第3章 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化 (150909)

1、第三章第三章 化學(xué)毒物化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化(Biotransportation and (Biotransportation and Biotransformation of Xenobiotics)Biotransformation of Xenobiotics)1【目的要求】l掌握毒物在體內(nèi)的來蹤去路l 掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義l 熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存l 了解毒物動(dòng)力學(xué)2【內(nèi)容】l 生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化概況l 吸收、分布與貯存、排泄l 代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義34l 化學(xué)物對機(jī)體的毒性作用，取決于兩個(gè)因素:化學(xué)毒物的固有毒性和暴露量化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶

2、器官內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間 與化學(xué)毒物在體內(nèi)的ADME過程有關(guān)56l 處置（disposition）： ADME吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）代謝（metabolism）排泄（excretion）生物轉(zhuǎn)運(yùn)（Biotransportation）生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）消除（elimination）78l 生物轉(zhuǎn)運(yùn)( biotransportation) : 是指外源化學(xué)物性質(zhì)和結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變，穿越生物膜的過程，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體過程。l 生物轉(zhuǎn)化( biotran

3、sformation) :是指化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程。9l 毒物動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics) : 是研究化學(xué)毒物的數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化過程（ADME過程）中依時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。 l 毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(toxicodynamics) :是指研究靶器官內(nèi)化學(xué)毒物或其代謝物與大分子(靶分子)的作用及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)。l 了解毒物在體內(nèi)的過程l 為中毒機(jī)理研究提供線索l 為急救和治療措施提供參考l 提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)10研究研究ADMEADME過程的意義過程的意義11第一節(jié)第一節(jié) 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)化學(xué)毒物在體

4、內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)12一、生物膜與生物轉(zhuǎn)化一、生物膜與生物轉(zhuǎn)化l 生物膜 (biomembrane): 是把細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分隔開來的半透膜，是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。13（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)l 生物膜 上具有充滿水分的孔道（0.30.6 nm）14（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)15簡單擴(kuò)散（simple diffusion）濾過（filtration）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport ）易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式

5、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（special transport）吞飲作用（phagosytosis）胞飲作用（pinosytosis）16（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 1. 1. 簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散( simple diffusion)( simple diffusion) 化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止，生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差濃度梯度或濃度差。 脂溶性高低可用脂脂/ /水分配系數(shù)水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient), 當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂

6、相和水相中溶解度的比值。17（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 1. 1. 簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散( simple diffusion)( simple diffusion)(1 )(1 )簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)簡單擴(kuò)散的特點(diǎn) 順濃度梯度，不需要消耗能量 毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 生物膜不具有主動(dòng)性，是一個(gè)簡單的物理學(xué)過程(2) (2) 毒理學(xué)意義毒理學(xué)意義 在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)18（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 1. 1. 簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散( simple diffusion)( simple diffusi

7、on)(3) (3) 影響簡單擴(kuò)散的因素影響簡單擴(kuò)散的因素 濃度梯度差 外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度，脂水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度 電離或離解狀態(tài)和體液中的pH。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，易于擴(kuò)散；在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，不易于擴(kuò)散。同理：弱堿性藥物也相似。19（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 2. 2. 濾過濾過( filtration)( filtration) 外源化學(xué)物透過生物膜上的過程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：順濃度差、不耗能、無飽和。 影響因素：影響因素：化學(xué)物分子量的大小，4 nm孔道通過2

8、00的分子; 70 nm孔道通過60000分子。 毒理學(xué)意義：毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程。20（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 3. 3. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active (active transport)transport) 化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的過程。21（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 3. 3. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)(active transport)特點(diǎn)：特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)過程需載體參加； 可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗一定的代謝能量

9、； 特異性：特異性：對化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異的選擇性； 飽和性：飽和性：載體有一定的容量，當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限； 競爭性：競爭性：使用同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物間可發(fā)生。22多種藥物抗性蛋白(multi-drug-resistantprotein, mdr)多耐受藥物蛋白(multi-resistant drugprotein, mrp)乳腺癌耐受蛋白（ breast cancer resistance protein, Bcrp）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic-aniontransporting polypeptide, oatp)ABC結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

10、ATP-binding cassette transporters溶質(zhì)載體 Solute carriers (SLC）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic-aniontransporter, oat)肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(peptide transporter, pept)（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 3. 3. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)運(yùn)體及家族轉(zhuǎn)運(yùn)體及家族23（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 4. 4. 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散 (facilitated diffusion)(facilitated diffusion) 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用

11、載體順濃度梯度順濃度梯度移動(dòng)的過程，又載體擴(kuò)散。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 順濃度梯度； 不消耗能量； 需載體； 具有一定選擇性，飽和性，競爭抑制性。 載體：載體：有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic-cation transporter, oct)24（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式l 5. 5. 吞噬和胞飲作用吞噬和胞飲作用 l 通過細(xì)胞膜的流動(dòng)將某些液體微粒、固體顆?；虼蠓肿游镔|(zhì)包繞并吞入細(xì)胞的過程。25二、吸收二、吸收 （AbsorptionAbsorption）l 是指化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。l 主要途徑: 呼吸道，胃腸道，皮膚l 其它途徑：靜脈注

12、射、肌肉注射等26（一）經(jīng)胃腸吸收（一）經(jīng)胃腸吸收l 胃腸道是化學(xué)毒物的主要吸收途徑之一l 化學(xué)毒物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸，其次胃。l 吸收方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)27（一）經(jīng)胃腸吸收（一）經(jīng)胃腸吸收l 影響胃腸道吸收因素外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的酸堿度胃腸道的蠕動(dòng)和排空情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢28（一）經(jīng)胃腸吸收（一）經(jīng)胃腸吸收l 經(jīng)胃腸道吸收的外源毒物可在胃腸道細(xì)胞內(nèi)代謝，或通過門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，或不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入膽汁，這種化學(xué)毒物進(jìn)入體循環(huán)之前即被清除的現(xiàn)象稱為體循環(huán)前消除（體循環(huán)前消除（p

13、resystemic eliminationpresystemic elimination）或）或首過清除首過清除(first pass elimination)(first pass elimination)。l 毒理學(xué)意義：毒理學(xué)意義：可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度與性質(zhì)。29（二）經(jīng)呼吸道吸收（二）經(jīng)呼吸道吸收l 肺泡生理結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)l 不經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身l 主要通過簡單擴(kuò)散上呼吸道1、鼻毛阻擋 2、鼻腔分泌溶菌酶下呼吸道（1）1、纖毛粘液 系統(tǒng)清除2、環(huán)狀肌肉層平滑肌收縮下呼吸道（2）吞噬細(xì)胞的吞噬作用3031（二）經(jīng)呼吸道

14、吸收（二）經(jīng)呼吸道吸收l 1 1、氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素、氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素 氣態(tài)毒物濃度: 即毒物在吸入空氣中的分壓(或稱張力)； 氣態(tài)毒物在血液中的溶解度。血血/ /氣分配系數(shù)氣分配系數(shù)(blood-to-gas partition coefficient )(blood-to-gas partition coefficient )：是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡中的濃度(mg/L)之比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。 肺泡的通氣量和血流量的比值稱為通氣/血流比值。32（二）經(jīng)呼吸道吸收（二）

15、經(jīng)呼吸道吸收l 2 2、氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素、氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素 氣溶膠中霧的吸收主要受脂溶性和吸入濃度影響。 煙和粉塵： 粒子大小粒子大小: : 直徑 5 m者，多因慣性沖擊而沉積在鼻咽部：清除、咽下或溶解吸收入血； 直徑2.5 m左右，重力沉降于氣管和支氣管：咳出或吞咽； 直徑1 m以下，吸收入血、清除、或進(jìn)入淋巴系統(tǒng)長期保存； 直徑0.1 m，吸收入血、吞噬系統(tǒng)清除?？倯腋☆w粒物總懸浮顆粒物 Dp100 m total suspended particulates, TSP 可吸入顆粒物可吸入顆粒物 Dp10Dp10 m m inhalabal particulates

16、, IP 細(xì)粒子細(xì)粒子 Dp2.5Dp2.5 m mparticulate matter, PM2.5 包括液體、固體或者液體和固體結(jié)合包括液體、固體或者液體和固體結(jié)合存在的，并懸浮在空氣介質(zhì)中的顆粒存在的，并懸浮在空氣介質(zhì)中的顆粒 能進(jìn)入人體呼吸道能進(jìn)入人體呼吸道, ,且能長期漂浮于空氣中且能長期漂浮于空氣中在空氣中懸浮的時(shí)間更長在空氣中懸浮的時(shí)間更長, ,對健康的危害更大對健康的危害更大 （2 2）顆粒物）顆粒物超細(xì)粒子超細(xì)粒子 0.1-0.30.1-0.3 m multrafine particle 可能有潛在性危害可能有潛在性危害 3335（三）經(jīng)皮膚吸收（三）經(jīng)皮膚吸收l 穿透階段：

17、化學(xué)毒物通過被動(dòng)擴(kuò)散透過角質(zhì)層的過程；l 吸收階段：化學(xué)毒物透過表皮深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）和真皮層并經(jīng)毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)的過程；l 吸收方式：簡單擴(kuò)散l 皮膚通透性: 不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊手臂、后背、腿部、腹部手掌、足底36（四）其他途徑（四）其他途徑l 毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：腹腔注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射等l 臨床：皮內(nèi)注射、肌肉注射37三、分布三、分布 （DistributionDistribution）l 分布( distribution) : 是指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴分散到全身各組織細(xì)胞的過程。l 器官或組織的血流量血流量和對化學(xué)毒物的親和力

18、親和力是影響分布的最關(guān)鍵因素。l 毒物分布的特點(diǎn):化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布。l 再分布（redistribution）38（一）、化學(xué)毒物在組織器官中的貯存（一）、化學(xué)毒物在組織器官中的貯存l 蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。l 貯存庫（storage depot）：化學(xué)毒物蓄積的部位。l 毒理學(xué)意義毒理學(xué)意義 ： 對急性中毒具有保護(hù)意義，減少靶器官中毒物量； 當(dāng)血漿游離毒物被排出后，貯存的毒物被再次釋放入血，可能引起毒性反應(yīng)。39（一）、化學(xué)毒物在組織器官中的貯存（一）、化學(xué)毒物在組織器官中的貯存l

19、主要貯存庫主要貯存庫 血漿蛋白：多數(shù)為白蛋白；結(jié)合短暫、可逆；飽和；競爭 肝腎：與化學(xué)毒物有很強(qiáng)的結(jié)合能力。金屬硫蛋白，金屬 脂肪組織：高脂溶性毒物。降低靶器官濃度；動(dòng)員時(shí)釋放 骨骼：鉛、鍶、氟40（二）、特殊屏障（二）、特殊屏障l 血腦屏障（blood-brain barrier, BBB): 是指由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。l 血腦屏障的重要性: 保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能。l 只有脂溶性、又非轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的化學(xué)毒物才能進(jìn)入腦內(nèi)。只有脂溶性、又非轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的化學(xué)毒物才能進(jìn)入腦

20、內(nèi)。41（二）、特殊屏障（二）、特殊屏障l 血腦脊液屏障（blood-cerebral spinal fluid barrier, BCSFB): 是位于循環(huán)血液和腦脊液之間，有脈絡(luò)叢、蛛網(wǎng)膜和腦室周圍的部分區(qū)域構(gòu)成。主要成份為腦脊液側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞，具有緊密連接和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可防止化學(xué)毒物透過。42（二）、特殊屏障（二）、特殊屏障l 胎盤屏障（placental barrier): 是指分隔母體和胚胎血液循環(huán)系統(tǒng)之間的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)。l 大部分化學(xué)毒物透過胎盤的機(jī)理是簡單擴(kuò)散；43四、排泄四、排泄 （ExcretionExcretion）l 排泄( Excretion) : 是指化學(xué)毒物經(jīng)不同途

21、徑排出體外的過程。l 主要的排泄途徑： 經(jīng)腎臟隨尿液排出 經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出 經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出44（一）、經(jīng)腎臟排泄（一）、經(jīng)腎臟排泄l 1. 腎小球?yàn)V過：膜孔 40-80 nm，MW60000l 2. 腎小管的主動(dòng)分泌：有機(jī)陰、陽離子蛋白結(jié)合性毒物l 3. 腎小管的重吸收：極性毒物隨尿排出；脂溶性毒物重吸收45（一）、經(jīng)腎臟排泄（一）、經(jīng)腎臟排泄l 主要排泄機(jī)理 腎小球?yàn)V過 腎小管簡單擴(kuò)散 腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 其中簡單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要46（二）、經(jīng)糞便排泄（二）、經(jīng)糞便排泄l （1）與未吸收的食物混合；l （2）膽汁排泄 化學(xué)毒物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄； 化學(xué)毒物從膽汁進(jìn)

22、入小腸后，可能有兩條去路：1)直接排出體外；2)腸肝循環(huán)；l （3）腸道排泄的化學(xué)毒物：被動(dòng)擴(kuò)散；小腸細(xì)胞脫落；l （4）腸壁與菌群：攝取化學(xué)毒物并生物轉(zhuǎn)化。47（二）、經(jīng)糞便排泄（二）、經(jīng)糞便排泄48（二）、經(jīng)糞便排泄（二）、經(jīng)糞便排泄l 腸肝循環(huán)（腸肝循環(huán)（enterohepatic circulationenterohepatic circulation）：）：是指部分化學(xué)毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使化學(xué)毒物重新被吸收的過程。l 毒理學(xué)意義：毒理學(xué)意義： 有用物質(zhì)：重新利用； 化學(xué)毒物：排泄速度減

23、慢、延長生物半減期延長、毒作用持續(xù)時(shí)間延長。49（三）、經(jīng)肺排泄（三）、經(jīng)肺排泄l 氣態(tài)、醇類和揮發(fā)性有機(jī)化合物可經(jīng)呼吸道排出體外；l 其排泄速度與血/氣分配系數(shù)成反比，即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢；l 排出速度與吸收速度成反比。50（四）、其他排泄途徑（四）、其他排泄途徑l 乳汁排出：脂/水分配系數(shù)大的有機(jī)氯農(nóng)藥，PCB、二噁英英等污染物l 汗腺和唾液腺排出：I、Br、F和Hg等l 頭發(fā)和指甲排出：Hg，Pb，Asl 腦脊液51第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化52一、生物轉(zhuǎn)化的意義一、生物轉(zhuǎn)化的意義l 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)(bi

24、otransformation)：又稱代謝轉(zhuǎn)化(metabolic transformation)，是指化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。l 部位：部位：代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。53（一）、代謝解毒和代謝活性（一）、代謝解毒和代謝活性l 代謝解毒代謝解毒(metabolic detoxication): (metabolic detoxication): 化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無毒的代謝物（metabolite）；l 代謝活化代謝活化( metabolic activation) ( metabolic

25、activation) 或生物活化或生物活化（bioactivationbioactivation）: :化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致突變、致畸、致癌作用。54l 代謝中間體代謝中間體(reactive intermediate): (reactive intermediate): 親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原反應(yīng)物；55（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化56（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化l I I相反應(yīng)相反應(yīng)(phase I biotransformation): (phase I biotransformation)

26、: 包括氧化反應(yīng)(oxidation)、還原反應(yīng)(reduction)和水解反應(yīng)(hydrolysis)。暴露或獲得一些功能基團(tuán)，-OH，-COOH，-NH2，-SH；增加水溶性，易于進(jìn)入II相反應(yīng)；l II II相反應(yīng)相反應(yīng)(phase II biotransformation): (phase II biotransformation): 結(jié)合反應(yīng) (conjugation)。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、與谷胱甘肽及與氨基酸結(jié)合。大多數(shù)II相反應(yīng)可導(dǎo)致化學(xué)毒物的水溶性顯著增加，排泄加速。57（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化58二、生物轉(zhuǎn)化酶二、生物轉(zhuǎn)化酶l 特

27、性：特性：廣泛的底物特異性；存在多態(tài)性；立體選擇性。59二、生物轉(zhuǎn)化酶二、生物轉(zhuǎn)化酶60細(xì)胞色素P-450 (CYPs)黃素單加氧酶(FMO)醇脫氫酶ADH醛脫氫酶ALDH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體，microsome內(nèi)）微粒體microsome外鉬羥化酶單胺氧化酶MAO和二胺氧化酶DAO三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：過氧化物酶61（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：l 1. 1. 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450P-450酶系酶系 (cytochrome P450 enzyme system, (cytochrome P450 en

28、zyme system, CYPs)/CYPs)/混合功能氧化酶混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO) (mixed function oxidase, MFO) 或單或單加氧酶（加氧酶（monoxygenasemonoxygenase）：）：一組由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族(superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶，因其含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合所形成的復(fù)合物在450 nm處有最大的吸收峰而得名。l 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450P-450酶系成分：酶系成分： 血紅蛋白（細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450和細(xì)胞色素b5） 黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色

29、素P450還原酶） 磷脂。62l 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450最為重要，是催化反應(yīng)的活性中心。最為重要，是催化反應(yīng)的活性中心。l 黃素蛋白和細(xì)胞色素b5是從NADPH或NADH向細(xì)胞色素P450傳遞電子的轉(zhuǎn)運(yùn)體。l 磷脂：固定蛋白、促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)。l 命名：CYP代表除小鼠和果蠅外的所有物種的細(xì)胞色素P450基因。字母后的數(shù)字、字母、數(shù)字，依次為基因族、基因族、基因亞族、亞族中的基因?；騺喿?、亞族中的基因。l 與化學(xué)毒物代謝有關(guān)的主要涉及3個(gè)家族： CYP1、 CYP2、 CYP3。63l 單加氧反應(yīng)6465666768（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)： 2. 2. 黃素加

30、單氧酶黃素加單氧酶 (flavin-containing monooxygenase, FMO)(flavin-containing monooxygenase, FMO)：l 屬于微粒體酶；其所催化的反應(yīng)通常是解毒過程；l 以黃素腺嘌呤二核苷酸（以黃素腺嘌呤二核苷酸（FADFAD）為輔酶）為輔酶l FMO可催化伯胺、仲胺、叔胺、N-乙酰芳草胺、腈、硫醇、等物質(zhì)的N-、S-和P-雜原子氧化。l 催化存在物種差異。吡咯烷生物堿類物質(zhì)、單響尾蛇毒蛋白等物質(zhì)經(jīng)FMOFMO代謝形成叔胺氮氧化物，屬于解毒過程；但經(jīng)P450P450形成親電化合物，屬于增毒反應(yīng)。 大鼠具有高活性的P450； 豚鼠則有高活性

31、的FMO；69（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：2. 2. 微粒體外的氧化反應(yīng)：微粒體外的氧化反應(yīng)：l （1 1）醇脫氫酶（）醇脫氫酶（Alcohol dehydrogenase ADHAlcohol dehydrogenase ADH）：）： 位于胞漿、分布于肝、腎、肺、胃粘膜 能催化醇類轉(zhuǎn)變?yōu)槿╊悾?分為I型（ADH 1A、1B、1C）：乙醇和短鏈脂肪醇 II型（ADH 4）：長鏈脂肪醇、芳香醇 III型（ADH 5）：長鏈脂肪醇、芳香醇 IV型（ADH 7）：乙醇70（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：2. 2. 微粒體外的氧化反應(yīng)：微粒體外的氧化反應(yīng)：l

32、（2 2）醛脫氫酶（）醛脫氫酶（Aldehyde dehydrogenase ALDHAldehyde dehydrogenase ALDH） 能將醛類代謝成酸類 具有基因多態(tài)性 東方人基因點(diǎn)突變（Glu487變?yōu)長ys487），飲酒: 不能最終轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜帷?紅暈綜合癥71（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：2. 2. 微粒體外的氧化反應(yīng)：微粒體外的氧化反應(yīng)：l (3) (3) 單胺氧化酶（單胺氧化酶（Monoamine oxidase Monoamine oxidase ，MAOMAO） 存在于肝、腎、小腸、神經(jīng)組織的線粒體中； 催化伯胺、仲胺、叔胺的氧化脫氨反應(yīng)。 分為A和B

33、，A主要氧化5-羥色胺、去甲腎上腺素和普萘洛爾的烷基代謝物。B的主要底物為-苯乙胺和卞胺。 MAO-B它能使甲基-44-苯基-1,2,5,61,2,5,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro pyridine，MPTP）活化為神經(jīng)毒物，引起帕金森氏病。72（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：2. 2. 微粒體外的氧化反應(yīng)：微粒體外的氧化反應(yīng)：l (4) (4) 鉬水解酶：醛氧化酶黃嘌呤氧化還原酶鉬水解酶：醛氧化酶黃嘌呤氧化還原酶醛氧化酶醛氧化酶 肝臟 氧化取代基團(tuán)：吡啶、吡咯、嘧啶、碘離子等 氧化芳香醛，對脂肪醛無作用黃嘌呤氧化還原

34、酶黃嘌呤氧化還原酶 心臟、肝臟等 促進(jìn)6-巰基嘌呤和2,6-二硫代嘌呤等嘌呤衍生物的清除 氧化芳香醛73（一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：2. 2. 微粒體外的氧化反應(yīng)：微粒體外的氧化反應(yīng)：l (5) (5) 過氧化物依賴的共氧化反應(yīng)：過氧化物依賴的共氧化反應(yīng)： 過氧化物酶催化的反應(yīng)包括氫過氧化物的還原和其它底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物，此過程稱共氧化（co-oxidation） 特點(diǎn)：無需NADPH或NADP 前列腺素H合成酶（PHS），具有環(huán)加氧酶和過氧化物酶兩種催化活性。 花生四烯酸PGG2PGH274三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （一）（一）I I相反應(yīng)相反

35、應(yīng)還原反應(yīng)：還原反應(yīng)：l 參與還原反應(yīng)的酶主要為P450和黃素蛋白酶；腸道菌群的還原酶活性也很高。l 1. 1. 偶氮反應(yīng)和硝基反應(yīng)：偶氮反應(yīng)和硝基反應(yīng)：（1 1）偶氮還原）偶氮還原 N=N 2 -NH2 ； 如: 百浪多息（偶氮磺胺） 氨苯磺胺。（2 2）硝基還原）硝基還原 N=O -NH 2 ； 如: 2,6-二硝基甲苯活化，誘導(dǎo)大鼠肝癌75三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)還原反應(yīng)：還原反應(yīng)：l 2. 2. 羰基還原羰基還原 羰基還原酶是NADPH依賴酶，屬于醛酮還原酶和短鏈脫氫酶/還原酶。 外源性底物：氟哌丁苯、柔紅霉素、華法林、4-硝基苯乙酮等

36、。76三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)還原反應(yīng)：還原反應(yīng)：l 3. 3. 醌還原醌還原 NAD(P)H氧化還原酶 雙電子還原, 形成無毒性產(chǎn)物。 NADPH-P450 還原酶 單電子還原, 形成超氧陰離子等自由基； 百草枯、多柔比星、道諾霉素、6-羥基多巴胺的代謝活化。77三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)還原反應(yīng)：還原反應(yīng)：l 4 . 4 . 脫鹵作用脫鹵作用 還原脫鹵(H 取代X)： P450 CCl4經(jīng)此反應(yīng)形成活性自由基。 氧化脫鹵(X 和H 被O取代)： P450 如氟烷經(jīng)氧化脫鹵作用形成致肝炎的中間產(chǎn)

37、物。 脫鹵化氫(形成C=C)： P450和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶78三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （一）（一）I I相反應(yīng)相反應(yīng)水解反應(yīng)：水解反應(yīng)：l （1 1）酯酶）酯酶 酯的水解酯的水解 如: 羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯等； A-酯酶：水解有機(jī)磷酸酯； B-酯酶：為有機(jī)磷酸酯所抑制；羧酸酯酶和膽堿酯酶 C-酯酶：不能水解有機(jī)磷酸酯，也不為有機(jī)磷酸酯所抑制。l （2 2）肽酶：）肽酶：肽鍵水解，氨基肽酶、羧基肽酶和內(nèi)肽酶。 如: 胰島素l （3 3）環(huán)氧化物水解酶（）環(huán)氧化物水解酶（EHEH）：）：水解環(huán)氧化物79三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相

38、反應(yīng)：相反應(yīng)：l 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)(conjugation) : (conjugation) : 是化學(xué)毒物原有的或經(jīng)I相反應(yīng)后，引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔助因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)，所形成的產(chǎn)物為結(jié)合物(conjugate)。 需要酶參與，并需要消耗能量。 速度比I相反應(yīng)快的多，因此清除速率由I相反應(yīng)決定。 多數(shù)結(jié)合物水溶性增強(qiáng)，毒性降低或消失。80三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相反應(yīng)：相反應(yīng)：l 1. 1. 葡萄糖醛酸結(jié)合（葡萄糖醛酸結(jié)合（glucuronidationglucuronidation） 體內(nèi)最主

39、要的結(jié)合反應(yīng)類型 主要輔助因子為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid, UDPGA）, 酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronyl transferase ） 反應(yīng)場所: 肝微粒體、腎、腸粘膜和皮膚； 結(jié)合基團(tuán): 羥基、氨基和羧基81三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相反應(yīng)：相反應(yīng)：l 2. 2. 硫酸結(jié)合（硫酸結(jié)合（sulfationsulfation） 供體： 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸 (PAPS)； 酶: 磺基轉(zhuǎn)移酶 (sulfotransferas

40、e, SULT)； 反應(yīng)場所肝、腎、胃腸等組織； 結(jié)合基團(tuán)酚類、醇類或胺類； 反應(yīng)產(chǎn)物硫酸酯。82三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相反應(yīng)：相反應(yīng)：l 3. 3. 谷胱甘肽結(jié)合（谷胱甘肽結(jié)合（glutathione conjugationglutathione conjugation） 谷胱甘肽（GSH ）； 酶: 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 (glutathione S-transferase, GST)； 反應(yīng)場所肝、腸、腎、睪丸、腎上腺等組織； 底物特點(diǎn) 具一定疏水性；含親電原子；與GSH非酶促反應(yīng)。 谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲備有一定限度，如大量環(huán)氧化物在短時(shí)間內(nèi)形

41、成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，仍可引起嚴(yán)重?fù)p害。83三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相反應(yīng)：相反應(yīng)：l 4. 4. 甲基化反應(yīng)（甲基化反應(yīng)（methylationmethylation） 輔助因子：S-腺苷甲硫氨酸（SAM ）； 酶: 甲基轉(zhuǎn)移酶 (SAM)； 反應(yīng)場所廣泛； 底物苯酚、兒茶酚、脂肪胺、芳香胺、N-雜環(huán)等。84三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相反應(yīng)：相反應(yīng)：l 5. 5. 乙酰化作用（乙?；饔茫╝cetylationacetylation） 輔助因子：乙酰輔酶A（SAM ）； 酶: N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 (N-acety

42、ltransferase, NAT)； 反應(yīng)場所肝等； 底物具有芳香胺和肼基團(tuán)等的化學(xué)毒物。 代謝解毒和代謝活化85三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型l （二）（二）II II相反應(yīng)：相反應(yīng)：l 6. 6. 氨基酸結(jié)合（氨基酸結(jié)合（animo acid conjugationanimo acid conjugation） 底物是含有羧酸基團(tuán)和具有芳香羥胺結(jié)構(gòu)的化學(xué)毒物的代謝途徑。 （1）?；?CoA合成酶，形成酰基-CoA硫酯，然后再酰基-CoA：N-?；D(zhuǎn)移酶，將酰基轉(zhuǎn)移到甘氨酸、谷氨酸和牛磺酸的氨基上，形成酰胺；解毒。 （2）化學(xué)毒物與絲氨酸和脯氨酸含有的羧基結(jié)合形成N-酯。86四、

43、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性 遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）：指在群體中出現(xiàn)了頻率大約1%的多種等位基因形式; 代謝酶存在多態(tài)性，很大程度決定個(gè)體對化學(xué)毒物所致毒效應(yīng)的易感性; CYP1A1是芳烴羥化酶：催化多種芳香烴成致癌物，存在Msp1多肽（A、B和C C基因型基因型）和第7個(gè)外顯子多肽（Ile/Ile、Ile/Val和Val/ValVal/Val）; 增加肺癌的易感性。 GST（谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶）可分為T1、M1和P1基因多態(tài)性；T1T1和和M1M1缺失、缺失、P1P1過表

44、達(dá)，癌癥發(fā)生過表達(dá)，癌癥發(fā)生87四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 酶的誘導(dǎo)（酶的誘導(dǎo)（enzyme inductionenzyme induction）：）：許多化學(xué)毒物可引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)的現(xiàn)象； 誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)劑：具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物，分為單功能誘導(dǎo)酶和雙功能誘導(dǎo)酶。 單功能誘導(dǎo)劑：單功能誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)催化還原、水解和結(jié)合反應(yīng)的酶類，但不能誘導(dǎo)細(xì)胞色素但不能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450P450； 雙功能誘導(dǎo)劑：雙功能誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)結(jié)合反應(yīng)的酶類，和細(xì)胞色素P450；88四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的

45、因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 誘導(dǎo)劑的作用機(jī)制誘導(dǎo)劑的作用機(jī)制： 1）作為配體，與細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)感受器形成結(jié)合物，變構(gòu)并與輔蛋白脫離，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问剑?2）結(jié)合物與配體蛋白形成異源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核； 3）二聚體與位于基因5端啟動(dòng)子區(qū)的反應(yīng)原件結(jié)合反應(yīng)原件結(jié)合，募集其他轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶等形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物； 4）啟動(dòng)代謝酶的基因轉(zhuǎn)錄。89四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 外源化合物感受器：外源化合物感受器： 雙功能誘導(dǎo)劑：雙功能誘導(dǎo)劑：芳香烴受

46、體（AhR）、孕烷X受體（PXR）、結(jié)構(gòu)型雄甾烷受體（CAR）、過氧化物酶體增殖劑活化受體（PPAR）； 單功能誘導(dǎo)劑：單功能誘導(dǎo)劑：轉(zhuǎn)錄因子NF-E相關(guān)因子2（Nrf-2） 毒物代謝酶的主要誘導(dǎo)劑：毒物代謝酶的主要誘導(dǎo)劑： 1）3-甲基膽蒽、苯并芘，為AhR配體；2）苯巴比妥為CAR和PXR的配體；3）貝特、WY-14等PPAR的配體；4）-萘黃酮，為Nrf-2的配體；5）乙醇，誘導(dǎo)CYP2E1.90四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 毒物代謝酶的阻遏（毒物代謝酶的阻遏（enzyme repressione

47、nzyme repression）：）： 指對某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另外一些代謝酶的合成。91四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （三）毒物代謝酶的抑制與激活（三）毒物代謝酶的抑制與激活 1. 1. 競爭性抑制：競爭性抑制： 對同一種酶競爭，不影響酶的活性及含量，而是一種毒物占據(jù)了酶的活性中心，導(dǎo)致其它毒物代謝受阻。 甲醇、乙醇抑制醇脫氫酶。甲醇、乙醇抑制醇脫氫酶。92四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （三）毒物代謝酶的抑制與激活（三）毒物代謝酶的抑制與激活 2. 2. 非競爭性抑制：非競爭性抑制： 與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性

48、結(jié)合：-二乙基氨基丙基乙酯（ SKF-5），結(jié)合P450等 破壞酶結(jié)構(gòu)和功能：四氯化碳、氯乙烯 減少酶的合成：重金屬鉛可抑制-氨基酮戊酸脫水酶和血紅素合成酶，抑制血紅素合成，P450合成。 變構(gòu)作用：CO與P450，變構(gòu)，阻礙與氧結(jié)合。 缺乏輔因子： 馬來酸二酯，GSH。93四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素l （三）毒物代謝酶的抑制與激活（三）毒物代謝酶的抑制與激活 3. 3. 毒物代謝酶的激活：毒物代謝酶的激活： 化學(xué)毒物直接作用于酶，使其活性增強(qiáng)，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。9495第三節(jié)第三節(jié) 毒物動(dòng)力學(xué)毒物動(dòng)力學(xué)96l 利用數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來揭示研究化

49、學(xué)毒物的數(shù)量在生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。l 時(shí)量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心。時(shí)量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心。l 目的：目的： 為毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)，闡明在不同染毒頻度、劑量、途徑下化學(xué)毒物的吸收、分布與消除特征，求出毒代參數(shù)。 根據(jù)時(shí)量變化規(guī)律，以及毒理學(xué)效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度之間的關(guān)系，明確靶器官，揭示毒性機(jī)制，對人群危險(xiǎn)度進(jìn)行評價(jià)。97動(dòng)力學(xué)模型動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型Classical TtoxicokineticsClassical Ttoxicokinetics生理動(dòng)力學(xué)模型生理動(dòng)力學(xué)模型Physiological t

50、oxicokineticsPhysiological toxicokinetics98l （一）基本概念（一）基本概念l 1. 1. 速率類型：速率類型：按化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率 一級速率過程（一級速率過程（ first order rate process first order rate process）: : 化學(xué)毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的一次方成正比。多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)過程符合一級速率。 一次染毒特點(diǎn) （1）生物半減期恒定； （2）單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量與體存量成正比； （3 3）其半對數(shù)時(shí)量曲線為一條直線。故此類型又稱線性）其半對數(shù)時(shí)量曲線為一條直線。故此類型又

51、稱線性動(dòng)力學(xué)。動(dòng)力學(xué)。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ Classical Toxicokinetics Classical Toxicokinetics）99l （一）基本概念（一）基本概念l 1. 1. 速率類型：速率類型：按化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率 零級速率過程（零級速率過程（zero order rate processzero order rate process）: : 在化學(xué)毒物的數(shù)量超過機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化能力時(shí)發(fā)生，化學(xué)毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的零次方成正比。 一次染毒特點(diǎn) （1）單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，是最大消除能力 （2）半對數(shù)時(shí)量曲線為一條曲

52、線。此類型又稱非線半對數(shù)時(shí)量曲線為一條曲線。此類型又稱非線性動(dòng)力學(xué)。性動(dòng)力學(xué)。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ Classical Toxicokinetics Classical Toxicokinetics）100Ka：分布速率常數(shù)；Ke：消除速率常數(shù)101零級零級 一級一級 零級零級 對數(shù)濃度對數(shù)濃度 一級一級濃度濃度 橫坐標(biāo)為時(shí)間；縱坐標(biāo)：左側(cè)為濃度，右側(cè)為對數(shù)濃度橫坐標(biāo)為時(shí)間；縱坐標(biāo)：左側(cè)為濃度，右側(cè)為對數(shù)濃度橫坐標(biāo)為時(shí)間，縱坐標(biāo)為濃度，左側(cè)為一級，右側(cè)為零級橫坐標(biāo)為時(shí)間，縱坐標(biāo)為濃度，左側(cè)為一級，右側(cè)為零級102l （一）基本概念（一）基本概念l 2. 2. 室模型：室模型

53、：動(dòng)力學(xué)上相互間難以區(qū)分，轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化性質(zhì)近似的組織、器官和體液。轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似者可視為同一室。 一室模型一室模型 (one compartment model) (one compartment model) ：若化學(xué)毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈一致的消除過程一致的消除過程。 多室模型多室模型 (two compartment model) (two compartment model) ：若化學(xué)毒物入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)平衡前需要有一個(gè)分布的過程。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ Classical Toxicokinetics Classic

54、al Toxicokinetics）103l （一）基本概念（一）基本概念l 2. 2. 室模型：室模型： 中央室中央室 (central compartment)(central compartment) ：血液及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺。 周邊室周邊室 (peripheral compartment)(peripheral compartment)：供血量少、血流緩慢或化學(xué)毒物不易進(jìn)入的組織器官，如脂肪、皮膚、骨骼等。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ Classical Toxicokinetics Classical Toxicokinetics）1041.

55、 1. 一室模型（一室模型（First-order compartment modelFirst-order compartment model）藥物藥物吸收吸收消除消除（二）室模型和時(shí)量（二）室模型和時(shí)量- -曲線曲線105一級速率方程一級速率方程C C: t : t 時(shí)血漿藥物濃度時(shí)血漿藥物濃度 C C0 0: t=0: t=0時(shí)的初始濃度時(shí)的初始濃度ke: ke: 一級消除速率常數(shù)一級消除速率常數(shù) e: e: 自然對數(shù)之底自然對數(shù)之底2.7182.718（二）室模型和時(shí)量（二）室模型和時(shí)量- -曲線曲線B1. 1. 一室模型（一室模型（First-order compartment mo

56、delFirst-order compartment model） C0tk0teeCC 一室模型計(jì)算公式：一室模型計(jì)算公式：106二室模型二室模型藥物藥物中央室中央室周邊室周邊室吸收吸收消除消除2. 2. 二室模型（二室模型（Second-order compartment modelSecond-order compartment model）（二）室模型和時(shí)量（二）室模型和時(shí)量- -曲線曲線107 二室模型計(jì)算公式：二室模型計(jì)算公式：C=AeC=Ae t t+Be-+Be- t t 多指數(shù)函數(shù)方程多指數(shù)函數(shù)方程C C: t : t 時(shí)血漿藥物濃度時(shí)血漿藥物濃度 : : 分布速率常數(shù)分布速

57、率常數(shù) : : 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù) B B 相外延至縱軸的截距相外延至縱軸的截距 A A 分布相曲線上的實(shí)測濃度和分布相曲線上的實(shí)測濃度和消除相理論曲線上各相應(yīng)消除相理論曲線上各相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的計(jì)算值之差形成的時(shí)點(diǎn)的計(jì)算值之差形成的直線在縱軸上的截距直線在縱軸上的截距 e: e: 自然對數(shù)之底自然對數(shù)之底2.7182.7182. 2. 二室模型（二室模型（Second-order compartment modelSecond-order compartment model）（二）室模型和時(shí)量（二）室模型和時(shí)量- -曲線曲線B分布相消除相108一房室模型藥物的藥量一房室模型藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

58、時(shí)間關(guān)系 Time course of drug concentration時(shí)時(shí) 間間 （分）（分）血漿藥物濃度血漿藥物濃度 (mg/L) 口口 服服 靜脈注射靜脈注射 109hrshrs Plasma concentrationPlasma concentration 峰濃度（峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（TmaxTmax） AUCAUC 曲線下面積曲線下面積 單位：單位：ng h/mL 反映藥物體內(nèi)總量反映藥物體內(nèi)總量Area under curve 110l 1. 1. 表觀分布容積表觀分布容積

59、 (Apparent volume of distribution, Vd): (Apparent volume of distribution, Vd): 其意義為外來化合物在機(jī)體的分布相當(dāng)于血漿濃度時(shí)所占體液的容積。不是機(jī)體的生理真實(shí)容積，而是依據(jù)化合物在血漿中的濃度推測而來。單位為L或L/kg。l 靜脈注射時(shí)：靜脈注射時(shí)： 一室模型，一室模型，Vd=X0/C0，X0為染毒劑量(mg/kg)，C0為t=0時(shí)毒物的血漿濃度，此時(shí)Vd為L/kg 二室模型，二室模型，Vd=X0/(A/+B/) ，l Vd=0.05L/kgVd=0.05L/kg；Vd=0.2L/kgVd=0.2L/kg；Vd=0.6L/k