第十五章鎮(zhèn)痛藥介紹和應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)

1、第十五章鎮(zhèn)痛藥介紹和應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥講授內(nèi)容：阿片生物堿類藥人工合成鎮(zhèn)痛藥其他鎮(zhèn)痛藥本章要求1. 掌握嗎啡、哌替啶的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)、用途及不良反應(yīng)。掌握噴他佐辛及羅通定的作用特點(diǎn)。掌握鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用的基本原則。2. 熟悉其他人工合成鎮(zhèn)痛藥的特點(diǎn)。3. 了解疼痛和鎮(zhèn)痛的意義，鎮(zhèn)痛藥的分類，阿片受體及其拮抗劑的概念。疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀. 但也可給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。控制疼痛是臨床藥

2、物治療的主要目的之一。概 述痛覺生理 由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(zhì)(如K+、H+、5-HT、組胺、緩激肽、前列腺素等），作用于神經(jīng)末梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動而致疼痛。 軀體疼痛分兩類：快痛（劇痛）：（Fast pain, acute pain, sharp pain)尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，撤除刺激立即消失。主要由有髓鞘的A-類纖維傳導(dǎo)，其興奮閾較低；由新脊髓丘腦束經(jīng)內(nèi)囊投射到大腦皮層中央后回的第一感覺區(qū)。慢痛（鈍痛）(chronic pain, slow pain, blunt pain)定位不明確的燒灼痛，發(fā)生較慢，持續(xù)時間較長。由無髓鞘的C-類纖維傳導(dǎo)，其興奮閾較高，

3、由脊髓丘腦束經(jīng)直接通路或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的多突觸通路、中腦中央灰質(zhì)，上行到丘腦的髓板內(nèi)核群，投射到大腦的邊緣葉和第二感覺區(qū)域。 與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)： 許多物質(zhì)參與了痛覺信號的傳遞和調(diào)控過程，包括：神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)。經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤。阿片肽類（opioid peptides）亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦 啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。 作用于CNS特定部位，在不明顯影響意識和其它感覺的情況下，選擇性地緩解或消除疼痛的藥物。在鎮(zhèn)痛的同時，使伴隨著疼痛的不愉快情緒減輕，使疼痛易于耐受的藥物。（阿片類鎮(zhèn)痛藥、成癮性鎮(zhèn)痛藥、麻醉

4、性鎮(zhèn)痛藥）。鎮(zhèn)痛藥的概念 注意： 對病因清楚、有用藥指征的疼痛，應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥；在診斷尚未明確前，應(yīng)慎用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，延誤診斷和治療。其一是主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，這類鎮(zhèn)痛藥稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥, 屬本章敘述范圍。其二是作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等） ，同時具有解熱、抗炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第十九章內(nèi)容。 【分類】最早使用的鎮(zhèn)痛藥來自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium) 1806年，德國藥師Sertner提純出嗎啡1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）

5、1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成。第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有嗎啡樣作用的藥物，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史第一節(jié) 阿片生物堿類藥 阿片（opium）生物堿類【來源】罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。菲類：嗎啡、可待因異喹啉類：罌粟堿（松弛平滑肌、舒張血管）罌 粟 花 罌粟果 割破果實嗎啡（Morphine)【構(gòu)效關(guān)系】:阿片肽1. 研究簡史: 1962年，我國學(xué)者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內(nèi)阿

6、片受體的存在。 1975年陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)腦啡肽（enkephalin）等，他們具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)2.有關(guān)研究現(xiàn)狀: 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì), 統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽。甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）-內(nèi)啡肽(-endorphin)強(qiáng)啡肽A、B（Dynorphin A、B）內(nèi)嗎啡肽 I、II（Endomorphin

7、I、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致阿片受體（1）分布 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較 高-這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。 邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高-與情緒、精 神活動有關(guān)。 中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。 延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。 腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。 迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。（2）分型 現(xiàn)有資料表明:腦內(nèi)主要存在3類阿片受體:即、。其中： 受體分1、2，372AA 受體分1、2，380AA 受體分1、2、3，400AA阿片受體-阿片肽組成機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。嗎啡是完全的受體激動藥。阿片受體 Opioid

8、receptors各亞型間具有60%的同源性G-蛋白偶聯(lián)受體1. CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制） 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜： 嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。嗎啡也能激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和欣快，提高痛域，降低對有害刺激的反應(yīng)。對多種疼痛有效（對銳痛的作用鈍痛）?！舅幚碜饔谩?鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。 抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制橋腦呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼

9、吸停止，這是嗎啡急性中毒致死的主要原因。縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其它: 興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 抑制下丘腦釋放: 促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子2. 平滑肌 胃腸道 通過局部及中樞抑制作用，減弱便意和排便反射，引起便秘，用于止瀉。 興奮胃腸平滑肌，提高肌張力,減緩?fù)七M(jìn)性蠕動, 使內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加 提高回盲瓣及肛門括約肌張力，腸內(nèi)容物通過受阻。 膽道 收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛（阿托品可緩解）。 胃蠕動、排空延遲 大、小腸張力 推進(jìn)行蠕動回盲瓣、肛門括約肌張力抑制消化腺(3)大劑量時收

10、縮支氣管平滑肌，誘發(fā)和加重哮喘。(4)提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用，延長產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。3. 心血管系統(tǒng) 擴(kuò)張血管及降低外周阻力，有時引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制血管運(yùn)動中樞、促組胺釋放有關(guān)。(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。4. 其它： 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。4.免疫系統(tǒng) 免疫抑制作用 抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子分泌，減弱NKC的細(xì)胞毒作用，抑制人類免疫缺陷病毒蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。【作用機(jī)制】 痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷氨酸、P物質(zhì)等

11、遞而將痛覺傳向中樞，內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體。 K+通道激活激活抑制性G-蛋白（）AC Ca2+通道失活促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化，最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。阿片受體-阿片肽組成機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。釋放 內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 腦啡肽N元 阿片肽 阿片受體 機(jī) 制：嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體(受體)結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽，阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。（）（+）脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片R （受體） （+）邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核阿片R鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜、欣快 (+) 中腦蓋前核阿片R縮瞳 (

12、+)延腦孤束核阿片R鎮(zhèn)咳、呼吸抑制 【體內(nèi)過程】吸收：嗎啡口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。分布：脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。代謝：嗎啡在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。排泄：主要以嗎啡-6-葡萄糖苷酸的形式經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳汁排泄。鎮(zhèn)痛：各種劇痛 急性銳痛：嚴(yán)重創(chuàng)傷，燒傷，手術(shù)。晚期癌癥（長期應(yīng)用）膽、腎絞痛，須與解痙藥阿托品合用血壓正常的心梗引起的心絞痛（緩解疼痛，減輕焦慮，擴(kuò)血管，減輕心臟負(fù)擔(dān)）【臨床應(yīng)用】 心源性哮喘（左心衰竭突發(fā)肺水腫所致呼吸困難）：強(qiáng)心苷+氨茶堿+嗎啡(1)擴(kuò)張外周血管,減低外周阻力，減輕

13、心臟前、后負(fù)荷，消除肺水腫。(2)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，減弱過度的反射性呼吸興奮，緩解急促淺表的呼吸。(3)中樞鎮(zhèn)靜作用利于消除緊張焦慮情緒。（休克、昏迷、嚴(yán)重肺部疾患、痰液過多者禁用）止瀉：急、慢性消耗性腹瀉 阿片酊及復(fù)方樟腦酊常用，細(xì)菌感染時應(yīng)同服抗菌藥2 耐受和成癮停藥致戒斷綜合征1 副作用：眩暈，惡心，嘔吐，便秘、排尿困難，膽絞痛，呼吸抑制，體位性低血壓。3 急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小，Bp。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2的氧氣吸氧、靜脈注射納絡(luò)酮、使用中樞興奮藥尼可剎米等。一朝吸毒，十年戒毒，終身想毒！【不良反應(yīng)】耐受性和依賴性耐受性：是指長期用

14、藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)對其敏感性降低，需要增加劑量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。劑量越大，給藥間隔越短，耐受發(fā)生越快越強(qiáng)。依賴性：包括身體依賴性和精神依賴性身體依賴性： 長期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴性 藥物與機(jī)體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因： 嗎啡與阿片受體結(jié)合鎮(zhèn)痛作用反復(fù)使用敏感性產(chǎn)生耐受性； 停藥阿片受體即無嗎啡也無內(nèi)啡肽

15、占領(lǐng)戒斷癥狀。 耐受性和依賴性產(chǎn)生機(jī)制： 受體下調(diào) 受體磷酸化 受體內(nèi)陷 G蛋白脫偶聯(lián) 腺苷酸環(huán)化酶活性上調(diào) 藥品濫用（drug abuse) 是患者為獲得欣快與避免停藥時戒斷癥狀而強(qiáng)迫性的追求用藥。藥物依賴性和藥物濫用精神活性藥物(psychoactive drugs)麻醉藥品（narcotic drugs) 阿片類、可卡因、大麻等2. 精神藥物（psychotropic substance） 鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類、BDZ類；中樞興奮藥苯丙胺類；致幻劑麥角二乙胺3. 其它類： 煙草、酒精、揮發(fā)性有機(jī)溶劑麻醉藥品的管理和使用：國際三大公約：1961年麻醉品單一公約1971年精神藥物公約1988年

16、聯(lián)合國禁止非法販運(yùn)麻醉藥品和精神藥物公約國內(nèi)三大法規(guī)：中華人民共和國藥品管理法（2003）麻醉藥品管理辦法（1987）精神藥品管理辦法（1988）鎮(zhèn)痛藥的使用原則： 因為疼痛的性質(zhì)和部位是很多疾病的重要表現(xiàn)和診斷依據(jù)，在診斷未明時，不宜輕易使用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，貽誤診斷和治療。【禁忌癥】分娩止痛，哺乳婦女止痛； 支氣管哮喘和肺心病；顱內(nèi)壓增高；嚴(yán)重肝功能嚴(yán)重減退；新生兒和嬰兒?？纱?Codeine)又稱甲基嗎啡。作用特點(diǎn)：(1)在體內(nèi)有10%轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱龋?2)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/101/12，鎮(zhèn)咳作用為1/4；(3)鎮(zhèn)靜作用不明顯， 呼吸抑制輕微；(4)欣快癥及成癮性也弱于嗎啡；(6)

17、用于中等程度的鎮(zhèn)痛和嚴(yán)重干咳。哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)。是臨床常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥?！倔w內(nèi)過程】吸收：口服易吸收，常注射給藥。代謝：肝臟內(nèi)代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中樞興奮 作用。排泄：主經(jīng)腎臟，血漿蛋白結(jié)合率：60% 半衰期：3小時第二節(jié) 其它人工合成鎮(zhèn)痛藥一、阿片受體激動藥主要激動型阿片受體，作用與嗎啡相似但較弱。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的的1/10 - 1/7 ，有鎮(zhèn)靜作用和欣快感，持續(xù)時間短；成癮性輕，產(chǎn)生也較慢。不鎮(zhèn)咳。2.抑制呼吸，對對CTZ有興奮作用3.平滑?。翰灰鸨忝?，不止瀉。大劑量興奮支氣管平滑?。徊粚勾弋a(chǎn)素的作用，不延緩

18、產(chǎn)程。4.心血管系統(tǒng)：與嗎啡相似（體位性低血壓、顱內(nèi)壓升高）【藥理作用】【臨床應(yīng)用】1. 鎮(zhèn)痛替代嗎啡，目前最常用的鎮(zhèn)痛藥?？捎糜诜置渲雇?分娩前4h禁用)。2.心源性哮喘輔助治療：用于代替嗎啡。3.麻醉前給藥：消除患者手術(shù)前的緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥的用量。缺點(diǎn)為呼吸抑制、低血壓。4.人工冬眠：常與氯丙嗪、異丙嗪等組成冬眠合劑，用于冬眠療法?！静涣挤磻?yīng)】似嗎啡1. 副反應(yīng)：與嗎啡相似。2. 耐受性及成癮性比嗎啡輕，久用也可成癮。3. 偶致震顫、瞳孔散大、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)、興奮甚至驚厥，然后轉(zhuǎn)入抑制（系因代謝物去甲哌替啶所致）。中毒時納洛酮能解救其呼吸抑制作用，但不能對抗其中樞興奮癥狀，反

19、可加重。4.急性中毒 昏迷、呼吸抑制。禁忌癥同嗎啡。美沙酮鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)?？诜锢枚?2%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期15-40小時。反復(fù)使用有一定蓄積性。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相似。欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療。芬太尼 激動受體1、鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的100倍。2、15分鐘起效，維持1-2小時。3、可產(chǎn)生欣快、呼吸抑制和成癮性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對抗）。 用于各種劇痛。與氟哌利多合用于“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”。用于外科麻醉。禁用于支氣管哮喘、顱腦腫瘤或顱腦外傷引起昏迷的患者及二歲以下小兒。二氫埃托啡1、

20、我國生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥。2、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，是嗎啡的12000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時左右）小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐藥性。大劑量連續(xù)用于則易出現(xiàn)耐受性。用于鎮(zhèn)痛或嗎啡類毒品中毒時。二、 阿片受體部分激動劑噴他佐辛(pentazocine)又名鎮(zhèn)痛新。為阿片受體的激動拮抗劑，又稱部分激動劑，可以激動受體，同時有弱受體拮抗和部分激動作用?！舅幚碜饔谩孔饔门c嗎啡相似但較弱鎮(zhèn)痛：嗎啡的1/3，呼吸抑制：嗎啡的1/2。成癮性小，戒斷癥狀輕。屬非麻醉藥品的管理范圍。減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，對嗎啡產(chǎn)生耐受性的患者，可促進(jìn)戒斷癥狀的產(chǎn)生。對心血管系統(tǒng)不同于嗎啡，大劑量可加快心率，升高血壓。主要用于慢性疼痛。精神癥狀：劑量過大引起煩躁、幻覺、惡夢等，納洛酮對抗阿片受體部分激動藥丁丙諾啡(buprenorphine，布諾啡)是受體部分激動劑，主要用于癌癥疼痛及各種劇痛。有耐受性及成癮性。烯丙嗎啡(nalorphine，納洛芬)是最早發(fā)現(xiàn)的嗎啡拮抗劑，阻斷受體，部分激動、受體。有鎮(zhèn)痛作用，目前基本不用。第三節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛機(jī)制與阿片受體無關(guān)，鎮(zhèn)痛作用較弱，無依