CLAG方案感染控制經(jīng)驗分享

1、CLAG方案感染控制經(jīng)驗分享初治AML誘導緩解治療Regimen1cycle2cycleTotalDA63%15%78%FLAG77%7%84%ADE70%13%83%IDA72%10%82%J Clin Onco. 2013 Sep 20;31(27):3360-8.難治AML預后極差Walter RB,et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1766-71復發(fā)AML患者預后極差J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1969-78CR2在移植中的價值Haematologica. 2010 Nov;95(11):1857-64.復

2、發(fā)難治AML的一線推薦CLAG治療AML的機理單藥抗AML作用（區(qū)別于FLAG）增強AraC的作用Priming作用我院初步研究CR率（n=46）組別例數(shù)CR復發(fā)組2322難治組2315合計4637P=0.022其他誘導方案與我院CLAG的比較J Clin Oncol. 1991;9(7):1210-1214.Ann Hematol. 2003;82(4):231-235.Am J Hematol.2009;84(11):733-737.J Clin Oncol. 1995;13(1):11-18.我院初步研究死亡率（n=46）組別例數(shù)TRM復發(fā)組230難治組234合計464CR率預后指標：危

3、險分層CR率預后指標：MDS繼發(fā)p=0.044CLAG治療后遠期預后CR vs. NR的EFS曲線CLAG治療總體EFS感染防治是治療重點所有治療在常規(guī)病房完成中位粒缺時間：17（8-32）天中位最低WBC：0.07（0.01-0.55）109/L粒缺感染率：85.7%BSI：28.6%第一例CLAG患者肺部感染高危血液病感染預防和管控策略真菌管控策略細菌其他類型病原：PCP、病毒等危險分層指導下的真菌管控策略危險分層預防經(jīng)驗性診斷驅動目標低 危-？YesYes低度中危-？YesYes高度中危YesYesNRYes高 危YesYesNRYesNR（not-related）：不相關；Br J H

4、aematol. 2000;110(2):273-284隨著早期診斷技術的發(fā)展，治療策略會右移，舉例：高/中危，如AML，未來可能不需要預防CLAG vs. DA：真菌臨床診斷率(%)DAnon-PAP(n=37)PAP(n=94)CLAGnon-PAP(n=11)PAP(n=24)J Infect Chemother. 2017 Mar 21血液系統(tǒng)疾病真菌感染危險分層高危10%中危210%低危2%疾病分層專病分層動態(tài)分層預測模型血液病是一組異質性的疾病IFD的風險不盡相同1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369疾病IFI發(fā)生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋

5、巴瘤10-20%實體腫瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的發(fā)生率1注：由于化療藥和支持治療的巨大進步，上述數(shù)據(jù)不能反映目前某種疾病發(fā)生IFD的風險。但正因如此，卻可以反映在缺乏相關治療的情況下，疾病本身發(fā)生IFD的風險。SEIFEM-2004研究中IFI的發(fā)生率21999-2003年在意大利18個血液中心進行的回顧性隊列研究，共包括11802名新診斷的惡性血液病患者。2. Haematologica 2006; 91:1068-1075血液病患者IFD的危險分層Pfizer Confidential 212014澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應用共識指南危險分層疾病示例

6、高危(IFD風險10%)中性粒細胞3周；或5周非血緣、不相合或臍帶血HSCTGVHD激素1mg/kg伴中性粒細胞1周激素2mg/kg，持續(xù)2周大劑量阿糖胞苷化療在高度難治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟達拉濱在高度難治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿倫單抗ALLAML誘導緩解或再次誘導的急性白血病或MDS嚴重GVHD：激素依賴，或難治；或Grade 3或4慢性廣泛型GVHDAllo-HSCT (預期粒缺14天)中危(IFD風險10%)中性粒細胞0.1-0.5*109/L，持續(xù)3-5周中性粒細胞0.1-0.5*109/L，持續(xù)3周，伴淋巴細胞減少 (0.5*109/L)某些自體造血干細胞移植Allo

7、-HSCT (預期粒缺6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型基線中性粒細胞減少：ANC第一次誘導鞏固治療相關糖皮質激素：強的松1mg/kg/d或等效劑量，3周高度細胞毒性化療方案：由于快速循環(huán)化療療程導致的骨髓毒性累積宿主相關年齡：65歲（AML）或35歲（ALL）；唐氏綜合癥免疫多態(tài)性；抗腫瘤藥物的藥物基因組學器官功能障礙高共病得分和高e-TRM風險慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染一般狀態(tài)差ECOG/WHO評分、生理狀態(tài)、儲備能力、日?；顒?、行走速度等高血糖：血糖200mg/dL，2周病原真菌暴露既往曲霉病氣道曲霉菌定植房間無HEPA過濾房屋裝修房間無預防性用水

8、e-TRM：早期治療相關的死亡風險急性白血病患者發(fā)生IFD的風險（治療后15天）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)嚴重且持續(xù)的中性粒細胞減少（ANC10天）預期可能存在嚴重且持續(xù)的中性粒細胞減少AML：低CR可能性、治療后第15天骨髓原始粒細胞5%，誘導期結束未達CRALL：4周未達CR，MRD持續(xù)存在白細胞/中性粒細胞計數(shù)正常時淋巴細胞持續(xù)減少：細胞數(shù)40歲2. 高危職業(yè)反復暴露于真菌孢子的職業(yè)3. 吸煙煙草或大麻4. 既往有IMD病史45. 糖尿病6. 高劑量激素治療住院前30天內(nèi)0.5mg/kg/日7. 基礎疾病AML、MDS或AA8. 疾病狀態(tài)基礎疾病

9、未部分或完全緩解39. 高風險化療住院因AML/MDS、嚴重AA或allo-HSCT化療10. 粒缺持續(xù)住院前或化療后中性粒細胞10天411. 淋巴細胞減少或功能受損CD4+計數(shù)50/L，或allo-HSCT患者接受環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療212. 移植后嚴重急性GVHD13. 入院時嚴重慢性GVHD14. 住院時嚴重口腔粘膜炎WHO標準3或4級15. 巨細胞病毒感染16. 病房無HEPA過濾17. 入住近期裝修病房通過多元回歸分析，得到與IMD相關的獨立危險因素的加權風險評分PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531以6為評分切點可有效區(qū)分IMD低風險(5

10、%)患者PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531IMD發(fā)生率（%）P0.001加權風險評分的理想切點 2009-2012年入院后90天內(nèi)IMD發(fā)生率CLAG vs. DA危險分層差異RegimenCLAGDA60既往史40疾病狀態(tài)33粒缺10天44淋巴細胞2？總分1379P=0.031國外 vs. 國內(nèi)AML化療患者IFD發(fā)生率AML是血液科化療患者IFD的高危人群。TumourBiol.2015Feb;36(2):757-67. Eur J Haematol. 2008 Sep;81(3):242-3. Haematologica 2006; 91:1068-1075

11、國外 vs. CAESAR vs. 我院我國AML誘導化療IFD發(fā)生率依然低TumourBiol.2015Feb;36(2):757-67. Eur J Haematol. 2008 Sep;81(3):242-3. Haematologica 2006; 91:1068-1075中華血液學雜志 2016.37卷10期CAESAR研究 vs.我院：AML患者IFD預防率 CAESAR data ,UnpublishedJ Infect Chemother. 2017 Mar 21.我國中大劑量阿胞鞏固IFI發(fā)生情況化療ANC缺乏TRMIFI阿胞12188(220)d0%3.1%其他方案8(22

12、8)d0.4%0.9%阿胞1815(921)d1.9%14.8%CAESAR研究：亞組Medicine 95(4):e2560中華血液學雜志, 2017,38(04): 330-333國內(nèi)血液病真菌率為什么低于國際CAESAR研究中，IFD發(fā)生率顯著低于國外水平。化療強度較低鞏固病人為主采用預防策略診斷標準不一？環(huán)境因素？隨著化療強度的標準化，AML誘導期IFD發(fā)生率接近國際水平抗真菌預防是AML規(guī)范化治療的保障NCCN真菌感染危險分層和預防推薦高危血液病感染預防和管控策略真菌管控策略細菌其他類型病原：PCP、病毒等CLAG后血液指標趨勢第一階段：長期不規(guī)律發(fā)熱考慮非感染發(fā)熱：腫瘤？藥物甲強龍

13、40mg，qd，iv抗真菌預防，預計長期粒缺：口服威凡泊沙康唑PCP預防：磺胺第二階段粒缺后首次發(fā)熱無癥狀血培養(yǎng)已做Lin MY et al：一項回顧性隊列研究，納入了2001-2005年美國一家大型都市醫(yī)院中1523例由單一細菌引起的血流感染患者。采用多變量回歸分析評估延遲有效抗生素治療對死亡率的影響。983例次(64.5%)菌血癥在血培養(yǎng)24h內(nèi)接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血癥為延遲有效抗生素治療未及時使用有效抗生素 vs 及時使用有效抗生素死亡率增加18倍快速控制感染對于粒缺伴發(fā)熱患者至關重要初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療目標用藥原則1.Freifeld AG, et al

14、. Clin Infect Dis. 2011;52:e5693.治療時機目標用藥原則經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇標準在感染危險度和耐藥評估后應立即（IDSA指南指出2小時內(nèi)1）經(jīng)驗性抗菌治療（1h內(nèi)到醫(yī)院）旨在降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率覆蓋可引起嚴重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養(yǎng)結果具殺菌活性抗假單胞菌活性安全性良好，需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應的疊加不推薦抗G+藥物作為初始抗菌藥物治療的一部分（2012中國指南）第4屆歐洲白血病感染會議當?shù)丶毦餍胁W和耐藥性特點患者既往耐藥菌定植或感染的情況，

15、尤其注意以下菌種：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），尤其是對萬古霉素MIC 2 mg/L的情況耐萬古霉素腸球菌產(chǎn)ESBL或產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌其他患者相關因素其他耐藥菌感染的危險因素臨床表現(xiàn)ECIL- 4: 經(jīng)驗性處方抗生素應考慮的因素革蘭陰性菌是導致粒缺伴發(fā)熱的主要病原菌81.8%47.3%產(chǎn)ESBL檢出率產(chǎn)ESBL檢出率粒缺伴發(fā)熱病原菌以G-菌為主，占44.54%，其中，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌最常見，產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）檢出率高，分別為81.8%、47.3% 一項在2014 年 10 月 20 日

16、至 2015 年 3 月 20 日期間進行由全國11家血液病中心參與的多中心、 前瞻性、 觀察性研究，共入組1139例患者，入組患者共出現(xiàn) 784例次發(fā)熱。研究旨在了解中國血液病患者中性粒細胞缺乏 （粒缺） 伴發(fā)熱的發(fā)生率、臨床和微生物學特征及危險因素閆晨華,等. 中華血液學雜志. 2016;37:(3):177-82.2015血液科106株血標本非重復分離株菌種分布第二階段粒缺后首次發(fā)熱無癥狀血流動力學穩(wěn)定除PICC外，無其他置管已長期未用廣譜抗生素無耐藥菌歷史泰能未加用抗陽性菌繼續(xù)泊沙康唑口服口服磺胺預防PCP粒缺中第二次發(fā)熱體溫好轉4天后再次發(fā)熱伴有寒戰(zhàn)，咳嗽，無氣短，肛周疼痛。血培養(yǎng)已

17、做我院血液科118株下呼吸道標本分離株菌種分布銅綠假單胞菌2316.7%肺炎克雷伯菌1712.3%嗜麥芽窄食單胞菌1611.6%鮑曼不動桿菌1510.9%金黃色葡萄球菌139.4%陰溝腸桿菌64.3%溶血葡萄球菌42.9%流感嗜血桿菌42.9%大腸埃希菌42.9%屎腸球菌42.9%煙曲霉42.9%其它2820.3%2014年下呼吸道標本閆晨華等, 中國血液學雜志 2016; 37(3):177-182血流標本主要以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主痰標本主要以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、和鮑曼不動桿菌為主檢出率(%)N=229株血液標本與痰標本病原菌檢出率差別較大第4屆歐洲白血病感染會議ECIL

18、- 4:粒缺伴發(fā)熱患者初始治療后 72-96小時策略調(diào)整C ）第4屆歐洲白血病感染會議 患者病情進展 患者病情穩(wěn)定診斷性抗生素升級考慮耐藥G - 菌感染考慮耐藥G+菌感染考慮病情進展是真菌、病毒或其他病原體所致 BIII無發(fā)熱發(fā) 熱 重新診斷（例如，重復血培養(yǎng)、半乳甘露聚糖檢測）；亦可考慮為真菌或其他病原菌。 維持原治療方案或轉換為使用窄譜抗生素 若為聯(lián)合用藥，則停用氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素或粘菌素或抗革蘭陽性菌藥物中的任意一種。BII 未檢出病原菌，降階梯策略 轉換為窄譜抗生素 若為聯(lián)合用藥，則 停用任意一種 患者無發(fā)熱超過48小時及以上，考慮用藥72小時及以后，可考慮停用抗生素。BIII 患者當前病重（如感染性休克），無病情進展維持初始治療 BIII體溫波動體溫好轉4天后再次發(fā)熱伴有寒戰(zhàn)，咳嗽，無氣短，肛周疼痛血、痰培養(yǎng)已做替加環(huán)素環(huán)丙沙星磺胺加量繼續(xù)泊沙康唑口服中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱部位特異性的病史及體檢 肺和腔竇 皮膚 血管內(nèi)植入設備（如導管） 消化道 肛周/外陰周圍 尿路 神經(jīng)系統(tǒng)補充病史 主要合并癥 癥狀發(fā)生持續(xù)時間 近期抗生素使用/預防性用藥 日常常用藥物發(fā)熱前的暴露因素 周圍有類似癥狀患者 寵物 旅行 結核桿菌