《其他抗生素生產(chǎn)》PPT課件

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素自自學(xué)學(xué)討討論論第六章第六章 其他抗生素生產(chǎn)工藝其他抗生素生產(chǎn)工藝第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一一 、概述、概述 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有含有12-16元骨架的大環(huán)內(nèi)酯元骨架的大環(huán)內(nèi)酯母體母體 1-3個(gè)糖或氨基糖個(gè)糖或氨基糖1.紅霉素呈酸性 還是堿性？幾元環(huán)組成？不同類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不同類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 1. 本類抗生素對(duì)革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性球菌及桿菌中的嗜血性流感桿菌、百日咳桿菌等，特別是

2、對(duì)耐-內(nèi)酰胺類、耐氨基糖苷類藥物的菌，均有較好的抗菌活性。對(duì)支原衣原體、立克次體及厭氧菌均有效。 2.作用于原核細(xì)胞核糖體（50s）蛋白合成，為快速抑菌劑 紅霉素實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵單位大于或紅霉素實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵單位大于或等于等于11000u/m11000u/m，實(shí)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)在在20m20m3 3 ,50m ,50m3 3 ,120m ,120m3 3 ,280m ,280m3 3 發(fā)酵罐的工藝放大優(yōu)化，發(fā)酵罐的工藝放大優(yōu)化，轉(zhuǎn)化生產(chǎn)發(fā)酵單位大于或等于轉(zhuǎn)化生產(chǎn)發(fā)酵單位大于或等于9000u/ml9000u/ml，提取工藝上的技，提取工藝上的技術(shù)水平面高于國內(nèi)平均水平術(shù)水平面高于國內(nèi)平均水平15%15%；紅霉素；

3、紅霉素A A組分高于國內(nèi)水組分高于國內(nèi)水平平8%8%。其中硫氰酸紅霉素產(chǎn)品以其高質(zhì)量，低成本被國內(nèi)。其中硫氰酸紅霉素產(chǎn)品以其高質(zhì)量，低成本被國內(nèi)外用戶譽(yù)為適用于紅霉素半合抗的最佳產(chǎn)品。外用戶譽(yù)為適用于紅霉素半合抗的最佳產(chǎn)品。 寧夏啟元寧夏啟元2.紅霉素發(fā)酵采用什么菌株？紅霉素發(fā)酵采用什么菌株？發(fā)酵液都有哪些組分？發(fā)酵液都有哪些組分？“紅霉素發(fā)酵工業(yè)用菌種改造和過程優(yōu)化控制技術(shù)”2010.10 中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文領(lǐng)銜的課題組與華東理工大學(xué)教授張嗣良等合作，在國家“863”項(xiàng)目“紅霉素發(fā)酵工業(yè)用菌種改造和過程優(yōu)化控制技術(shù)”中取得了重要突破 基于紅霉素各組分結(jié)構(gòu)的差異和相互轉(zhuǎn)化的化學(xué)本質(zhì)，

4、他們運(yùn)用組合生物合成技術(shù)的方法和原理對(duì)紅霉素工業(yè)用高產(chǎn)菌株進(jìn)行了針對(duì)性的遺傳改良。 通過發(fā)酵過程中后修飾酶的表達(dá)比例調(diào)整，他們將無效副產(chǎn)物組分B和C幾乎完全轉(zhuǎn)化為有效組分紅霉素A，從而在提高了產(chǎn)品質(zhì)量(基本消除主要的副產(chǎn)物)的同時(shí)，有效地提高了產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)25%左右。3.根據(jù)紅霉素有怎樣的溶解性？ 發(fā)酵結(jié)束如何對(duì)其進(jìn)行提??？二、紅霉素的主要性質(zhì)1、酸堿性：二甲氨基呈堿性2、溶解性：堿性易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，微溶于乙醚和水，酸性易溶于水。 發(fā)酵液堿化加有機(jī)溶劑萃取，調(diào)酸反萃取 在水中溶解度55時(shí)最小4.紅霉素有怎樣不同與一般化合物的物理特性？紅霉素有怎樣不同與一般化合物的物理特性？5.天然紅

5、霉素能否口服？天然紅霉素能否口服？為什么？為什么？ 穩(wěn)定性：干燥條件很穩(wěn)定。 pH6-8水溶液，低溫較穩(wěn)定 酸性條件羥基易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合，而且苷鍵易水解，造成其在酸性條件下不穩(wěn)定，。 堿性條件內(nèi)酯環(huán)易破壞三、紅霉素發(fā)酵工藝流程7. 斜面孢子培養(yǎng)結(jié)束后如何接入發(fā)酵罐？6.6.紅霉素生產(chǎn)菌的孢子形態(tài)特征與紅霉素生產(chǎn)菌的孢子形態(tài)特征與其生產(chǎn)能力間的關(guān)系有何規(guī)律？其生產(chǎn)能力間的關(guān)系有何規(guī)律？8.8.判斷菌絲最適宜生長溫度？判斷菌絲最適宜生長溫度？產(chǎn)物合成最適溫度？產(chǎn)物合成最適溫度？9.9.發(fā)酵最適宜的碳源是什么？發(fā)酵最適宜的碳源是什么？發(fā)酵培養(yǎng)基發(fā)酵培養(yǎng)基 碳源的效果大小的順序?yàn)椋赫崽瞧咸烟堑矸?/p>

6、糊精。 蔗糖之所以比葡萄糖適合，可能是蔗糖的分解速率正適合菌體對(duì)糖的利用速率，不會(huì)因單獨(dú)使用葡萄糖而積累中間產(chǎn)物或使pH值下降。采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果與使用蔗糖是相似的。 在發(fā)酵過程中通過補(bǔ)料形式進(jìn)行控制。 10.10.根據(jù)紅霉素的結(jié)構(gòu)及合成過程，分析它根據(jù)紅霉素的結(jié)構(gòu)及合成過程，分析它的前體物質(zhì)是什么？的前體物質(zhì)是什么？ 丙酸是紅霉內(nèi)酯的前體物質(zhì)，但因丙酸對(duì)菌絲體生長有抑制作用，所以在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中的用量需要控制，一般認(rèn)為0.2的用量比較好。 最好是采用連續(xù)或間隙添加的方法，以調(diào)節(jié)正丙醇在培養(yǎng)基中的量，保證生物合成達(dá)到最高水平。11.CO2對(duì)發(fā)酵有什么影響？為什么？對(duì)發(fā)酵有什么影響

7、？為什么？四、紅霉素提取純化工藝流程缺點(diǎn)：需要大量有機(jī)溶劑及設(shè)備，操作復(fù)雜，精制缺點(diǎn)：需要大量有機(jī)溶劑及設(shè)備，操作復(fù)雜，精制收率不高收率不高第二節(jié)第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素胍基pK 11.5甲氨基pK 7.73.氨基糖苷類抗生素在使用過程中的優(yōu)點(diǎn)？氨基糖苷類抗生素在使用過程中的優(yōu)點(diǎn)？4.使用上存在什么問題？如何改進(jìn)？使用上存在什么問題？如何改進(jìn)？作 用 特 點(diǎn) 1. 抗革蘭氏抗革蘭氏陰性菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣陰性菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，抑菌作用快，抑菌作用快速。速。 2.與核蛋白體與核蛋白體30S亞基不可逆地結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)亞基不可逆地結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)合成的合成的“翻譯過程翻譯過程” 3

8、.有有腎毒性及內(nèi)耳毒性腎毒性及內(nèi)耳毒性，國內(nèi)對(duì)，國內(nèi)對(duì)1039例聾啞患者的例聾啞患者的調(diào)查結(jié)果表明，因應(yīng)用氨基糖苷類藥物引起的占調(diào)查結(jié)果表明，因應(yīng)用氨基糖苷類藥物引起的占59.5%。在一定程度上限制了其應(yīng)用。在一定程度上限制了其應(yīng)用。 按照抗菌特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及發(fā)現(xiàn)按照抗菌特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及發(fā)現(xiàn)與合成先后次序，可將氨基糖苷類抗與合成先后次序，可將氨基糖苷類抗生素劃分為以下三代：生素劃分為以下三代： 第一代以卡那霉素為代表，包括鏈霉第一代以卡那霉素為代表，包括鏈霉素、阿泊拉霉素、新霉素、巴龍霉素等，素、阿泊拉霉素、新霉素、巴龍霉素等，以結(jié)構(gòu)中含以結(jié)構(gòu)中含有完全羥基化的氨基糖與氨基有完全羥基化的氨基糖

9、與氨基環(huán)乙醇相結(jié)合、抗結(jié)核桿菌環(huán)乙醇相結(jié)合、抗結(jié)核桿菌為共同特點(diǎn)為共同特點(diǎn). . 第二代以第二代以慶大霉素慶大霉素為代表，它們包括：小諾為代表，它們包括：小諾霉素、強(qiáng)壯霉素、司他霉素等。結(jié)構(gòu)中含有霉素、強(qiáng)壯霉素、司他霉素等。結(jié)構(gòu)中含有脫氧脫氧氨基糖及對(duì)綠膿桿菌有抑殺能力氨基糖及對(duì)綠膿桿菌有抑殺能力為第二代品種的為第二代品種的共同特征共同特征. .此類藥物抗菌譜更廣，對(duì)第一代品種無此類藥物抗菌譜更廣，對(duì)第一代品種無效的假單孢菌和部分耐藥菌也有較強(qiáng)的抑殺作用效的假單孢菌和部分耐藥菌也有較強(qiáng)的抑殺作用. . 第三代以第三代以奈替米星奈替米星為代表，包括：丁胺卡那為代表，包括：丁胺卡那霉素、阿貝卡星、

10、依替米星等霉素、阿貝卡星、依替米星等。毒性較低、安全。毒性較低、安全性好，療效強(qiáng)的新型抗生素性好，療效強(qiáng)的新型抗生素 問 題 5. 鏈霉素發(fā)酵時(shí)一般采用什么菌種？菌種有什么特點(diǎn)？ 6.菌種退化后形態(tài)發(fā)生什么變化？采取什么措施避免菌種退化？ 7、鏈霉素發(fā)酵一般采用幾級(jí)種子幾級(jí)發(fā)酵？孢子是否直接進(jìn)種子罐的？為什么？ 8.種子級(jí)數(shù)是由什么確定的？二、鏈霉素的發(fā)酵工藝二、鏈霉素的發(fā)酵工藝 9.鏈霉素合成的最適碳源是什么？為什么？ 10.如何解決鏈霉素發(fā)酵過程中葡萄糖氧化和產(chǎn)物合成的關(guān)系？ 11.菌體最適生長pH和鏈霉素合成最適pH是否一致？在鏈霉素發(fā)酵過程中如何通過中間補(bǔ)料調(diào)節(jié)pH？ 12.鏈霉素一般怎么提?。扛鶕?jù)其結(jié)構(gòu)上的什么特點(diǎn)？ 酸堿性：強(qiáng)堿性酸堿性：強(qiáng)堿性13.13.鏈霉素還可以采用什么方法提取？鏈霉素還可以采用什么方法提取？ 鏈霉素堿易溶入極性溶劑，難溶于有機(jī)溶劑。鏈霉素堿易溶入極性溶劑，難溶于有機(jī)溶劑。與磺酸、羧酸、磷酸酯成鹽，不溶于水，可溶于與磺酸、羧酸、磷酸酯成鹽，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑中，可用于溶媒萃取法。有機(jī)溶劑中，可用于溶媒萃取法。 與某些鹽形成復(fù)鹽，用于精制，如：與某些鹽形成復(fù)鹽，用于精制，如： 鏈霉素鹽酸鹽與氯化鈣（在甲醇中）形成復(fù)鏈霉素鹽酸鹽與氯化鈣（在甲醇中）形成復(fù)鹽，從甲醇中析出。鹽，從甲醇中析出。1