GLP-1及利拉魯肽整體介紹課件

1、GLP-1類(lèi)似物應(yīng)對(duì)2型糖尿病治療面對(duì)的挑戰(zhàn)2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽更出色的GLP-1類(lèi)似物 - 利拉魯肽的臨床特點(diǎn) - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對(duì)比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)1932年，拉貝爾（La Barre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。 1967年，佩雷

2、（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發(fā)表于臨床研究雜志（Journal of Clinical Investigation） ：腸促胰素效應(yīng)（Incretin Effect ）口服葡萄糖負(fù)荷(50g) 靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線(xiàn)）血漿葡萄糖(mmol/L)1056012018010時(shí)間 (分)5015血漿葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素 (mU/L)80604020105601201800時(shí)間 (分)腸促胰素效應(yīng)Nauck et al. Diabetolog

3、ia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)Slide No. 6 2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素 (mU/L)0306090120150180時(shí)間 (min)*0204060800306090120150180時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 腸促胰素：GLP-1 及 GIP胰高糖素樣肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 ) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位:

4、 胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴(lài)的促胰島素多肽 (GIP：glucose-dependent insulinotropic polypeptide )主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenter

5、ology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經(jīng)保護(hù)食欲心臟保護(hù)心輸出量胃排空胰高血糖素分泌 胰島素分泌 胰島素合成 細(xì)胞增殖 細(xì)胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質(zhì)生成Slide No. 9 Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001)進(jìn)餐進(jìn)餐時(shí)間（min）時(shí)間（min）T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非GIPGLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1

6、比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌GLP-1更有研發(fā)價(jià)值一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgSlide No. 12 胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對(duì)T2DM病理生理的作用Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157Intestine

7、心臟保護(hù)心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出葡萄糖依賴(lài)胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴(lài)胰高糖素分泌Slide No. 13 GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴(lài)性安慰劑 人GLP-1Mean (SE); *p24小時(shí)-97% 氨基酸序列與人 GLP-1 同源通過(guò)?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16 脂肪酸 (棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽3426利拉魯肽具有更多針對(duì)T2DM病理生理的作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)利拉魯肽在低血糖水平時(shí)不誘

8、導(dǎo)胰島素分泌對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/L (mg/dL)安慰劑胰島素分泌率(pmol/kg/min)時(shí)間 (分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽 數(shù)據(jù)為平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11)Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 利拉魯肽在低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注

9、率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素 (pq/ml)分鐘對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l (mg/dl)利拉魯肽 (體重7.5 g/kg) (n=11)安慰劑 (n=11)06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽對(duì)細(xì)胞有多重積極作用 分泌能力胰島素原/胰島素 第一時(shí)相胰島素分泌 細(xì)胞功能 (HOMA) 細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 體外研究 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的葡萄敏感性 (胰島素分泌率)細(xì)胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et a

10、l. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691利拉魯肽可改善第一時(shí)相胰島素分泌和細(xì)胞最大胰島素分泌能力鉗

11、夾試驗(yàn)胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素 (pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時(shí)間(分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin (Clamp) ProfilesConcentration (pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一時(shí)相胰島素分泌細(xì)胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗(yàn)Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417.LEAD研

12、究在2型糖尿病領(lǐng)域最大，最全面的III期臨床試驗(yàn)4,000 例2型糖尿病患者5個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究1個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放研究40 個(gè)國(guó)家挑戰(zhàn)目前對(duì)2型糖尿病治療的預(yù)期Slide No. 27 LEAD可用于2型糖尿病的序貫治療飲食/運(yùn)動(dòng)口服一種降糖藥加用另一種口服藥加第三種口服藥或開(kāi)始胰島素治療利拉魯肽單藥vs. SULEAD 3利拉魯肽+MET vs. SU +MET LEAD 2利拉魯肽+SU vs. TZD + SU LEAD 1利拉魯肽+MET+TZD vs. MET+TZDLEAD 4利拉魯肽 +MET+SU vs.甘精胰島素+MET+SULEAD 5利拉魯肽+MET 和/或 SU

13、vs. 艾塞那肽（Exenatide）+MET 和/或 SULEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinma

14、n et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6).LEAD 3單藥治療LEAD 2聯(lián)合二甲雙胍LEAD 1聯(lián)合磺脲類(lèi)LEAD 4二甲雙胍 +噻唑烷二酮LEAD 5二甲雙胍+ 磺脲類(lèi)隨機(jī)患者74610911041533581研究時(shí)間(周)5226262626年齡 (歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時(shí)

15、間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2HbA1c (%)8.38.48.48.38.2BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5體重 (kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研究: 基線(xiàn)資料Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early o

16、nline publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).利拉魯肽降低HbA1c最大達(dá)1.6%全部患者, 除 之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者, 之前接受OAD單藥治療的患者*與對(duì)照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1 聯(lián)合MetLEAD-2 聯(lián)合Met +

17、TZD LEAD-4 聯(lián)合Met + SU LEAD-5 -1.6單藥LEAD-351%43%基線(xiàn) A1c %Met 和/或 SULEAD-6 -1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化 (%)-0.9 -0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); N

18、auck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽可使更多患者達(dá)到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)(7%)#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者 (LEAD-4,-

19、5,-6); 飲食、運(yùn)動(dòng)控制失敗后加用利拉魯肽的患者 (LEAD-3); 或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.001, *p0.0001，與活性對(duì)照相比#達(dá)標(biāo)的患者百分比 (%)LEAD-1 聯(lián)合SULEAD-2 聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met + TZDLEAD-5聯(lián)合Met + SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met SU*利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et

20、al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG (mmol/L)10二甲雙胍+ 磺脲類(lèi)LEAD 5 利拉魯肽降低FPG (2

21、周內(nèi))降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg0123PPG 降低 (mmol/L)聯(lián)合磺脲類(lèi)LEAD 1 聯(lián)合二甲雙胍LEAD 2 二甲雙胍+ TZDLEAD 4 單用LEAD 3利拉魯肽1.8 +二甲雙胍+磺脲類(lèi)甘精胰島素+ 二甲雙胍 + 磺脲類(lèi)Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):84-90. (LEAD 2); Garber A, et al. Lancet. 2009 Feb 7;3

22、73(9662):473-81. (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).利拉魯肽降低體重最大達(dá)3.2kg體重變化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0 +2.1聯(lián)合SU LEAD-1 聯(lián)合MetLEAD-2 聯(lián)合Met + TZD LEAD-4

23、 聯(lián)合Met + SU LEAD-5 單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met 和/或SU LEAD-6 安慰劑利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者； *與對(duì)照相比具有顯著差異-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinm

24、an et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽可降低收縮壓SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU LEAD-1 聯(lián)合Met LEAD-2 聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合Met + SU LEAD-5 單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2

25、.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0聯(lián)合Met 和/或 SULEAD-6 -1.1全部患者。 *p0.0001 *p0.001 *p0.05 ，與基線(xiàn)相比。安慰劑利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122

26、430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽更出色的GLP-1類(lèi)似物 - 利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對(duì)比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較LEAD 3：與傳統(tǒng)藥物比較LEAD 3 研究設(shè)計(jì)052104Time (周)-3利拉魯肽 1.8 mg 一天一次 (n=247)利拉魯肽1.2 mg 一天一次 (n=251)格列美脲 8 mg 一天一次 (

27、n=248)T2DM，年齡18-80歲既往飲食/運(yùn)動(dòng)或口服藥單藥治療，劑量達(dá)到最大劑量的一半HbA1c 11.0 % (飲食和運(yùn)動(dòng))7.0% and 10.0% (口服藥) FPG 7.013.9 mmol/L (飲食和運(yùn)動(dòng))12.2 mmol/L (口服藥)BMI 45 kg/m2138個(gè)研究中心（美國(guó)和墨西哥），隨機(jī)雙盲，雙模擬研究利拉魯肽劑量調(diào)整期利拉魯肽 1.8 mg 一天一次(n=154)格列美脲8 mg 一天一次(n=137)利拉魯肽 1.2 mg 一天一次(n=149)隨機(jī)雙盲(52 周)開(kāi)放性觀察(52 周)隨機(jī)化后停用口服藥Garber et al, The Lancet,

28、early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD). LEAD 3 研究：利拉魯肽單藥治療長(zhǎng)期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c (%)LEAD 3, 飲食運(yùn)動(dòng)控制的患者利拉魯肽 1.2 mg 單藥治療利拉魯肽 1.8 mg 單藥治療 格列美脲 8 mg481216202428323640444852Change in HbA1c (%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garber et al, The L

29、ancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD). LEAD3 研究：利拉魯肽單藥治療長(zhǎng)期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（2年）Observed mean2SE, no imputation for missing values7.5%7.1%6.9%LEAD3研究：利拉魯肽單藥治療FPG控制優(yōu)于格列美脲LEAD3研究:低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲（2年） p0.0001p0.00010.230.211.76Rate of minor hypoglycemia (events per patient-Yea

30、r)Slide No. 41 應(yīng)用利拉魯肽無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生不同HbA1c控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析N=3967Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2089 (764-P) 低血糖事件/患者-年LEAD3研究:利拉魯肽降低體重并長(zhǎng)期維持（2年）Observed mean2SE, no imputation for missing values.-2.8 kg-2.3 kg+1.0 kgChange in body weight (kg)81624324048566472808896104與傳統(tǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點(diǎn)維持血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)葡萄糖濃度依賴(lài)性降

31、糖，低血糖發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物降低體重并長(zhǎng)期維持改善細(xì)胞功能降低收縮壓，改善CVD風(fēng)險(xiǎn)主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽更出色的GLP-1類(lèi)似物 - 利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對(duì)比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較基于腸促胰素治療的分類(lèi)Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:62330; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S3040人GLP-1類(lèi)似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物

32、1860研究：比較利拉魯肽與西格列汀已知GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑特點(diǎn) GLP-1 受體激動(dòng)劑注射不受內(nèi)源性分泌制約GLP-1升至藥理學(xué)水平強(qiáng)效降低體重惡心時(shí)有發(fā)生 DPP-4 抑制劑口服受內(nèi)源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高療效適中體重?zé)o變化耐受性良好藥理濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用生理水平 GLP-11(15 mM 高糖鉗夾)藥理水平 GLP-12(15 mM 高糖鉗夾)00306090120時(shí)間 (分)100020003000400050006000胰島素 (pmol/L)GLP-1 輸注時(shí)間(0.5 pmol/kg/min)01000200030004

33、0000306090120時(shí)間 (分)胰島素 (pmol/L)50006000GLP-1 輸注時(shí)間(1.0 pmol/kg/min)血漿 GLP-1:46 pM健康人血漿 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者血漿 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 2008101860 研究設(shè)計(jì)利拉魯肽 1.8 mg西格列汀 100 mg篩查26 周利拉魯肽 1.2 mg擴(kuò)展研究隨機(jī)、開(kāi)放、三組活性藥物對(duì)照、平行研究11中心：歐洲，美國(guó)，加拿大665 例患者入組基線(xiàn)平

34、均 HbA1c 8.5%Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.人口學(xué)及基線(xiàn)資料利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽 1.8 mg西格列汀 100 mg隨機(jī)患者人數(shù)225221219性別：男性/女性116/109116/105120/99年齡（年）55.9 (9.6)55.0 (9.1)55.0 (9.0)BMI, kg/m232.6 (5.2)33.1 (5.1)32.6 (5.4)糖尿病病程6.0 (4.5)6.4 (5.4)6.3 (5.4)HbA1c %8.4 (0.8)8.4 (0.7)8.5 (0.7)FPG, mmo

35、l/L10.1 (2.4)9.9 (2.4)10.0 (2.0)血壓, mmHg:SystolicDiastolic131.2 (14.4)80.3 (9.0)133.4 (14.5)81.5 (8.5)132.1 (14.8)81.9 (9.1)Data are mean (SD) unless stated otherwise Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Both p0.0001 0.0Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set last obser

36、vation carried forward (LOCF). p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate平均HbA1c 變化Pratley R

37、et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Slide No 52達(dá)到ADA/EASD及AACE血糖控制標(biāo)準(zhǔn)患者比例ADA/EASD 7.0%AACE 6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0059LOCF FAS Subjects reaching target (%)Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.平均體重變化Mean (1.96 SE); data are from the full analy

38、sis set LOCF. p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Both p0.0001-0.96-2.86-3.38Pratley R et al., Lancet 2010 Apr

39、24;375(9724):1447-56.輕度低血糖事件 (confirmed 3.1 mmol/L)One major hypoglycaemic episode (liraglutide 1.2 mg group; blood glucose level, 3.6 mmol/L) without seizures or comaData are from the safety analysis setPratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.復(fù)合終點(diǎn)HbA1c 7.0%, 無(wú)體重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5

40、%6.2%HbA1c 7.0%, 無(wú)體重增加且SBP 130 mmHg34.9%45.9%p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0005SBP, systolic blood pressure Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 伴有惡心的患者比例(%)使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心癥狀，往往呈一過(guò)性 16Data are from the safety analysis setPatients (%)10864201214Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitaglip

41、tin 100 mg024681012141618202224263412111Numbers next to data points are numbers of patients withdrawn due to nauseaTime (weeks)Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.GLP-1受體激動(dòng)劑的比較Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:62330; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S3040人GLP-1

42、類(lèi)似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物Slide No. 58 出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1 020406080100艾塞那肽+ 二甲雙胍243%8.6%97% 的氨基酸與人GLP-1同源53% 的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et

43、 al. Diabetes Care 2005;28:1092 內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體LEAD 6 研究設(shè)計(jì)BID, twice daily; OD, once dailyBlonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107 (LEAD 6).T2DM1880 歲HbA1c:7.0-11.0% BMI 45 kg/m2二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)10 g BID 22 周 利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1 周二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)繼續(xù)使用，劑量同前1.8 mg

44、 OD 24 周Exenatide (n = 231)5 g BID 4 周0.6mg OD 1 周1.8 mg OD 14周1.2mg OD 1 周入選26 周14 周132個(gè)研究中心（美國(guó)和歐洲），隨機(jī)，開(kāi)放，平行研究延長(zhǎng)觀察期人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及患者基線(xiàn)特征Buse et al. Lancet 2009;374:3947利拉魯肽 1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID隨機(jī)入組人數(shù)233231性別（男/女）114/119127/104年齡（歲）56.3 (9.8)57.1 (10.8)BMI（kg/m2）32.9 (5.5)32.9 (5.7)糖尿病病程（年）8.5 (6.2)7.9 (

45、5.9)既往治療（%）：二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)64 (28)145 (62)24 (10)63 (27)147 (64)21 (9)HbA1c（%）8.2 (1.0)8.1 (1.0)FPG（mmol/L）9.8 (2.5)9.5 (2.4)血壓（mmHg）：收縮壓舒張壓132 (16.2)80 (8.4)134 (17.0)79 (8.9)除特殊說(shuō)明，數(shù)據(jù)均為均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）Slide No. 61 * Time of day = 07:0009:00* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009LEAD 6：與艾塞那

46、肽相比，利拉魯肽 藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)平穩(wěn)，能夠保證24小時(shí)有效利拉魯肽1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810*12141618202224利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度 (pmol/L)利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947-1.12-0.79利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高Buse et al. Lancet 2009;374:394754433521LEAD6 研究：利拉魯

47、肽控制FPG顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuse et al. Lancet 2009;374:3947Mean (2SE) 兩不同治療組間無(wú)顯著性差異利拉魯肽組平均降低sBP 2.51mmHgMean (2SE) 兩不同治療組間無(wú)顯著性差異Buse et al. Lancet 2009;374:3947-2.51-2.00LEAD6 研究： 利拉魯肽改善細(xì)胞功能優(yōu)于艾塞那肽較基線(xiàn)改善32.12%較基線(xiàn)改善2.74%p0.0001Liraglutide 1.8 mg ODExenatide 10g BIDBlonde et al. Can J Diabetes 2008

48、;32(Suppl): A107 (LEAD 6).療效總結(jié)利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽10g BID相比：降低HbA1c的效果更顯著控制FPG的效果更優(yōu)患者HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c 7.0%和6.5%）更高減輕體重及降低收縮壓方面二者相當(dāng)有效改善細(xì)胞功能利拉魯肽在良好控制血糖的同時(shí)安全性如何？利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖3.1mmol/L）發(fā)生少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buse et al. Lancet 2009;374:39471.932.60利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%) (安全人群)Buse et al. Lancet 2009;374:3947* p0.0001 不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的比值比為0.448)安全性小結(jié) 利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽10 g BID相比：更少的輕度低血糖風(fēng)險(xiǎn)更少的重度低血糖發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者年)更少的持續(xù)性惡心Buse et al