全身型重癥肌無力診療指引

1、全身型重癥肌無力診療指南概述全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis , GMG）是神經(jīng)肌肉接頭 處因自身抗體破壞突觸后膜導致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的疾病。臨床表現(xiàn)為骨骼 波動性無力、不耐疲勞，活動后加重，休息后減輕。癥狀多分布于眼部、球部、 四肢肌肉，嚴重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。病因和流行病學由特異性抗體介導、細胞和體液免疫參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，導 致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙?；颊咄庵苎锌砂l(fā)現(xiàn)抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體，、 抗骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶（MuSK）抗體或脂蛋白4（LRP4）抗體。例如， MG患者外周血中測得的AChR-Ab，作用

2、于神經(jīng)肌肉突觸后膜的乙酰膽堿受體， 起到封閉受體、激活補體、破壞突觸后膜等作用，導致神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障 礙，肌肉疲勞無力。在任何年齡段均可發(fā)病。年平均發(fā)病率為 8.0/100 000 20.0/100 000人。在我國有兩個發(fā)病高峰，40歲以前和60歲以后。40歲以前女 性多于男性，60歲以后男性多于女性。重癥肌無力約有80%合并胸腺異常，20% 合并胸腺瘤。胸腺組織中生發(fā)中心存在大量T細胞，刺激外周血中的B細胞活 化增殖，生成特異性抗體。臨床表現(xiàn)經(jīng)常從一組肌群開始，逐漸累及其他肌群，以上瞼下垂和復視為最常見的發(fā) 病癥狀，占80%。骨骼肌無力表現(xiàn)為波動性和易疲勞性，晨輕暮重。根據(jù)臨床 表現(xiàn)

3、，按Osserman分成5型。I型：眼肌型，表現(xiàn)為上瞼下垂、復視等。IIA 型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累。IIB型：中度全身型，四肢肌群中度受累， 通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙。III型：重度激進型，進展快，數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及 咽喉肌，半年內(nèi)累及呼吸肌。W型：遲發(fā)重度型，緩慢進展，2年內(nèi)累及呼吸肌。 V型：肌萎縮型，起病半年內(nèi)出現(xiàn)骨骼肌萎縮。神經(jīng)科查體可見四肢近端、軀干、 頸部、顱面部肌肉無力，不耐疲勞，Jolly試驗陽性，腱反射正常，無感覺障礙，無病理征。部分病人可進展至呼吸衰竭，出現(xiàn)重癥肌無力危象。輔助檢查.診斷性試驗（新斯的明試驗） 肌內(nèi)注射斯的明，注射前可參照MG臨床 絕對評分標準，選

4、取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄一次肌力，注射后每10分鐘 記錄1次，持續(xù)記錄60分鐘。觀察前后肌肉無力的變化特點，以改善最顯著時的 單項絕對分數(shù)，依照公式計算相對評分作為試驗結(jié)果判定值。相對評分=（試驗 前該項記錄評分一注射后每次記錄評分）/試驗前該項記錄評分X100%,作為試 驗結(jié)果判定值。其中W25%為陰性，25%60%為可疑陽性，三60%為陽性， 即支持MG診斷。陰性不能排除MG診斷。.電生理檢查 低頻重復電刺激：用25Hz電刺激神經(jīng)干，常規(guī)檢測的神 經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時間為3秒，結(jié)果判斷用第4或5 波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭15%以上為陽性。單纖維肌電圖（

5、SFEMG） 提示“顫抖”增寬，伴或不伴阻滯。.血清抗體檢查 乙酰膽堿受體（AChR）抗體：為MG最常見的抗體，用 放射免疫法（RIA）測得，全身型MG陽性率90%以上。有典型的臨床表現(xiàn)且測 得AChR抗體陽性，即可做出MG診斷。骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（MuSK） 抗體：見于AChR抗體陰性的全身型重癥肌無力，用RIA法測得占3%10%。有 典型的臨床表現(xiàn)且測得MuSK抗體陽性，即可做出MG診斷。LRP4抗體：一般 用酶聯(lián)免疫法測得，國內(nèi)尚無陽性率報道。其他：抗橫紋肌抗體，包括titin抗 體、RyR抗體等，在伴有胸腺瘤的晚發(fā)型MG或?qū)τ谒幬镏委煵幻舾械腗G中陽性 率較高，對MG診斷無特異

6、性，陽性提示對胸腺瘤進行篩查。.胸腺影像學檢查 約20%合并胸腺瘤，約80%合并胸腺異常。MG癥狀可 出現(xiàn)于胸腺異常發(fā)生之后和胸腺手術(shù)后。診斷出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)并且新斯的明試驗陽性，可以臨床擬診；如檢測到相關(guān)抗 體或有電生理異常，并除外其他神經(jīng)肌肉病時可確診。.臨床表現(xiàn) 常見以上瞼下垂、復視起病，肌無力分布于面部、球部、頸部、背部、四肢近端，具有晨輕暮重、疲勞不耐受，查體Jolly試驗陽性。.新斯的明試驗陽性.電生理 重復電刺激低頻遞減15%, SFEMG見Jitter增寬、伴或不伴阻 滯。.實驗室檢查 外周血中檢測到AChR, MuSK或LRP4抗體之一。具有MG典型臨床癥狀和體征，電生理/新

7、斯的明試驗/實驗室檢查三者有一 條，臨床上可診斷MG。并且需要除外其他診斷。鑒別診斷.眼肌型MG鑒別主要與累及眼外肌的各種疾病進行鑒別，如Miller-Fisher 綜合征、慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)、眼咽型肌營養(yǎng)不良(OPMD)、甲狀 腺相關(guān)眼病(TAO)、Meige綜合征等。Miller-Fisher綜合征 屬于Guillain-Barr6綜合征變異型。表現(xiàn)為急性眼 外肌麻痹；共濟失調(diào)和腱反射消失；肌電圖示神經(jīng)傳導速度減慢；腦脊液有蛋白 -細胞分離現(xiàn)象，在部分病人可檢測到GQ1b抗體。CPEO屬于線粒體腦肌病。表現(xiàn)為雙側(cè)進展性無波動性眼瞼下垂、眼 外肌麻痹，可伴近端肢體無力。肌電圖示

8、肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng) 傳導速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。OPMD屬于進行性肌營養(yǎng)不良癥。表現(xiàn)為無波動性的眼瞼下垂，斜 視明顯，但無復視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因 檢測有助于診斷。Meige綜合征 屬于錐體外系疾病。表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼瞼痙攣、眼裂 變小，伴有面、下頜和舌肌非節(jié)律性強直性痙攣。服用多巴胺受體拮抗劑或局部 注射A型肉毒毒素治療有效。.全身型MG鑒別 需與引起全身無力的其他疾病鑒別，如Lambert-Eaton 綜合征、多發(fā)性肌炎、代謝性肌病、肉毒素中毒等。Lambert-Eaton綜合征：是免疫介導的、累及神經(jīng)肌肉接

9、頭突觸前膜疾 病，表現(xiàn)為肢體近端無力、易疲勞，短暫用力后肌力增強，持續(xù)收縮后病態(tài)疲勞， 伴有自主神經(jīng)癥狀(口干、直立性低血壓、胃腸道運動遲緩、瞳孔擴大等)。肌 電圖示低頻重復電刺激可見波幅遞減，高頻重復電刺激可見波幅明顯遞增。多見 于伴發(fā)小細胞肺癌，也見于其他腫瘤，可不伴發(fā)腫瘤。（2）多發(fā)性肌炎：為多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變。表現(xiàn)為進行 性加重的弛緩性肢體肌無力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。（3）代謝性肌?。簽榧∪獯x酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病。 表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官受 損。肌電圖示肌源性損害。心肌酶正?；蜉p微升高、肌肉活檢和基因

10、檢測有助于 診斷。（4）肉毒素中毒：由肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致。表現(xiàn) 為眼外肌麻痹、瞳孔擴大和對光反應(yīng)遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對稱性 弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌可伴有LEMS樣的自主神經(jīng)癥狀。治療.藥物對癥治療膽堿酯酶抑制劑為治療MG的一線藥物，如溴吡斯的明， 可作為初始治療，也可長期用于癥狀控制。.免疫治療（1）糖皮質(zhì)激素：為治療MG的一線藥物?？诜幬锍Ｓ脼榧诐娔猃垺⒋?酸潑尼松、醋酸潑尼松龍。以醋酸潑尼松為例（糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5mg 醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍），目標劑量一般為0.751mg/ （kgd）晨頓服，癥 狀緩解維持4周后緩慢減量。對于全身型或難

11、治性重癥肌無力，可予甲潑尼龍沖 擊治療，起始劑量為500mg/d或1000mg/d靜脈滴注，療程5天后改口服。治療 應(yīng)遵循個體化，過快減量可能導致病情反復。部分病人在服用激素后會出現(xiàn)病情 一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象，因此，對肌無力危象和危象前期的病人慎 用激素沖擊療法。（2）硫唑嘌呤：是治療MG的一線藥物，一般與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，有助于 減少糖皮質(zhì)激素用量。建議從25mg/日，每天2次起，逐漸加量至IOOmg/日， 每天2次。建議逐漸加量，并定期監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。常見的不良反應(yīng)包括骨 髓抑制、肝功能異常、脫發(fā)等，若出現(xiàn)WBC正常值3倍以 上，需停藥。近10余年由于新的免疫抑制劑的應(yīng)用，硫

12、唑嘌呤在實際臨床應(yīng)用中已不再是一線地位。（3）其他免疫抑制劑：如環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚、利 妥昔單抗、依庫珠單抗等，應(yīng)用時應(yīng)充分考慮適用人群和不良反應(yīng)。（4）肌無力危象的治療：患者在病情任意階段均可出現(xiàn)重癥肌無力危象， 誘因包括感染、藥物、妊娠、疲勞等。出現(xiàn)危象時應(yīng)積極人工輔助呼吸，加強護 理，積極預(yù)防或控制肺部感染。血漿置換或免疫球蛋白沖擊有效，在充分氣道保 護下，可考慮應(yīng)用激素口服或靜脈應(yīng)用。.其他治療（1）胸腺手術(shù)：對于可疑胸腺瘤的患者應(yīng)盡早行胸腺手術(shù)。胸腺手術(shù)后部 分患者仍需接受長期規(guī)范的免疫治療。對于藥物反應(yīng)不佳的全身型MG患者， 胸腺切除術(shù)可能有效。一般選擇胸腺手術(shù)

13、的年齡為18歲以上。目前無證據(jù)表明 MuSK患者進行胸腺切除術(shù)可獲益。（2）胸腺放射性治療：對于胸腺瘤不能手術(shù)切除者，尤其是對藥物治療反 應(yīng)不好的全身型MG患者，可采用胸腺放射性治療。（3）其他治療：對于輕癥患者進行體重控制、適當活動限制，有助于病情 控制。.注意事項 重癥肌無力患者須在生活中避免使用能引起神經(jīng)肌肉接頭功 能障礙的藥物：包括部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素等以及兩性霉素等抗 真菌藥物），部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、0受體拮抗劑、維拉帕米 （異博定）等），部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等），部分抗精神病藥物 （如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉藥物（如

14、嗎啡、哌替啶 （杜冷丁）等），部分抗風濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項包括：禁 用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。.并發(fā)癥的治療 患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)注意類固醇肌病，補充鈣劑 和雙磷酸鹽類藥物預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類藥物預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。長期服用 糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白 內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥 狀等，應(yīng)引起高度重視，提倡多科協(xié)作。診療流程（圖32-1）是 診斷MG圖32-1重癥肌無力(MG)診療流程圖縮寫：AChR.乙酰膽堿受體；MuSK.骨骼肌特異性激酶酪氨酸受體，RNS.重復頻率電刺激參考文獻1 Sussman J. Myasthenia gravis: association of British neurologists management guidelines. Pract Neurol, 2015, 15(3): 199-206.2李柱一.中國重癥肌無力診斷和治療指南(2015年簡版).中華醫(yī)學會第十八次 全國神經(jīng)病學學術(shù)會議,2015: