-7)的影響

7、Ang-(1-7)：拮抗Ang II的不良作用Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小結(jié)是血管緊張素家族重要成員之一來(lái)源于Ang I, 被ACE降解失活，反過來(lái)又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用激肽釋放酶激肽系統(tǒng) ACEI 抑制ACE激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無(wú)活性肽Pepine

8、 CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 緩激肽對(duì)組織、器官的保護(hù)作用 EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子 tPA 一氧化氮 前列環(huán)素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)緩激肽（BK） 的主要功能體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)之一舒張冠狀動(dòng)脈，心臟血流量增加 ，射血功能增強(qiáng)調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應(yīng)，參與水鹽平衡調(diào)節(jié)抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng)ADH：抗利尿激素rd ed. Lippi

9、ncott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. 緩激肽（BK）與高血壓原發(fā)性、腎性高血壓患者內(nèi)源性緩激肽不足除原發(fā)性醛固酮增多癥是因鹽皮質(zhì)激素增加導(dǎo)致高血壓外，其它高血壓都可能存在腎臟緩激肽釋放不足ACEI的降壓作用與體內(nèi)緩激肽水平升高有關(guān)rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.阻斷緩激肽B2 受體可降低冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)彈性 * 0246810血管內(nèi)腔面積（mm2)基線Icatib

10、ant(緩激肽B2 受體阻斷劑）區(qū)段： 近端 中段 遠(yuǎn)端* P0.001 2.27 3.6 * 使用ACEI后，通過緩激肽機(jī)制增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張P PPP051015202530橈動(dòng)脈直徑的變化對(duì)照組1 Icatibant 對(duì)照組2 ACEI Icatibant+ ACEIIcatibant=緩激肽B2 受體阻斷劑Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子緩激肽B2 受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用

11、（大鼠模型）左心室質(zhì)量（mg/100g體重）150200250300 模擬手術(shù)大動(dòng)脈結(jié)扎（對(duì)照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10g/kg)ACEIACEIIcatibant 與對(duì)照組相比P6個(gè)月)結(jié)果：雷米普利組總死亡危險(xiǎn)降低27%；猝死危險(xiǎn)降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰劑對(duì)照 Trandolapril 1749人 隨訪24-50個(gè)月結(jié)果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰進(jìn)展的危險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為，和 。ACEI與心室重構(gòu)心臟、血管重構(gòu)生長(zhǎng)因子 誘導(dǎo)c-myc, c-fos, PDGF及TGF等mRNA基因的表達(dá)ACEI后：心室肥厚消退 血管壁

12、重構(gòu)(中層/內(nèi)腔) 膠原增生(成纖維細(xì)胞增生)同比ACEI與心肌缺血HOPE隨機(jī) 雙盲 安慰劑對(duì)照 平行 22 階層分析 雷米普利和/或維生素E心血管疾病9541人 隨訪平均年結(jié)果：與安慰劑相比，雷米普利降低心梗(9.9%對(duì)12.3%)、腦卒中(3.4%對(duì)4.9%)和心血管死亡(6.1%對(duì)8.1%)的危險(xiǎn)。 EUROPEACEI與心肌梗塞GISSI-3隨機(jī) 開放 對(duì)照 階層分析 Lisinopril 硝酸酯類或Lisinopril +硝酸酯類18895人 隨訪6周或6個(gè)月結(jié)果： 6周， Lisinopril 顯著降低總死亡率， 降低嚴(yán)重心臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率；6個(gè)月， Lisinopr

13、il 組死亡及嚴(yán)重心功能不良發(fā)生率18.1%，非Lisinopril 組19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2隨機(jī) 雙盲 安慰劑對(duì)照 依那普利6090人 隨訪6個(gè)月結(jié)果：6個(gè)月時(shí)， 雷米普利組死亡11%，而安慰劑組9.9%。心肌梗死后梗塞后心室重構(gòu)心力衰竭(預(yù)防及減輕)總死亡率(包括猝死)ACEI 與心力衰竭SOLVD隨機(jī) 雙盲 安慰劑對(duì)照 依那普利LVEF35%伴或不伴心衰表現(xiàn)2568人 隨訪3年結(jié)果：依那普利組總死亡危險(xiǎn)降低16%ATLAS隨機(jī) 雙盲 平行 Lisinopril 低劑量；高劑量 30-35mg充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人 隨

14、訪39-58個(gè)月結(jié)果：高劑量組總死亡危險(xiǎn)降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險(xiǎn)降低12%；心血管原因住院危險(xiǎn)降低16%；心衰原因住院危險(xiǎn)降低24%動(dòng)力學(xué)作用體液內(nèi)分泌的過度激活是心衰治療中極少數(shù)被證明既能改善癥狀又能延長(zhǎng)生存的治療藥物之一心力衰竭 抗動(dòng)脈粥樣硬化病變降低胰島素抵抗粘附分子表達(dá)，LDL氧化，單核細(xì)胞移動(dòng)及密度(J Cardiovascular Phar 1994)改善內(nèi)皮功能，PAI，tpa等作用可能降低癌癥的發(fā)生(Lancet 352:170,1998)Incident cancer 28%Fatal cancer 35%其 他內(nèi)容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用迄今 有關(guān)ARB與ACEI的對(duì)照試驗(yàn) ELLITE 2 OPTIMAL VALIANT 等試驗(yàn)未能證實(shí)ARB在高危高血壓患者(MI史)或合并心力衰竭的臨床試驗(yàn)中 降低終點(diǎn)事件方面優(yōu)于ACEI VALUE未證實(shí)ARB優(yōu)于CCB目前在高血壓合并M