臨床研究要點(diǎn)

1、附件5中藥新藥用于慢性心力衰竭臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述慢性心力衰竭（心衰）是一組復(fù)雜的臨床綜合征，為各種心臟疾病的嚴(yán)重或終末期階段。歐美流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示成人心衰患病率為1%2%，并隨年齡增長而增加，70歲以上可達(dá)10%。中國心衰注冊登記研究（China-HF研究）對2012年1月至2014年12月國內(nèi)88家醫(yī)院的8516例心衰住院患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，患者平均年齡66歲，男性占54.5%，冠心病、高血壓患者占比分別為49.4%，54.6%，住院死亡率為5.3%。自20世紀(jì)90年代以來，慢性心衰的治療理念發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，從短期的血流動(dòng)力學(xué)改善，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期神經(jīng)內(nèi)分泌干預(yù)的修復(fù)性策略。近年來，心衰診

2、療指南不斷更新，整體治療水平不斷提高，但進(jìn)一步減少死亡和再住院，改善臨床癥狀，增加運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，仍是臨床不斷追求的目標(biāo)。慢性心衰屬中醫(yī)學(xué)“心衰病”“喘證”“水腫”“痰飲”“心悸”“怔忡”等病證范疇，對其病機(jī)較一致的認(rèn)識(shí)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛以氣虛為主，常兼見陰虛，或加重為陽虛證，標(biāo)實(shí)以血瘀證最為普遍，常兼見水飲、痰濁；治療上，常以益氣、益氣養(yǎng)陰或益氣溫陽固本，以活血、利水、化痰治標(biāo)。近年國內(nèi)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者圍繞慢性心衰的中醫(yī)藥辨治方案、臨床療效評價(jià)及中西藥合用安全性等方面，開展了大量研究工作，為本指導(dǎo)原則的制定奠定了基礎(chǔ)。本指導(dǎo)原則，為用于治療慢性心衰中藥新

3、藥上市前臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。二、臨床研究要點(diǎn)研究者應(yīng)根據(jù)中藥新藥的組方及應(yīng)用特點(diǎn)、臨床前研究結(jié)果，確定藥物的臨床定位，明確臨床試驗(yàn)?zāi)康摹８鶕?jù)試驗(yàn)?zāi)康?，確定藥物的安全性、有效性觀察重點(diǎn)，按照臨床研究的一般原則，確定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗(yàn)方案。（一）臨床定位慢性心衰的治療目標(biāo)不僅是改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，減少死亡和再住院。開發(fā)用于治療慢性心衰中藥新藥的臨床定位一般可從以下幾個(gè)方面來考慮：1.減少死亡和/或再住院 慢性心衰病死率高、再住院率高，減少死亡和/或再住院，改善預(yù)后，是慢性心衰治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)。2.延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能 心肌重構(gòu)是慢性心衰

4、發(fā)生發(fā)展的基本病理生理過程，延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能，是慢性心衰治療的關(guān)鍵。3.改善臨床癥狀/體征 慢性心衰患者通常以呼吸困難、乏力和水腫為主要臨床癥狀/體征，臨床癥狀/體征改善可作為近期治療效果的體現(xiàn)。4.增加運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量 慢性心衰患者因心功能低下導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量受限，顯著降低生活質(zhì)量，運(yùn)動(dòng)耐量增加和生活質(zhì)量提高可作為慢性心衰治療的近期目標(biāo)。在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)中藥新藥臨床定位的不同，對受試者選擇、對照選擇、療程與觀察時(shí)點(diǎn)確定、安全及療效評價(jià)指標(biāo)選擇等方面充分考慮，以能夠體現(xiàn)藥物自身特點(diǎn)和應(yīng)用價(jià)值為目標(biāo)導(dǎo)向。（二）試驗(yàn)分期不同的試驗(yàn)分期有不同的目的，解決不同的問題，臨床試

5、驗(yàn)設(shè)計(jì)有所不同。1.期臨床試驗(yàn) 用于治療慢性心衰的新藥，一般具有心血管活性，因此在進(jìn)行一般項(xiàng)目觀察的同時(shí)，特別建議觀察心血管效應(yīng)，如心率、血壓、心電圖，必要時(shí)可考慮血流動(dòng)力學(xué)以及凝血功能等指標(biāo)。2.期臨床試驗(yàn) 作為探索性試驗(yàn)階段，可根據(jù)慢性心衰不同臨床類型、不同中醫(yī)證型、不同原發(fā)疾病、不同疾病階段等開展包括劑量等方面的探索性研究?；陲L(fēng)險(xiǎn)考慮，可首先觀察心衰嚴(yán)重度分級較低的患者。3.期臨床試驗(yàn) 作為確證性試驗(yàn)階段，在目標(biāo)適應(yīng)癥范圍、劑量基本確定的基礎(chǔ)上，可納入心衰嚴(yán)重度分級較高的患者。一般應(yīng)符合隨機(jī)、盲法、多中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，可以采用加載設(shè)計(jì)，安慰劑或陽性藥物對照。慢性心衰患者多為老年人，在

6、保證安全和符合倫理學(xué)要求的前提下，期臨床試驗(yàn)可適當(dāng)放寬年齡限制。（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)基礎(chǔ)心臟病的病史及典型的心衰癥狀/體征，采用二維超聲心動(dòng)圖及多普勒超聲定量分析心臟結(jié)構(gòu)及功能各指標(biāo)，區(qū)別射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰、射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心衰和射血分?jǐn)?shù)中間范圍的慢性心衰診斷。左室容量及射血分?jǐn)?shù)（LVEF）測量推薦采用改良Simpson法。診斷慢性心衰可參考中國心力衰竭診斷和治療指南2014、2016ESC：急慢性心力衰竭診斷和治療指南等當(dāng)前最新診療指南，其中心功能嚴(yán)重度的分級參照美國紐約心臟協(xié)會(huì)NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)。2.中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)慢性心衰的中醫(yī)辨證分型及辨證要點(diǎn)可參考慢性心力衰竭中

7、醫(yī)診療專家共識(shí)、慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)等當(dāng)前行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的共識(shí)或指南，亦可根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)，采用教材或?qū)Ｖ韧扑]且行業(yè)內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。（1）氣虛血瘀證主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：倦怠懶言，活動(dòng)易勞累；自汗；語聲低微；面色/口唇紫暗。舌脈：舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點(diǎn)或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），苔薄白，脈沉、細(xì)、澀或虛無力。（2）氣陰兩虛血瘀證主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：口渴/咽干；自汗/盜汗；手足心熱；面色/口唇紫暗。舌脈：舌體瘦，舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點(diǎn)或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），少苔或無苔或剝苔或有裂紋，脈細(xì)無力。（3）陽氣虧虛血瘀證主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：怕

8、冷和/或喜溫；胃脘/腹/腰/肢體冷感；冷汗；面色/口唇紫暗。舌脈：舌體胖，舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點(diǎn)或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），或有齒痕，脈沉、遲無力。具備主癥2項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可診斷。（4） 兼證痰飲證：咳嗽/咯痰；胸滿/腹脹；面浮/肢腫；小便不利。舌脈：舌苔潤滑，或膩，或有滑脈。具有上述癥狀1項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可診斷。（四）受試者選擇1.納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、藥物特點(diǎn)及前期研究結(jié)果確定合適的病例納入標(biāo)準(zhǔn)，包括患者的LVEF水平、心功能分級、原發(fā)疾病、中醫(yī)證候等。應(yīng)注意患者的年齡要求，建議一般選擇18歲以上的患者，年齡上限可根據(jù)藥物特點(diǎn)及研究分期適當(dāng)選擇。2.排除標(biāo)準(zhǔn) 病例排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)試驗(yàn)

9、目的、藥物特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥情況，考慮安全性、有效性及倫理學(xué)等因素確定。一般應(yīng)排除近期需要器械治療的慢性心衰患者；合并急性冠脈綜合征（30天內(nèi)）、心源性休克、急性心肌炎、藥物難以控制的高血壓（收縮壓180mmHg和/或舒張壓110mmHg）、難以控制的惡性心律失常、肥厚梗阻性心肌病、嚴(yán)重瓣膜病需要手術(shù)治療及肺動(dòng)脈栓塞者等；嚴(yán)重肝腎功能不全者；嚴(yán)重貧血者；精神病患者；惡性腫瘤患者；妊娠及哺乳期婦女；對試驗(yàn)藥物可疑或明確過敏；近2個(gè)月內(nèi)參加其他研究者。（五）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)慢性心衰疾病特點(diǎn)，制定符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求的試驗(yàn)中止/退出標(biāo)準(zhǔn)和緊急處理措施。在臨床試驗(yàn)過程中，應(yīng)密切觀

10、察患者服藥后的反應(yīng)，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，應(yīng)考慮中止/退出試驗(yàn)，并進(jìn)行相應(yīng)的緊急處理，保證受試者安全。（六）對照選擇根據(jù)藥物自身特點(diǎn)和優(yōu)勢，可采用安慰劑對照，或選擇有效藥物作陽性對照，進(jìn)行優(yōu)效、非劣效或等效性設(shè)計(jì)。（七）導(dǎo)入期、療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)對于正在接受針對原發(fā)疾病及慢性心衰治療的受試者，應(yīng)設(shè)導(dǎo)入期（一般不少于2周）。以慢性心衰急性加重患者為對象的研究，可以不設(shè)導(dǎo)入期。根據(jù)藥物特點(diǎn)、臨床定位和臨床試驗(yàn)?zāi)康牡龋O(shè)計(jì)合理的療程。定位于減少和/或再住院者，療程不少于1年；定位于延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)者，療程不少于6個(gè)月；定位于改善心功能者療程不少于3個(gè)月；定位于改善臨床癥狀/體征者，療程不少于

11、2個(gè)月；定位于增加運(yùn)動(dòng)耐量、提高生活質(zhì)量者，療程不少于2個(gè)月。探索性研究可適當(dāng)縮短療程。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康募隘煶痰牟煌_定觀察時(shí)點(diǎn)，決定是否進(jìn)行隨訪以及隨訪的方式；若以心血管事件的發(fā)生為主要療效指標(biāo)，有必要進(jìn)行長期隨訪。（八）有效性評價(jià)根據(jù)藥物的臨床定位，確定臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，定位于減少死亡和/或再住院，應(yīng)以死亡和/或再住院事件為主要療效指標(biāo)；定位于延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能，可以超聲心動(dòng)圖測量心臟大小及LVEF等為主要療效指標(biāo)，也可選用心臟核磁共振等進(jìn)行評價(jià)，并可選擇B型利鈉肽（BNP）或其N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等神經(jīng)內(nèi)分泌因子；定位于改善臨床癥狀/體征，

12、可以NYHA心功能分級療效或呼吸困難、水腫等主要癥狀/體征的改善為主要療效指標(biāo)；定位于增加運(yùn)動(dòng)耐量、提高生活質(zhì)量，可以選擇6分鐘步行距離、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等反映運(yùn)動(dòng)耐量的指標(biāo)及生活質(zhì)量量表評分等反映生存質(zhì)量的指標(biāo)。同時(shí)，研究設(shè)計(jì)時(shí)需注意次要療效指標(biāo)與主要療效指標(biāo)之間應(yīng)體現(xiàn)符合醫(yī)學(xué)邏輯的關(guān)聯(lián)性。1.死亡 治療慢性心衰的主要目標(biāo)就是提高生存率，因此死亡可作為首選的主要終點(diǎn)指標(biāo)。2.心衰再住院 試驗(yàn)過程中因慢性心衰急性加重，需住院或急診就診（靜脈使用利尿劑或血管活性藥物），可以作為臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)的一部分。3.其他心血管事件再住院 試驗(yàn)過程中因發(fā)生急性冠脈綜合征、嚴(yán)重心律失常、心源性休克及急性

13、腦卒中等心血管事件再住院者，亦可作為臨床試驗(yàn)次要終點(diǎn)的組成部分。4.心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo) 采用超聲心動(dòng)圖或心臟核磁共振等，定量分析心臟結(jié)構(gòu)及功能各指標(biāo)，為評價(jià)治療效果提供客觀指標(biāo)。5.神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo) 常用血BNP或NT-pro BNP。6.臨床癥狀/體征療效評價(jià) 采用NYHA心功能分級評價(jià)臨床癥狀療效簡便易行，但其缺點(diǎn)在于僅憑患者主觀陳述，有時(shí)個(gè)體之間的差異較大，應(yīng)對呼吸困難和水腫等慢性心衰患者較特異癥狀/體征的改善重點(diǎn)關(guān)注。對整體癥狀/體征療效評價(jià)，可選擇采用患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、臨床醫(yī)生報(bào)告資料（ClinRO）、看護(hù)人員報(bào)告資料（ObseRO）等相關(guān)量表，但需經(jīng)過信度、效度及反應(yīng)度的測評。

14、7.運(yùn)動(dòng)耐量評價(jià) 運(yùn)動(dòng)耐量的評價(jià)包括心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)平板或踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)及6分鐘步行試驗(yàn)等。采用6分鐘步行試驗(yàn)距離評價(jià)心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量，便捷安全。有條件者，可選用心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)測定運(yùn)動(dòng)峰耗氧量。8.生活質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)文獻(xiàn)資料，明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（MLHF問卷）是特異性慢性心衰生活質(zhì)量自測量表，目前已廣泛應(yīng)用于慢性心衰生活質(zhì)量的評價(jià)研究。近年來，國內(nèi)學(xué)者研制了具有中醫(yī)特色、體現(xiàn)中華文化背景的量表，經(jīng)測評對我國心衰患者生存質(zhì)量評價(jià)具有更好的適應(yīng)性。當(dāng)然，其他特異性心衰量表如堪薩斯心力衰竭量表及普適量表如36條簡明健康量表（SF-36）、諾丁漢健康調(diào)查表（NHP）、中華生存質(zhì)量量表（ChQ

15、OL）、五維生存質(zhì)量量表等均可根據(jù)需要選擇采用。9.中醫(yī)證候療效評價(jià) 中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo)，包括主癥和次癥共同積分的改變，應(yīng)重視各指標(biāo)權(quán)重值的合理確定。（九）安全性評價(jià) 首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)和心電圖等安全性指標(biāo)。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮童煶痰牟煌?，設(shè)計(jì)訪視的時(shí)點(diǎn)。每個(gè)試驗(yàn)均應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、目標(biāo)適應(yīng)癥等選擇具有針對性的安全性評價(jià)指標(biāo)。如處方中含有活血化瘀的藥物，應(yīng)考慮對凝血機(jī)制影響的指標(biāo)；如臨床前研究提示對某個(gè)系統(tǒng)有損害，則應(yīng)考慮具有針對性的安全性指標(biāo)。（十）基礎(chǔ)治療與合并用藥用于治療慢性心衰中藥新藥臨床研究一般

16、為加載試驗(yàn)，受試者通常應(yīng)參照當(dāng)前最新診療指南，給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑（ACEI/ARB）、受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等規(guī)范的藥物治療。慢性心衰患者多有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等，應(yīng)如實(shí)記錄相關(guān)合并用藥，需要注意用藥的穩(wěn)定和組間的可比，減少合并用藥對試驗(yàn)藥物療效和安全性評價(jià)的影響。明確規(guī)定不應(yīng)增加使用對有效性和安全性評價(jià)有影響的其他中藥。（十一）試驗(yàn)的質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)的實(shí)施是對研究方案的執(zhí)行過程，質(zhì)量控制至關(guān)重要。質(zhì)量控制包括研究中心的選擇、研究者的選擇、患者的選擇、研究者和患者依從性、合并用藥及研究流程、時(shí)點(diǎn)等，還需特別關(guān)注心衰相關(guān)評價(jià)方法的標(biāo)準(zhǔn)

17、操作規(guī)程（SOP），如6分鐘步行試驗(yàn)實(shí)施、超聲心動(dòng)圖操作、BNP或NT-pro BNP檢測SOP等的遵守。（十二）統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，研究病例樣本量應(yīng)根據(jù)既往研究資料及統(tǒng)計(jì)學(xué)原理進(jìn)行估算。三、附錄1.慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參見中國心力衰竭診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)中華心血管病雜志，2014，42（2），2016ESC：急慢性心力衰竭診斷和治療指南。2.NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)參照美國紐約心臟協(xié)會(huì)NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：級：病人有心臟病，但體力活動(dòng)不受限制。一般體力活動(dòng)不引起過度的疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。級：病人有心臟病，體力活動(dòng)稍受限制。休息時(shí)感

18、覺舒適，但一般的體力活動(dòng)會(huì)引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。級：病人有心臟病，體力活動(dòng)明顯受限。休息時(shí)尚感舒適，但比一般為輕的體力活動(dòng)就會(huì)引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。級：病人有心臟病，體力活動(dòng)能力完全喪失，休息時(shí)仍可存在心力衰竭癥狀或心絞痛。進(jìn)行任何體力活動(dòng)都會(huì)使癥狀加重。3.明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表這些問題涉及你的心臟情況在近期對你生活的影響。下列各項(xiàng)依據(jù)自己受影響的情況作不同的描述。如果你能肯定某一項(xiàng)對你不適合或與你的心力衰竭無關(guān)，則圈0（否），然后看下一項(xiàng)。如果該項(xiàng)對你適用，則依據(jù)對你影響的程度不同圈出分級數(shù)目。切記只考慮近期的情況。具體項(xiàng)目如下：否 很輕 輕 中 重 很重1. 踝、腿部等浮腫？0123452. 白天要坐下或躺下休息？0123453. 步行或爬樓梯感到困難？0123454. 在家周圍或院子里干活感到困難？0123455. 離家到別的地方去感到困難？0123456. 夜間睡