非線性藥物動力學(xué)概述和計(jì)算

1、非線性藥物動力學(xué)概述和計(jì)算 主要內(nèi)容 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 非線性藥物動力學(xué)方程 第三節(jié) 血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)Km和Vm 的計(jì)算 第四節(jié) 藥物動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算 第一節(jié) 概 述在藥物動力學(xué)的研究過程中，不少研究者積累了大量的研究資料，從中發(fā)現(xiàn)有些藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管排泄和膽汁分泌等均涉及到酶和載體的影響，從而得出線性動力學(xué)無法解釋的過程，由此逐漸形成了藥物動力學(xué)的兩個現(xiàn)代概念-線性動力學(xué)和非線性動力學(xué)。線性藥物動力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量（包括各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)量）成正比。在線性藥物動力學(xué)中有三個基本假設(shè)： (1) 吸收速度為零級或一級速率過程； (2) 藥物分布相很快完成(與消除相相

2、比)； (3) 藥物在體內(nèi)消除屬一級速率過程。 通常，在治療濃度或無明顯毒性的血藥濃度范圍內(nèi)，多數(shù)藥物的的體內(nèi)過程都屬于線性藥物動力學(xué)的范疇,藥物動力學(xué)可用一級或線性過程來表征。 但是，有些藥物的體內(nèi)過程，并不符合上述線性藥物動力學(xué)的三個基本假設(shè)之一，呈現(xiàn)與線性動力學(xué)不同的藥物動力學(xué)特征，這種藥物動力學(xué)特征稱為非線性藥物動力學(xué)。當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)飽和(酶或載體)時(shí)的速率過程稱之為非線性速率過程，即受酶活力限制的速率過程，又叫米曼氏動力學(xué)過程。（Michaelis-Menten）非線性藥物動力學(xué)的概念：在多數(shù)情況下，涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性動力學(xué)性質(zhì)。容量限制性來自代謝酶及載體系統(tǒng)

3、的飽和性。載體系統(tǒng)即藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中(如主動轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁排泄、腎小管主動分泌)涉及的載體系統(tǒng)。通常體內(nèi)酶的活性以及載體數(shù)量均有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定的限度時(shí)，酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和，故其動力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。基于上述原因，非線性藥物動力學(xué)又稱為容量限制動力學(xué)、飽和動力學(xué)以及劑量依賴動力學(xué)等。1965年Levy從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽的消除半衰期隨給藥劑量的增加而延長。表1：列出了水楊酸和阿司匹林隨給藥劑量變化而出現(xiàn)的藥物半衰期變化情況 藥 物 給藥劑量(g) 給藥途徑 t1/2(h) 水楊酸 0.25 阿司匹林 1.00 劑量增加半衰期延長表1 水

4、楊酸和阿司匹林半衰期的劑量依賴性產(chǎn)生非線性過程的主要原因：一是藥物降解的酶被飽和二是與主動轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的藥物通過選擇膜的載體被飽和。除容量限定性因素外，引起非線性動力學(xué)尚有其它一些因素，包括代謝產(chǎn)物抑制和酶誘導(dǎo)等。某些藥物的代謝產(chǎn)物消除較慢，當(dāng)達(dá)到足夠高的血藥濃度時(shí)可競爭性抑制催化原形藥物代謝的酶，從而能夠抑制原形藥物的自身代謝，此即所謂產(chǎn)物抑制(product inhibition)。產(chǎn)物抑制過程能引起非線性藥物動力學(xué)。當(dāng)一種藥物能夠誘發(fā)自身代謝時(shí)，也可產(chǎn)生非線性藥物動力學(xué)。 大劑量的消除速率比小劑量的消除速率低，是產(chǎn)物抑制所導(dǎo)致的非線性藥物動力學(xué)的典型特征之一。在零級動力學(xué)中消除速率與劑量無關(guān)

5、。在產(chǎn)物抑制所導(dǎo)致的非線性藥物動力學(xué)中，隨劑量增加，血藥濃度衰減速率降低，半衰期延長。雙香豆素是一種特殊例子。雙香豆素是由產(chǎn)物抑制所導(dǎo)致的非線性藥物動力學(xué)的典型藥物，當(dāng)分別靜注150mg、286 mg 及600mg后，發(fā)現(xiàn)t1/2從l0h分別增加到18h及32h，但所有劑量下雙香豆素的血藥濃度時(shí)程仍為一級動力學(xué)。 香豆素現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下列藥物都有與水楊酸相似，可歸納為非線性動力學(xué)的范疇，用非線性動力學(xué)模型來解釋。乙酰水楊酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、華法林鈉、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氫潑尼松、乙酰唑胺、對氨水楊酸等。 (1)血藥濃度和AUC與劑量不成正比； (2)藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征

6、，即消除動力學(xué)是非線性的； (3)當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長； (4)其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程； (5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 非線性藥物動力學(xué)的特點(diǎn)：非線性藥物動力學(xué)過程，藥物在較大劑量時(shí)的表觀消除速率常數(shù)與小劑量時(shí)不同，因此不能根據(jù)小劑量時(shí)所估算的常數(shù)預(yù)估血藥濃度。非線性藥物動力學(xué)的這些特征，主要與藥物在高濃度條件下形成體內(nèi)藥物代謝酶或載體的飽和過程有關(guān)。一般在高濃度下達(dá)到飽和過程，則消除減慢。當(dāng)血液中藥物濃度下降到一定程度，即轉(zhuǎn)運(yùn)或消除過程逐漸脫離飽和過程，此時(shí)其消除速度受血藥濃度影響，但下降速度仍不與血漿濃度成正比。當(dāng)血漿濃度繼續(xù)下降到一定

7、值時(shí)，血藥濃度下降速度與血藥濃度成正比，此時(shí)表現(xiàn)出來的特征為線性特征，如圖1。 因?yàn)椋壕哂蟹蔷€性藥物動力學(xué)特征的藥物圖110mg1mg100mg圖中：1mg表示最小劑量即KmC的情況，體內(nèi)藥量和血藥濃度下降為一級動力學(xué)過程，斜率為-Vmm；100mg表示最高劑量所產(chǎn)生的初濃度大大超過Km，所以開始時(shí)血藥濃度以恒速下降（零級動力學(xué)）。這些曲線表明：藥物初濃度下降50所需要的時(shí)間（t1/2）并非與劑量無關(guān)，事實(shí)上將隨劑量的增加而延長。此圖還表明：不管藥物開始的劑量是多少，當(dāng)血藥濃度下降到很低時(shí)（比Km低得多），藥物的消除即為一級動力學(xué)過程，此時(shí)與劑量無關(guān)。 一般情況下，具有非線性藥物動力學(xué)特征的藥

8、物，當(dāng)小劑量給藥時(shí)，血藥濃度較低（ KmC ），米氏動力學(xué)過程可以用一級動力學(xué)來近似描述；當(dāng)劑量增大，體內(nèi)藥物濃度增加時(shí)，仍然按一級動力學(xué)過程給藥，勢必引起中毒反應(yīng)。靜脈注射一系列不同劑量(如高、中、低三個劑量)的藥物，可得到不同劑量在各個取樣點(diǎn)的血藥濃度，即 (ti，Ci)對應(yīng)數(shù)據(jù)組。按下述方式處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行識別：非線性藥物動力學(xué)的識別方法： (1)作血藥濃度-時(shí)間特征曲線，如果三條曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性過程；反之則為非線性過程。在估算其藥物動力學(xué)參數(shù)，需采用非線性藥物動力學(xué)有關(guān)方程進(jìn)行。 (2)以每個血藥濃度值除以相應(yīng)的劑量，將這個比值對t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可

9、預(yù)計(jì)存在某種非線性。(3)以AUC分別除以相應(yīng)的劑量，如果所得各個比值明顯不同，則可認(rèn)為存在非線性過程。(4)將每個濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性模型處理，計(jì)算各個動力學(xué)參數(shù)。若有一些或所有的藥動學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，則可認(rèn)為存在非線性過程。 第二節(jié)非線性藥物動力學(xué)方程 Michaelis -Menten方程發(fā)表于1913年，主要用于描述酶參與下的物質(zhì)變化動力學(xué)過程。故用Michaelis -Menten方程來表征非線性藥物動力學(xué)過程。一、米氏動力學(xué)方程 式中：-dC/dt為藥物在t時(shí)間內(nèi)下降的速率；Vm為該過程的理論最大速率；C為時(shí)間t時(shí)的藥物濃度。km為米曼氏常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為

10、Vm的一半時(shí)的血藥濃度。即當(dāng)-dC/dt=Vm/2, km= C Michaelis Menten微分方程式：（1）具有非線性消除過程的藥物在體內(nèi)系統(tǒng)中的參數(shù)Km、Vm，在一定條件下是個常數(shù)，但由于藥物體內(nèi)分布或其他因素受到影響而變化時(shí)，這些參數(shù)亦會隨之變化。 注意二、米氏過程的藥物動力學(xué)特征 Michaelis Menten方程有兩種極端的情況，即 （1）當(dāng)血藥濃度很低時(shí)（即KmC)，米氏動力學(xué)表現(xiàn)為 一級動力學(xué)的特征；（2）當(dāng)血藥濃度較大時(shí)（即C Km) ，米氏動力學(xué)表現(xiàn)為零級動力學(xué)的特征。解釋如下：Michaelis Menten方程有兩種極端的情況：其一：此式具有線性動力學(xué)特征，相當(dāng)于

11、一級速率過程 （2）其二：此式具有線性動力學(xué)特征，相當(dāng)于零級速率過程 （3）乙醇的生物轉(zhuǎn)化動力學(xué)接近于（3）式表征的情況，甚至當(dāng)體內(nèi)乙醇的血中濃度遠(yuǎn)低于中毒濃度就已如此。 以上是兩種極端的情況，有些藥物在治療濃度時(shí)呈線性消除，但血藥濃度過高而中毒時(shí)常常出現(xiàn)顯著偏離表觀一級藥物消除的情況。這可能是由于體內(nèi)藥物濃度高，使生物轉(zhuǎn)化的能力飽和，也可能是由于該藥物的某些毒理作用所致。根據(jù)上述討論，具有非線性動力學(xué)特性的藥物，若以消除速率（-dc/dt）對血藥濃度（C）作圖，可以發(fā)現(xiàn)，在開始血藥濃度很小時(shí)，消除速率隨濃度呈線性上升，表現(xiàn)為一級動力學(xué)的特點(diǎn)。當(dāng)血藥濃度進(jìn)一步增加時(shí)，則消除速率按低于與濃度成正

12、比例速度上升，最后消除速率逐漸接近Vm，此時(shí)，消除速率不再增大，與濃度無關(guān)，即服從零級動力學(xué)過程。見圖 2.圖2第三節(jié)血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)的計(jì)算具非線性消除動力學(xué)特點(diǎn)的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程可通過Michaelis-Menten方程的積分式來表達(dá)。將(1)式移項(xiàng)，可得：一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 （4）上式積分后得 ： （5）式中i 為積分常數(shù)，由于當(dāng)t=0時(shí)，C=C0，故可求出i ： （6）以i值代人(5)式，整理后得：以i值代人(5)式，整理后得：（7）（8）由（7）和（8）式可以看出，藥物濃度C與時(shí)間t不成線性關(guān)系。取以十為底的對數(shù)二、估計(jì)非線性藥物動力學(xué)參數(shù) Km和

13、Vm是表征一個藥物非線性藥物動力學(xué)特點(diǎn)極為重要的兩個參數(shù)。根據(jù)Michaelis-Menten方程，可利用體內(nèi)試驗(yàn)得到的吸收和分布后相的血藥濃度與時(shí)間的數(shù)據(jù)來估算。1算術(shù)均值近似法 采用米曼氏方程直線化的方法，以血藥濃度變化速率求和。 因?yàn)椋?（1）將（1）式中的瞬時(shí)速率用平均速率表示，則C以平均血藥濃度Cm（即t時(shí)間內(nèi)開始血藥濃度與末尾血藥濃度的平均值）表示，可得：以 對 作圖，將得到一條直線， 該直線的截距為 ，斜率為 ，由斜率和截距即可求出 和 的數(shù)值。 該式稱為Lineweaver-Burk表達(dá)式。（9）將（9）式兩邊同時(shí)乘以Cm，即得到Hanes-Woolf公式：（10）以 作圖，可

14、以得到一條斜率為截距為 的直線，從而可求出Vm、Km等參數(shù)。例如：一個體重50kgg水楊酸鈉，于不同時(shí)間血樣品測得血藥濃度見表1，求Vm、Km。 t(h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 解：根據(jù)（10）式處理表1種的數(shù)據(jù)，結(jié)果見表2。（10）表2 按（10）式處理數(shù)據(jù)表t(h)C(g/ml)tCC/tCmCm/C/t1234812162024111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45111444448.09.09.035.033.611.53.41.058.09.09.08.758.42.8750.850.2625107.098.589.567.53

15、3.210.653.20.97513.375010.94449.94447.71433.95243.70433.76473.7143以 作線性回歸，得：由斜率： 求得：Vm由截距： 求得：Km=32.98 g/ml 。2用靜脈注射后lnC-t數(shù)據(jù)估算Km、Vm單純非線性消除符合單室模型特征的藥物，其血藥濃度-時(shí)間方程如（8）式：（8）or（11）在低濃度時(shí)（11）與（12）式等同，即：即該曲線尾段為直線，將其外推與縱軸相交，可得到時(shí)間為零時(shí)的截距，即lnC*0, 如（12）式：（12）（13）（14）（14）式僅在C為低濃度時(shí)才成立，此時(shí)C0可視為遠(yuǎn)大于C，故C0-C C0，則： （14）式可

16、簡化并求得Km。Vm=斜率 Km（15）（14）第四節(jié)藥物動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算生物半衰期的定義：即體內(nèi)藥物量下降一半所需要的時(shí)間在線性動力學(xué)中，藥物的生物半衰期為定值。藥物的生物半衰期僅與消除速度常數(shù)有關(guān)，與體內(nèi)藥物量多少無關(guān)。在非線性動力學(xué)中，藥物的生物半衰期如何變化呢？一、生物半衰期屬于單室模型、單純按飽和過程消除的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度-經(jīng)時(shí)過程可以用米氏動力學(xué)表示如下：移項(xiàng)整理得：兩邊同時(shí)積分即積分得當(dāng)t0時(shí)，C=C0根據(jù)半衰期的定義，當(dāng) 時(shí)， ，代入上式，得半衰期公式如下： 由此可見，非線性動力學(xué)藥物的生物半衰期與血藥濃度（即給藥劑量）大小有關(guān)，生物半衰期隨給藥劑量的增大而延長。

17、即：例如：水楊酸正常劑量時(shí)， t1/24h，當(dāng)劑量很大時(shí)， t1/2可達(dá)1520h。提示：具有非線性過程的藥物，在臨床用藥時(shí)，給藥劑量加大以后，給藥間隔必須相應(yīng)延長，否則極易產(chǎn)生中毒。從理論上講，若按一定的劑量、一定的時(shí)間間隔、多次重復(fù)給藥后，體內(nèi)血藥濃度趨向并達(dá)到一個穩(wěn)定狀態(tài)，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 穩(wěn)態(tài)時(shí)：任一時(shí)間間隔內(nèi)，血藥濃度時(shí)間曲線下面積相等，藥物的攝入量等于排出量，即藥物從體內(nèi)的消除速率（dC/dt）等于給藥速率（R）。用公式表示如下：1. 靜脈滴注給藥 3. 靜脈注射給藥 非線性速率過程靜注給藥，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)血藥濃度 ，則：整理得：由上式可以看出，

18、穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比關(guān)系，劑量稍有改變，就會引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度明顯地改變。有時(shí)給藥劑量僅增加一倍，穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能增大56倍。因此對于在治療劑量呈現(xiàn)非線性動力學(xué)特性的藥物，在調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)特別注意。 藥物的消除按一級動力學(xué)進(jìn)行時(shí)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與給藥劑量成正比。但當(dāng)藥物以非線性過程消除時(shí)，與給藥劑量不成正比。三、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積對于靜脈注射給藥，當(dāng)t0時(shí)，C=C0；當(dāng)t時(shí)，C0。將上式兩邊同時(shí)積分，得：（單次給藥）即：當(dāng)給藥劑量低到 KmC0/2時(shí)，上式可簡化為即AUC與劑量成正比，具有類似一級消除特征。即AUC與劑量的平方成正比，X0稍有增加，就可以使AUC顯著增大。當(dāng)劑量足夠大，體內(nèi)產(chǎn)生的血藥濃度足夠高，則Km Km C0/2 時(shí)，上式可簡化為：其清除率為：四、體內(nèi)總清除率 因?yàn)椋核裕悍蔷€性速率過程藥物的總體清除率與血藥濃度有關(guān)，隨血藥濃度的增高總體清除率變慢.（1）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，即CKm的情況下，總體清除率可簡化成：即總體清除率與血藥濃度成正比，血藥濃度增大一倍，而總體清除率減少至原來的一半。（2）當(dāng)血藥濃度較低時(shí)，即KmC時(shí)，則總體清除率可寫成：此式與線性動力學(xué)藥物總體清除率相同，即與血藥濃度無關(guān)。（3）當(dāng)一種藥物既有線性消除又有非線性消除時(shí)，藥物消除的方程為：整理得上式同樣表明，清除率與血藥濃度有關(guān)，