課件遺傳代謝病ClickToAdd

1、遺傳代謝病遺傳代謝?。↖nborn errors of metabolism, Inborn errors of metabolism, IEMIEM）廣東藥科大學(xué)兒科學(xué)教研室廣東藥科大學(xué)兒科學(xué)教研室黃云燕黃云燕 定定 義義 由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子的結(jié)由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等缺陷，使機體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異缺陷，使機體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大常，反應(yīng)底物或中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。疾病。 是氨基酸、有機酸、糖、脂

2、肪、激素是氨基酸、有機酸、糖、脂肪、激素等多種先天性代謝缺陷的總稱。等多種先天性代謝缺陷的總稱。 概 述 種類繁多，常見有種類繁多，常見有400400500500種。種。 單一病種患病率較低，總體發(fā)病單一病種患病率較低，總體發(fā)病率較高、危害嚴重。率較高、危害嚴重。 診斷需測定代謝、酶活性或者進診斷需測定代謝、酶活性或者進行基因診斷。行基因診斷。 病病 因因 大多數(shù)為單基因遺傳性疾病，大多數(shù)為單基因遺傳性疾病，以常染色體隱形遺傳最多見（約以常染色體隱形遺傳最多見（約80%80%），少數(shù)為常染色體顯性遺傳），少數(shù)為常染色體顯性遺傳、X X連鎖隱性或顯性遺傳、線粒體連鎖隱性或顯性遺傳、線粒體遺傳。遺

3、傳。 發(fā)發(fā) 病病 機機 理理 生化改變生化改變 正常正常 ABCDEABCDE 異常異常 ABC D EABC D E B B 發(fā)病機制：生理活性物質(zhì)缺乏發(fā)病機制：生理活性物質(zhì)缺乏 前身物質(zhì)蓄積前身物質(zhì)蓄積 旁路代謝物生成旁路代謝物生成 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) IEMIEM病種多，臨床表現(xiàn)輕重不一，病種多，臨床表現(xiàn)輕重不一，常有多系統(tǒng)損害；常有多系統(tǒng)損害； 同一種疾患常有不同的表現(xiàn)型；同一種疾患常有不同的表現(xiàn)型； 可在不同年齡發(fā)病，發(fā)病年齡越可在不同年齡發(fā)病，發(fā)病年齡越早病情越嚴重，死亡率越高。早病情越嚴重，死亡率越高。臨臨 床床 特特 點點 神經(jīng)系統(tǒng)損害：智力障礙、驚厥神經(jīng)系統(tǒng)損害：智力障礙

4、、驚厥 消化系統(tǒng)：喂養(yǎng)困難、嘔吐消化系統(tǒng)：喂養(yǎng)困難、嘔吐 代謝紊亂：低血糖、高氨血癥、酸中毒代謝紊亂：低血糖、高氨血癥、酸中毒 肝功能損害或其他臟器受累肝功能損害或其他臟器受累 特殊氣味特殊氣味 皮膚、毛發(fā)異常皮膚、毛發(fā)異常 容貌及五官畸形容貌及五官畸形 診診 斷斷 臨床診斷臨床診斷 生化診斷生化診斷 血生化、尿液、氨基酸和有機酸分析血生化、尿液、氨基酸和有機酸分析 酶學(xué)診斷酶學(xué)診斷 基因診斷基因診斷 治治 療療 無特殊治療方法無特殊治療方法 原則：減少蓄積、補充需要、促原則：減少蓄積、補充需要、促進排泄進排泄 氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖代氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖代謝異常多以飲食治療為主謝異

5、常多以飲食治療為主 預(yù)預(yù) 防防 出生前出生前 1 1）避免出生，減少出生：遺傳咨詢和產(chǎn)）避免出生，減少出生：遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷前診斷2 2）出生前治療：母性）出生前治療：母性PKUPKU、先天性腎上、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥腺皮質(zhì)增生癥 預(yù)預(yù) 防防 出生后出生后 1 1）新生兒篩查：）新生兒篩查：PKUPKU、先天性甲狀腺功、先天性甲狀腺功能低下癥等能低下癥等2 2）檢出雜合子）檢出雜合子遺傳性高苯丙氨酸血癥遺傳性高苯丙氨酸血癥Inborn Inborn hyperphenylalaninemiahyperphenylalaninemia廣東藥學(xué)院兒科學(xué)教研室廣東藥學(xué)院兒科學(xué)教研室黃云燕黃云燕

6、定定 義義 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥: :苯丙氨酸（苯丙氨酸（PhePhe）濃度高于濃度高于2mg/dl 2mg/dl 苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（PKUPKU）：由于苯丙氨）：由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔瑢?dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，?dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出。出。 發(fā)病率：我國為發(fā)病率：我國為1/110001/11000，北方高，北方高于南方于南方 遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病 類型：苯丙氨酸代謝障礙類型：苯丙氨酸代謝障礙 危害：嚴重的智能發(fā)育障礙危害

7、：嚴重的智能發(fā)育障礙 可治疾?。盒柙缭\斷，早治療可治疾?。盒柙缭\斷，早治療 概概 述述苯丙酮尿癥的歷史苯丙酮尿癥的歷史(1)(1) 1934 1934年，挪威醫(yī)師年，挪威醫(yī)師FollingFolling用用FeClFeCl3 3檢查檢查智力障礙小兒智力障礙小兒, ,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸。并分離出苯丙酮酸。 1938 1938年，年，F(xiàn)ollingFolling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高。氨酸濃度升高。 1947 1947年，年，JervisJervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，的上清液能將苯?/p>

8、氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔?PKUPKU病人肝組織不能。病人肝組織不能。苯丙酮尿癥的歷史苯丙酮尿癥的歷史(2)(2) 1953 1953年，德國年，德國BickelBickel醫(yī)師首先報道用醫(yī)師首先報道用低低PhePhe奶方治療奶方治療PKUPKU獲得成功。獲得成功。 1963 1963年，美國年，美國GuthrieGuthrie醫(yī)師首創(chuàng)細菌抑醫(yī)師首創(chuàng)細菌抑制法進行新生兒篩查。制法進行新生兒篩查。 1976 1976年，年，LeemingLeeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶合成酶PTPSPTPS缺乏。缺乏。 1983 1983年，美國年，美國WooWoo克隆了克隆了PKUPKU的致

9、病基的致病基因苯丙氨酸羥化酶。因苯丙氨酸羥化酶。苯丙氨酸的代謝苯丙氨酸的代謝 苯丙氨酸是人體的必需氨基酸。苯丙氨酸是人體的必需氨基酸。 天然蛋白質(zhì)中含天然蛋白質(zhì)中含4%-6%4%-6%的苯丙氨酸的苯丙氨酸，吸收后，吸收后1/31/3合成機體蛋白，合成機體蛋白，2/32/3經(jīng)經(jīng)肝的苯丙氨酸羥化酶（肝的苯丙氨酸羥化酶（PAHPAH）轉(zhuǎn)化）轉(zhuǎn)化成生理活性物質(zhì)。成生理活性物質(zhì)。 苯丙氨酸的代謝苯丙氨酸的代謝苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸BH4BH4多巴多巴PAHPAHqBH2qBH2DHPRDHPRGTPGTP色氨酸色氨酸5-5-羥色氨酸羥色氨酸多巴胺、去甲腎上多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素腺素、腎上腺

10、素PTPSPTPS苯丙酮酸、苯丙酮酸、對羥基苯乙對羥基苯乙酸、苯乙酸酸、苯乙酸 分分 類類遺遺傳傳性性高高苯苯丙丙氨氨酸酸血血癥癥PAHPAH經(jīng)典型苯丙酮經(jīng)典型苯丙酮尿癥（尿癥（PKUPKU）高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥BH4BH4缺乏癥缺乏癥（異型（異型PKUPKU）BH4BH4臨臨 床床 類類 型型 苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（PKUPKU） 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 BH4 BH4缺乏癥（異型缺乏癥（異型PKUPKU） 母性母性PKUPKUPKUPKU 常染色體隱常染色體隱性遺傳性疾性遺傳性疾病，男女發(fā)病，男女發(fā)病率大致相病率大致相同同發(fā)發(fā) 病病 情情 況況 發(fā)病率隨種族而異，白種人較多

11、；發(fā)病率隨種族而異，白種人較多；我國北方多于南方我國北方多于南方臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 新生兒期和嬰兒早期多無明顯異常新生兒期和嬰兒早期多無明顯異常 主要危害為神經(jīng)系統(tǒng)損害，而神經(jīng)系統(tǒng)主要危害為神經(jīng)系統(tǒng)損害，而神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見異常體征不多見 黑色素缺乏黑色素缺乏 鼠尿樣體臭鼠尿樣體臭臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)PKUPKU白化病白化病 實驗室檢查實驗室檢查 新生兒篩查新生兒篩查 新生兒疾病篩查中心工作新生兒疾病篩查中心工作采血采血郵寄郵寄化驗化驗結(jié)果通知結(jié)果通知治療治療醫(yī)醫(yī) 院院信 件信 件實實 驗驗 室室如如 果果陽陽 性性通通 知知醫(yī)醫(yī) 院院和和家家 屬屬姓名姓名:出

12、生日期出生日期:電話電話: DAYS治療治療 實驗室檢查實驗室檢查 確診主要根據(jù)血苯丙氨酸測定確診主要根據(jù)血苯丙氨酸測定 尿三氯化鐵試驗、尿三氯化鐵試驗、2 2，4-4-二硝基苯二硝基苯肼試驗肼試驗 尿喋呤圖譜分析尿喋呤圖譜分析 DNADNA分析分析 神經(jīng)系統(tǒng)檢查神經(jīng)系統(tǒng)檢查頭顱影像學(xué)診斷頭顱影像學(xué)診斷 頭顱頭顱CTCT或或MRIMRI可無異常發(fā)現(xiàn)。可無異常發(fā)現(xiàn)。 MRI MRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于于CTCT MRI MRI T1T1加權(quán)像可顯示腦室三角區(qū)周加權(quán)像可顯示腦室三角區(qū)周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū) 常見腦白質(zhì)的病變部位在

13、頂枕葉、常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部顳葉后部 實驗室檢查實驗室檢查男，男，2 2歲歲矢狀面矢狀面T1WIT1WI示胼胝體缺失示胼胝體缺失男，男，8 8歲歲MRIMRI示顱腔縮小，示顱腔縮小，尤以前額部明顯，尤以前額部明顯，各葉腦皮質(zhì)光滑，各葉腦皮質(zhì)光滑，腦溝和腦回顯示不清腦溝和腦回顯示不清 實驗室檢查實驗室檢查女，女，3 3歲歲軸面軸面T2WIT2WI示半卵圓示半卵圓中心及額、頂葉深部中心及額、頂葉深部腦白質(zhì)內(nèi)彌漫性高信號腦白質(zhì)內(nèi)彌漫性高信號病灶，邊界模糊和兩側(cè)病灶，邊界模糊和兩側(cè)對稱性分布為該病變特對稱性分布為該病變特點；還清晰顯示額、頂點；還清晰顯示額、頂葉白質(zhì)和灰質(zhì)明顯萎縮葉白

14、質(zhì)和灰質(zhì)明顯萎縮 實驗室檢查實驗室檢查女，女，4 4歲歲軸面軸面T2WIT2WI示右側(cè)三角區(qū)示右側(cè)三角區(qū)和左側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)和左側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)散在斑片狀高信號灶散在斑片狀高信號灶 腦電圖腦電圖 約約8080病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。 智力測定智力測定 評估智能發(fā)育程度。評估智能發(fā)育程度。 實驗室檢查實驗室檢查鑒鑒 別別 診診 斷斷 暫時性高苯丙氨酸血癥暫時性高苯丙氨酸血癥 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 BH4 BH4缺乏癥缺乏癥治治 療療 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 開始治療的年齡越小，預(yù)后越開始治療的年齡越小，預(yù)后越好

15、；發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和好；發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為異常，但對已存在的腦組織損行為異常，但對已存在的腦組織損害無明顯改善。害無明顯改善。 治治 療療 治療措施治療措施1 1）控制苯丙氨酸的攝入量）控制苯丙氨酸的攝入量2 2）以天然蛋白質(zhì)的形式補充苯丙氨酸）以天然蛋白質(zhì)的形式補充苯丙氨酸3 3）保證機體蛋白質(zhì)的需要）保證機體蛋白質(zhì)的需要4 4）保證機體熱量及其他營養(yǎng)素的需求）保證機體熱量及其他營養(yǎng)素的需求5 5）注意個體化）注意個體化治治 療療國產(chǎn)低國產(chǎn)低( (無無) )苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方( (華夏華夏2 2號號)100)100克干粉成份表克干粉成份表- 成份成份 低低PhePh

16、e奶方奶方 無無PhePhe奶方奶方-蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白水解去蛋白水解去PHE PHE 各種氨基酸組合各種氨基酸組合 15.015.0克克 15.015.0克克 脂肪脂肪 8.08.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.068.0克克68.068.0克克維生素維生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,煙酸煙酸, , 葉酸葉酸, , 膽酸，泛酸膽酸，泛酸常量元素常量元素 鉀鉀, ,鈉鈉, ,鈣鈣, ,鎂鎂, ,磷磷, ,氯氯; ;微量元素微量元素 鐵鐵, ,鋅鋅, ,銅銅, ,錳錳, ,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100100毫克

17、毫克 無無-病病 情情 監(jiān)監(jiān) 測測 監(jiān)測指標：血苯丙氨酸、監(jiān)測指標：血苯丙氨酸、HbHb、血、血清蛋白及體格智力發(fā)育情況清蛋白及體格智力發(fā)育情況 有效：一般治療后有效：一般治療后4 4日血苯丙氨酸日血苯丙氨酸降至降至10mg/dl10mg/dl以下以下 添加天然飲食或更換食譜后添加天然飲食或更換食譜后3 3日，日，需復(fù)查血苯丙氨酸濃度需復(fù)查血苯丙氨酸濃度療療 程程 目前國際上主張至少應(yīng)到目前國際上主張至少應(yīng)到1212歲，歲，最好終生治療，成年以后可以適最好終生治療，成年以后可以適當放寬。當放寬。 過早停止治療，患兒可能出現(xiàn)智過早停止治療，患兒可能出現(xiàn)智力倒退，成年人可能出現(xiàn)各種精力倒退，成年人

18、可能出現(xiàn)各種精神神經(jīng)異常。神神經(jīng)異常。預(yù)預(yù) 后后 患兒的預(yù)后取決于治療開始的早患兒的預(yù)后取決于治療開始的早晚和飲食控制的合理性晚和飲食控制的合理性治療開始時間治療開始時間IQIQ生后生后1 1個月內(nèi)個月內(nèi)1001003-63-6個月個月90901 1歲以后歲以后60603 3歲以后歲以后4040 智能落后智能落后診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷其它病因其它病因 經(jīng)典型經(jīng)典型PKUPKU BH4BH4缺乏缺乏遺傳咨詢遺傳咨詢家系家系DNADNA分析分析 尋找基因突變尋找基因突變 聯(lián)鎖分析聯(lián)鎖分析( (微衛(wèi)星微衛(wèi)星) )懷孕懷孕, , 絨毛膜或羊水細胞絨毛膜或羊水細胞DNADNA分析分析結(jié)果分析與咨詢

19、結(jié)果分析與咨詢苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 臨床表現(xiàn)輕微，預(yù)后良好臨床表現(xiàn)輕微，預(yù)后良好 正常飲食狀態(tài)下，血苯丙氨酸正常飲食狀態(tài)下，血苯丙氨酸10mg/dl10mg/dl，或連續(xù)數(shù)日血苯丙氨酸，或連續(xù)數(shù)日血苯丙氨酸7mg/dl7mg/dl，應(yīng)進行低苯丙氨酸飲，應(yīng)進行低苯丙氨酸飲食治療。食治療。BH4 BH4 缺缺 乏乏 癥癥 BH4BH4生成障礙與六種酶缺陷有生成障礙與六種酶缺陷有關(guān)，以關(guān)，以6-6-丙酮酰四氫喋呤合成丙酮酰四氫喋呤合成酶（酶（PTPSPTPS）最常見，二氫喋呤）最常見，二氫喋呤還原酶（還原酶（DHPRDHPR）次之。）次之。發(fā)發(fā) 病病 機機 理理 BH4BH4是是PAHPAH、酪氨酸羥化酶和色氨酸、酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的輔酶羥化酶的輔酶 BH4 BH4缺乏導(dǎo)致苯丙氨酸蓄積，同時缺乏導(dǎo)致苯丙氨酸蓄積，同時引起多種生理活性物質(zhì)缺乏。引起多種生理活性物質(zhì)缺乏。 臨床癥狀更重，治療更不易。臨床癥狀更重，治療更不易。 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 嬰兒期出現(xiàn)驚厥、發(fā)育落后、吞咽嬰兒期出現(xiàn)驚厥、發(fā)